Trastorno depresivo mayor

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

El trastorno depresivo mayor es un trastorno del estado de ánimo caracterizado por la aparición de uno o más episodios depresivos mayores asociados a malestar clínicamente significativo o deterioro del funcionamiento personal, familiar, social, escolar o laboral. En el sistema diagnóstico DSM-5-TR, el diagnóstico presupone además que nunca se haya producido un episodio maníaco o hipomaníaco y que el cuadro no se explique mejor por un trastorno del espectro de la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, ni sea atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia o de otra afección médica.

Es esencial distinguir el trastorno del episodio. El episodio depresivo mayor es un síndrome clínico delimitado en el tiempo, definido por la presencia simultánea de determinados síntomas afectivos, cognitivos, neurovegetativos y psicomotores. El trastorno depresivo mayor representa, en cambio, el diagnóstico nosológico formulado a partir de la presencia de uno o más de estos episodios y de la exclusión de las afecciones que orientarían hacia diagnósticos diferentes. El mismo síndrome depresivo puede aparecer, de hecho, en el trastorno bipolar, en los trastornos relacionados con sustancias o medicamentos y en los trastornos depresivos debidos a afecciones médicas, sin que ello implique la presencia de un trastorno depresivo mayor.

La terminología no se superpone perfectamente entre los principales sistemas clasificatorios. El DSM-5-TR utiliza la categoría major depressive disorder, distinguiendo la forma de episodio único y la recurrente. La ICD-11 de la Organización Mundial de la Salud articula, en cambio, los cuadros correspondientes principalmente en las categorías trastorno depresivo de episodio único, código 6A70, y trastorno depresivo recurrente, código 6A71. Ambas clasificaciones comparten el núcleo clínico fundamental, pero presentan diferencias en la formulación de los requisitos diagnósticos, la graduación de la gravedad y la organización de los especificadores.

El trastorno depresivo mayor se encuentra entre las principales causas de sufrimiento y discapacidad relacionados con la enfermedad en todo el mundo. Las estimaciones epidemiológicas varían considerablemente en función de la población estudiada, los criterios diagnósticos, los instrumentos utilizados y el método con el que se identifican los episodios previos. Las revisiones internacionales sitúan generalmente la prevalencia en doce meses en torno al 4-5% de la población adulta mundial, mientras que las estimaciones de prevalencia a lo largo de la vida son más elevadas y especialmente sensibles al método de detección. La prevalencia es, en promedio, aproximadamente el doble en las mujeres que en los hombres a partir de la adolescencia, aunque el trastorno puede afectar a cualquier sexo, edad y contexto sociocultural.

El inicio es posible en cualquier etapa de la vida, desde la infancia hasta la edad avanzada, pero se concentra con frecuencia entre la adolescencia y la edad adulta joven. Un inicio depresivo aparentemente unipolar en la adolescencia o en la primera edad adulta requiere especial atención a la posibilidad de una manifestación bipolar posterior, sobre todo cuando existen antecedentes familiares de trastorno bipolar, episodios recurrentes de inicio precoz, características mixtas u otros elementos clínicos sugestivos. Un episodio depresivo de nueva aparición en edad avanzada requiere, en cambio, una investigación cuidadosa de afecciones médicas, neurológicas y farmacológicas concomitantes.

El curso es extremadamente heterogéneo. En estudios comunitarios muchos episodios se resuelven en el transcurso de algunos meses y la mayoría remite dentro de un año, mientras que en las muestras clínicas son más frecuentes los episodios prolongados, las remisiones incompletas y las recurrencias. La desaparición de los criterios completos del episodio no coincide necesariamente con la recuperación funcional plena: los trastornos del sueño, la astenia, las dificultades cognitivas, la anhedonia y la reducción del funcionamiento social o laboral pueden persistir como síntomas residuales, que a su vez se asocian a una mayor probabilidad de recaída o recurrencia posteriores.

En el DSM-5-TR se diagnostica un trastorno depresivo mayor de episodio único cuando a lo largo de la vida se ha documentado un solo episodio depresivo mayor y un trastorno depresivo mayor recurrente cuando se han producido al menos dos episodios distintos. Para considerar separados dos episodios consecutivos deben haber transcurrido al menos dos meses consecutivos durante los cuales no se hayan cumplido los criterios completos de episodio depresivo mayor. Esta distinción tiene relevancia pronóstica y terapéutica porque el número de episodios previos contribuye a estimar el riesgo de recurrencia y a decidir la duración del tratamiento de mantenimiento.

El trastorno también se asocia a un aumento relevante del riesgo de conducta suicida. La ideación suicida puede ir desde pensamientos pasivos de muerte hasta intención, planificación e intentos de elevada letalidad. Sin embargo, no existe un único porcentaje que describa adecuadamente el riesgo individual: este varía dinámicamente con la gravedad del episodio, la presencia de intentos previos, desesperanza, agitación, insomnio, síntomas psicóticos, consumo de sustancias, comorbilidades, acceso a medios letales, apoyo social y muchos otros factores. Por ello, la evaluación del riesgo no constituye un acto aislado en el momento del diagnóstico, sino un componente repetido del manejo clínico.

Etiología, Patogenia y Fisiopatología

No se ha identificado una única causa etiológica necesaria y suficiente del trastorno depresivo mayor. Los datos genéticos, epidemiológicos, neurobiológicos y psicológicos indican una afección multifactorial en la que la predisposición biológica y las exposiciones ambientales interactúan para determinar la probabilidad de que una persona desarrolle un episodio depresivo. Por tanto, es científicamente incorrecto reducir la depresión mayor a una única alteración neuroquímica, un solo gen, un acontecimiento traumático específico o una determinada anomalía anatómica cerebral.

Esta precisión también es importante desde el punto de vista nosológico. Cuando un síndrome depresivo se considera una consecuencia fisiopatológica directa de una enfermedad médica específica, o está inducido por una sustancia o un medicamento, las clasificaciones diagnósticas contemplan categorías diferentes del trastorno depresivo mayor. Las enfermedades endocrinas, neurológicas, autoinmunes, infecciosas o neoplásicas pueden asociarse a síntomas depresivos a través de mecanismos biológicos y psicológicos diferentes, pero la simple coexistencia temporal no demuestra una relación etiológica directa y muchas enfermedades físicas constituyen más bien factores de riesgo o comorbilidades.

La predisposición genética está documentada por estudios familiares, de gemelos y genómicos. La heredabilidad del trastorno depresivo mayor es moderada y suele estimarse en torno al 30-40%, un valor claramente incompatible con un modelo mendeliano simple. Los grandes estudios de asociación genome-wide han identificado cientos de loci asociados a la depresión y confirman una arquitectura altamente poligénica: numerosísimas variantes comunes, cada una con un efecto individual muy pequeño, contribuyen a la susceptibilidad junto con factores ambientales. Ninguna variante genética posee actualmente una exactitud suficiente para utilizarse como prueba diagnóstica individual.

La susceptibilidad genética no actúa independientemente del ambiente. El riesgo es mayor en sujetos expuestos a adversidades tempranas, maltrato infantil, acontecimientos vitales estresantes, violencia, pérdida de relaciones significativas, aislamiento social, dificultades económicas y estrés persistente. Estas asociaciones son probabilísticas y no deterministas: muchas personas expuestas a acontecimientos graves no desarrollan depresión y una proporción de pacientes con trastorno depresivo mayor no refiere un acontecimiento precipitante claramente identificable. Por tanto, los factores estresantes deben interpretarse en el contexto de la vulnerabilidad individual y no como un requisito diagnóstico necesario.

Entre otros factores asociados a un mayor riesgo figuran el sexo femenino, los antecedentes familiares de trastornos del estado de ánimo, la presencia de trastornos de ansiedad, el insomnio persistente, el consumo problemático de sustancias, el dolor crónico y numerosas enfermedades físicas. Las transiciones endocrinas y reproductivas pueden modificar la vulnerabilidad en algunas personas, como ocurre en el periodo periparto, pero incluso en estos contextos la etiología sigue siendo multifactorial. Los factores sociales, culturales y sanitarios también influyen en la exposición al estrés, el acceso a la atención y la probabilidad de que el trastorno sea reconocido.

Desde el punto de vista patogénico, una de las hipótesis históricamente más influyentes se ha referido a los sistemas de monoaminas, en particular serotonina, noradrenalina y dopamina. El hecho de que muchos antidepresivos eficaces modifiquen la transmisión monoaminérgica demuestra la relevancia farmacológica de estos sistemas, pero no demuestra que el trastorno esté causado por una simple «carencia de serotonina» o de otra monoamina. La heterogeneidad clínica, la falta de correspondencia entre las modificaciones inmediatas de la disponibilidad sináptica de las monoaminas y los tiempos de la respuesta clínica, y la eficacia de intervenciones con mecanismos diferentes hacen insuficiente una explicación puramente monoaminérgica.

Los modelos actuales atribuyen especial importancia a la plasticidad sináptica y a la capacidad de las redes nerviosas para modificar su estructura y función en respuesta a la experiencia. La señalización glutamatérgica, los receptores NMDA y AMPA, factores neurotróficos como BDNF y vías intracelulares implicadas en la formación y estabilización de las sinapsis se han relacionado con la fisiopatología y con los efectos de diversos tratamientos antidepresivos. Las rápidas propiedades antidepresivas de las intervenciones glutamatérgicas han reforzado el interés por estos mecanismos, sin identificar, no obstante, una única alteración glutamatérgica común a todos los pacientes.

El estrés crónico puede influir en muchas de estas vías a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. En subgrupos de pacientes, especialmente en las formas más graves, melancólicas o psicóticas, se han observado alteraciones de la secreción de cortisol y de la retroalimentación glucocorticoide. La exposición prolongada a las hormonas del estrés puede interactuar con la plasticidad sináptica, el sueño, el metabolismo, la función inmunitaria y los circuitos cerebrales implicados en el procesamiento emocional. Sin embargo, también en este caso las alteraciones del eje del estrés son heterogéneas y no constituyen un hallazgo necesario ni una prueba diagnóstica.

Otra línea de investigación se refiere a la inflamación. Los metaanálisis han mostrado, en promedio, concentraciones más elevadas de algunos marcadores inflamatorios, entre ellos la proteína C reactiva y diversas citocinas, en grupos de pacientes deprimidos respecto a los controles. No obstante, el efecto es variable y está muy influido por la obesidad, el tabaquismo, la actividad física, las enfermedades concomitantes, los fármacos y otros factores de confusión. Por tanto, la inflamación parece caracterizar a un subgrupo biológico de pacientes y puede interactuar con el metabolismo del triptófano, la neurotransmisión, la función endotelial y la plasticidad neuronal, pero ningún marcador inflamatorio es actualmente lo bastante específico para diagnosticar la depresión o guiar sistemáticamente su tratamiento.

Los sistemas circadianos y la arquitectura del sueño también están estrechamente relacionados con la depresión. El insomnio y la hipersomnia pueden ser tanto síntomas del episodio como factores asociados a su inicio y persistencia. En algunos pacientes se observan alteraciones de la temporización circadiana, de la continuidad del sueño y de la regulación sueño-vigilia. La relevancia clínica de estos sistemas queda respaldada además por la eficacia, en contextos seleccionados, de la fototerapia y de las intervenciones dirigidas al ritmo sueño-vigilia, especialmente en los cuadros con patrón estacional.

Los estudios de neuroimagen muestran a nivel de grupo diferencias funcionales y, en algunos estudios, estructurales dentro de circuitos que incluyen la corteza prefrontal, la corteza cingulada anterior, la amígdala, el hipocampo, el estriado y redes cerebrales implicadas en la recompensa, la saliencia, la regulación emocional y el pensamiento autorreferencial. Estos hallazgos no representan lesiones características del trastorno y muestran un considerable solapamiento con poblaciones sanas y con otros trastornos psiquiátricos. Por tanto, una resonancia magnética convencional no puede confirmar ni excluir individualmente un diagnóstico de trastorno depresivo mayor.

Estas alteraciones de red ofrecen, sin embargo, modelos plausibles para comprender parte de la fisiopatología. Un funcionamiento anómalo de los circuitos de la recompensa puede contribuir a la anhedonia y a la pérdida de motivación; las modificaciones de las redes prefrontales y cinguladas pueden contribuir a los déficits de concentración, la rigidez cognitiva y la dificultad para regular las emociones; el procesamiento autorreferencial negativo excesivo puede mantener la rumiación y la desvalorización de sí mismo. No obstante, la relación no es unívoca y los mismos síntomas pueden surgir de combinaciones diferentes de mecanismos.

Los fenómenos psicológicos constituyen otro nivel de la patogenia, no alternativo sino complementario al biológico. Los sesgos cognitivos negativos, la rumiación, la menor sensibilidad a la recompensa, las estrategias disfuncionales de regulación emocional y las conductas de evitación pueden contribuir a la persistencia de los síntomas. Un paciente que interrumpe progresivamente actividades gratificantes y relaciones sociales, por ejemplo, puede recibir cada vez menos refuerzos positivos del entorno, favoreciendo un circuito de anhedonia, inactividad y una reducción aún mayor de la motivación. Estos mecanismos constituyen algunos de los objetivos de las psicoterapias cognitivas y conductuales.

Por tanto, la fisiopatología clínicamente manifiesta deriva de la interacción dinámica entre predisposición genética, desarrollo cerebral, experiencias vitales, estrés, regulación neuroendocrina e inmunitaria, plasticidad sináptica, sueño, procesos cognitivos y entorno social. El resultado final no es una única disfunción, sino una alteración de sistemas que regulan el tono afectivo, la motivación, el placer, la cognición, la conducta, el sueño, el apetito y la respuesta al estrés. Esta heterogeneidad biológica explica al menos en parte por qué pacientes que cumplen los mismos criterios diagnósticos pueden presentar cuadros clínicos muy diferentes y responder de manera distinta al mismo tratamiento.

A pesar de la enorme cantidad de datos biológicos disponibles, ningún biomarcador genético, endocrino, inmunológico, neuroquímico, electrofisiológico o de neuroimagen ha alcanzado una validación suficiente para sustituir la evaluación clínica. Las anomalías observadas en estudios poblacionales tienen principalmente valor de investigación y no deben transformarse de forma inapropiada en explicaciones causales individuales. Por tanto, el diagnóstico del trastorno depresivo mayor sigue siendo un diagnóstico clínico basado en síntomas, curso, deterioro funcional y diagnóstico diferencial.

Manifestaciones Clínicas

La evaluación clínica comienza por la anamnesis, que debe reconstruir cronológicamente el cambio respecto al funcionamiento habitual del paciente. No basta con preguntar de forma genérica si la persona «se siente deprimida», porque algunos pacientes describen principalmente pérdida de interés, cansancio, insomnio, dificultades cognitivas, irritabilidad o síntomas somáticos. Por tanto, es necesario explorar sistemáticamente tanto el estado de ánimo como la capacidad de experimentar placer e interés, definiendo el momento de inicio, la duración, la continuidad de los síntomas, las posibles fluctuaciones diurnas y las consecuencias sobre las actividades cotidianas.

El estado de ánimo deprimido puede describirse como tristeza, vacío, desesperanza, abatimiento o incapacidad para vislumbrar perspectivas positivas. En algunos pacientes predomina una sensación de anestesia emocional más que una tristeza claramente percibida. En niños y adolescentes el síntoma afectivo puede manifestarse principalmente como irritabilidad. En el adulto la irritabilidad es frecuente, pero no sustituye, en los criterios DSM-5-TR, el requisito de estado de ánimo deprimido previsto específicamente para la edad evolutiva.

El otro síntoma cardinal es la anhedonia, es decir, una marcada disminución del interés o del placer. Las actividades previamente gratificantes pueden abandonarse o realizarse sin implicación emocional; el paciente puede reducir las relaciones sociales, los intereses, la actividad sexual y las iniciativas personales. La anhedonia no coincide simplemente con el cansancio: puede persistir incluso cuando el paciente sería físicamente capaz de realizar una actividad, pero no anticipa ni experimenta la gratificación habitual.

La anamnesis debe explorar después los síntomas neurovegetativos. El sueño puede caracterizarse por dificultad para conciliarlo, despertares repetidos, despertar matutino precoz o, en otros pacientes, hipersomnia. El apetito puede disminuir con la consiguiente pérdida de peso o aumentar, a veces con especial deseo de hidratos de carbono y aumento de peso. La dirección opuesta de las manifestaciones en distintos pacientes pone de manifiesto la heterogeneidad del trastorno y también se refleja en especificadores clínicos como las características melancólicas o atípicas.

La pérdida de energía es muy frecuente y puede describirse como fatiga persistente, sensación de pesadez, menor resistencia al esfuerzo o necesidad de un esfuerzo desproporcionado para realizar las actividades normales. Debe distinguirse, en la medida de lo posible, de la somnolencia, la sedación farmacológica y la astenia secundaria a enfermedades físicas. En algunas personas, la reducción de la motivación y la fatigabilidad se traducen en una marcada disminución de la higiene personal, la preparación de comidas y otras actividades de autocuidado.

Las alteraciones psicomotoras incluyen enlentecimiento o agitación suficientemente evidentes para ser observables por otras personas. En el enlentecimiento, el paciente puede moverse despacio, hablar con una latencia aumentada y producir respuestas breves, mientras que en las formas agitadas puede ser incapaz de permanecer quieto, retorcerse las manos, caminar repetidamente o manifestar intensa inquietud. La mera sensación subjetiva de estar enlentecido o inquieto no equivale automáticamente al criterio psicomotor formal.

En el plano cognitivo son frecuentes la disminución de la atención, las dificultades de concentración, la indecisión, el enlentecimiento del pensamiento y las dificultades de la memoria de trabajo. El paciente puede referir que ya no consigue leer, seguir una conversación, trabajar con la eficiencia previa o tomar decisiones incluso sencillas. En las personas mayores los trastornos cognitivos pueden ser especialmente prominentes y requieren una evaluación diferencial respecto a los trastornos neurocognitivos, recordando que la depresión y la neurodegeneración también pueden coexistir.

Las cogniciones depresivas incluyen con frecuencia desvalorización de sí mismo, sentimientos de inutilidad, culpa excesiva o inapropiada, pesimismo y desesperanza. El contenido de la culpa puede referirse a errores reales evaluados de forma desproporcionada o a responsabilidades no realistas. En las formas graves estas ideas pueden adquirir intensidad delirante, por ejemplo con convicciones inquebrantables de culpa, ruina, enfermedad o condena. La presencia de síntomas psicóticos modifica la gravedad y la estrategia terapéutica y debe investigarse activamente.

La evaluación de la ideación suicida debe ser explícita. Es necesario distinguir el deseo de no despertarse o los pensamientos pasivos de muerte de la ideación suicida activa, la intención, la planificación, los preparativos y los intentos previos. Deben explorarse el acceso a medios, la impulsividad, el consumo de sustancias, el empeoramiento reciente, la agitación, la desesperanza y los factores protectores. Preguntar directamente por el suicidio no equivale a sugerir la conducta y constituye una parte ordinaria de la evaluación de un episodio depresivo.

Paralelamente a los síntomas del episodio actual debe reconstruirse toda la historia longitudinal del estado de ánimo. Es necesario preguntar si en el pasado han existido periodos definidos caracterizados por un estado de ánimo inusualmente elevado o marcadamente irritable asociado a aumento de la energía o de la actividad, disminución de la necesidad de dormir, habla acelerada, grandiosidad, aumento de proyectos, distraibilidad o conductas impulsivas. Una historia compatible con manía o hipomanía modifica sustancialmente el encuadre diagnóstico y orienta hacia el espectro bipolar.

También deben reconstruirse los episodios depresivos previos, la edad de inicio, la duración, la posible estacionalidad, la recuperación funcional, las hospitalizaciones, las conductas suicidas y la respuesta a los tratamientos. Los antecedentes familiares de depresión, trastorno bipolar, psicosis, consumo de sustancias y suicidio pueden proporcionar información clínicamente relevante. Cuando sea posible y con el consentimiento del paciente, la información procedente de familiares o convivientes puede ser especialmente útil para identificar periodos hipomaníacos previos que el paciente no había interpretado como patológicos.

La anamnesis farmacológica y toxicológica debe incluir medicamentos prescritos, productos de venta libre, sustancias psicoactivas y cambios temporales entre la exposición y los síntomas. El alcohol, los estimulantes, los sedantes y otras sustancias pueden producir o agravar manifestaciones depresivas. También deben considerarse tratamientos farmacológicos capaces, en circunstancias apropiadas, de contribuir a síntomas del estado de ánimo, evitando, sin embargo, atribuir automáticamente la depresión a un fármaco basándose únicamente en la asociación temporal.

La historia médica debe investigar trastornos endocrinos, neurológicos y sistémicos, dolor crónico, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, metabólicas, inflamatorias y otras patologías capaces de coexistir con la depresión o producir síntomas superpuestos. Debe prestarse especial atención a cambios recientes del estado de salud, síntomas neurológicos focales, alteraciones endocrinas, pérdida de peso inexplicada, fiebre, deterioro cognitivo y otras manifestaciones que hagan menos probable un trastorno psiquiátrico primario aislado.

Después de recoger la anamnesis se realiza el examen del estado mental. La observación comienza por el aspecto general, la higiene, el contacto visual, la actitud, la cooperación y la conducta psicomotora. El habla puede estar reducida en cantidad, volumen y prosodia o ser sustancialmente normal. El estado de ánimo referido por el paciente se compara con la afectividad observada, evaluando su amplitud, reactividad, congruencia y estabilidad.

El pensamiento se evalúa tanto en su forma como en su contenido. Pueden aparecer enlentecimiento ideativo, rumiación, pesimismo, culpa, desesperanza e ideas de muerte. La presencia de delirios o alucinaciones obliga a definir la relación temporal entre psicosis y alteración del estado de ánimo: los síntomas psicóticos limitados a los episodios depresivos pueden ser compatibles con depresión mayor con características psicóticas, mientras que una psicosis persistente fuera de las fases del estado de ánimo requiere considerar otros diagnósticos.

A continuación se evalúan atención, orientación, memoria, funciones ejecutivas, insight y capacidad de juicio. No existe un perfil neuropsicológico específico de la depresión, pero las dificultades cognitivas pueden contribuir de forma sustancial a la discapacidad y requerir una evaluación más profunda, sobre todo en personas mayores o cuando persisten después de la remisión afectiva.

La exploración física general y neurológica se adapta a la edad, la historia clínica y los síntomas. Puede incluir constantes vitales, estado nutricional y de hidratación, signos de enfermedad endocrina, evaluación neurológica y búsqueda de manifestaciones sistémicas pertinentes. La exploración física no sirve para «demostrar» el trastorno depresivo mayor, pero puede identificar afecciones concomitantes, diagnósticos alternativos o elementos relevantes para la elección y la seguridad del tratamiento.

Pruebas Diagnósticas y Diagnóstico

El diagnóstico del trastorno depresivo mayor es clínico. No existe una prueba bioquímica, genética, electroencefalográfica o de neuroimagen patognomónica y ningún biomarcador actualmente disponible posee sensibilidad y especificidad suficientes para confirmar o excluir el trastorno en un paciente individual. Por tanto, el proceso diagnóstico debe seguir una secuencia racional: reconocer el síndrome depresivo, evaluar inmediatamente la seguridad, verificar los requisitos del episodio, reconstruir el curso longitudinal, excluir bipolaridad y otros diagnósticos alternativos, identificar afecciones médicas o sustancias relevantes y, por último, definir la gravedad y las características clínicas del cuadro.

El primer paso, cuando surge una sospecha de depresión, consiste en definir si los síntomas representan un cambio clínicamente significativo respecto al funcionamiento habitual. La presencia ocasional de tristeza, insomnio, cansancio o disminución de la motivación no equivale a un episodio depresivo mayor. Deben considerarse simultáneamente el número de síntomas, la duración, la persistencia, la intensidad y el deterioro funcional.

Al mismo tiempo debe evaluarse la posible necesidad de una intervención urgente. La ideación suicida con intención o planificación, un intento reciente, la incapacidad para garantizar la propia seguridad, la autonegligencia grave, el rechazo de alimentos o líquidos, la catatonia, los síntomas psicóticos graves o la agitación marcada pueden hacer necesaria una evaluación psiquiátrica urgente y, en determinadas circunstancias, tratamiento en un entorno protegido.

Para el DSM-5-TR, el núcleo diagnóstico está constituido por la presencia de un episodio depresivo mayor. Los criterios deben aplicarse en su conjunto y no reducirse al simple recuento de una escala de autoevaluación.

Criterios DSM-5-TR para el episodio depresivo mayor

• Durante el mismo periodo de al menos dos semanas deben estar presentes al menos cinco síntomas, con un cambio respecto al funcionamiento previo; al menos uno debe ser estado de ánimo deprimido o una marcada pérdida de interés o placer.
• Estado de ánimo deprimido presente durante gran parte del día y la mayoría de los días; en niños y adolescentes puede manifestarse predominantemente como estado de ánimo irritable.
• Marcada disminución del interés o del placer por todas o casi todas las actividades durante gran parte del día y la mayoría de los días.
• Pérdida o aumento significativo de peso no intencionado o disminución o aumento significativo del apetito.
• Insomnio o hipersomnia casi a diario.
• Agitación o enlentecimiento psicomotor casi diario, observable por otras personas y no limitado a una sensación subjetiva.
• Fatiga o pérdida de energía casi a diario.
• Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada casi a diario.
• Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse o marcada indecisión casi a diario.
• Pensamientos recurrentes de muerte, ideación suicida, intento de suicidio o planificación suicida.
• El conjunto de los síntomas debe producir malestar clínicamente significativo o deterioro del funcionamiento social, laboral o de otras áreas relevantes.
• El episodio no debe ser atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia ni a otra afección médica.

Una vez identificado el episodio, para establecer el diagnóstico DSM-5-TR de trastorno depresivo mayor también deben excluirse afecciones del espectro de la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos que expliquen mejor el cuadro y debe estar ausente una historia de episodio maníaco o hipomaníaco. Este último paso es fundamental: una persona puede acudir a consulta exclusivamente durante una fase depresiva y no referir espontáneamente periodos previos de elevación del estado de ánimo o aumento patológico de la energía.

La presencia durante el episodio depresivo de algunos síntomas maníacos o hipomaníacos insuficientes para configurar un episodio completo puede permitir aplicar el especificador con características mixtas. Este especificador identifica un cuadro clínicamente importante y asociado a una mayor probabilidad de características bipolares a lo largo del curso, pero no equivale automáticamente a un diagnóstico de trastorno bipolar. Si, en cambio, se documenta un verdadero episodio maníaco o hipomaníaco, debe reevaluarse el diagnóstico de trastorno depresivo mayor.

La ICD-11 utiliza un enfoque clasificatorio en parte diferente. El cuadro depresivo se define por la presencia durante al menos dos semanas de un conjunto característico de síntomas afectivos, cognitivos, conductuales y neurovegetativos, con deterioro significativo del funcionamiento, salvo circunstancias excepcionales en las que un cuadro especialmente grave puede reconocerse antes de completar las dos semanas. La clasificación distingue después el trastorno depresivo de episodio único del trastorno depresivo recurrente y especifica su gravedad y características. Los requisitos ICD-11 no deben considerarse una simple traducción literal de los criterios DSM-5-TR.

Después de verificar la presencia del síndrome debe determinarse el curso. En el DSM-5-TR el trastorno puede ser de episodio único o recurrente. Dos episodios se consideran distintos cuando están separados por al menos dos meses consecutivos en los que no se hayan cumplido los criterios completos de episodio depresivo mayor. También deben registrarse el estado de remisión y la gravedad del cuadro actual, evaluando el número y la intensidad de los síntomas y el grado de deterioro funcional.

La caracterización diagnóstica comprende los especificadores, que describen fenotipos clínicos con implicaciones pronósticas o terapéuticas sin convertirlos en trastornos separados.

• Con ansiedad, cuando el episodio se asocia a manifestaciones ansiosas clínicamente significativas.
• Con características mixtas, cuando existen síntomas maníacos o hipomaníacos subsindrómicos durante el episodio depresivo.
• Con características melancólicas, caracterizadas por un perfil particular de anhedonia, falta de reactividad y alteraciones psicomotoras o neurovegetativas.
• Con características atípicas, en presencia del conjunto característico de reactividad del estado de ánimo y síntomas asociados previsto por los criterios.
• Con características psicóticas, cuando aparecen delirios o alucinaciones, que pueden distinguirse además según su congruencia con el estado de ánimo.
• Con catatonia, cuando se cumplen los requisitos del síndrome catatónico.
• Con inicio en el periparto, cuando el episodio comienza en el periodo temporal definido por el sistema diagnóstico.
• Con patrón estacional, cuando los episodios muestran una relación temporal recurrente y documentada con una determinada estación.

El especificador con patrón estacional requiere que exista una relación temporal regular entre el inicio de los episodios depresivos mayores y una determinada estación y que también la remisión completa presente una relación estacional característica. En los dos últimos años deben haberse producido episodios depresivos estacionales que demuestren esta relación sin episodios no estacionales en el mismo periodo y, considerando todo el curso, los episodios estacionales deben ser claramente más numerosos que los no estacionales. El patrón no debe explicarse mejor por condiciones psicosociales que se repitan estacionalmente. La forma con inicio en otoño o invierno y remisión en primavera es la más típica, pero no es la única posible.

Las escalas estandarizadas, como el PHQ-9, pueden utilizarse para cribado, cuantificación de la carga sintomática y monitorización a lo largo del tiempo. En contextos especializados pueden emplearse escalas clínicas como Hamilton Depression Rating Scale o Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale. Estos instrumentos mejoran la medición sistemática de los síntomas, pero no sustituyen la entrevista diagnóstica: una puntuación elevada identifica una probabilidad o una mayor gravedad de los síntomas depresivos, no demuestra por sí sola la presencia del trastorno depresivo mayor.

Los análisis de laboratorio deben elegirse en función de la anamnesis, la edad, la exploración física, los fármacos y la probabilidad preprueba de los diagnósticos alternativos. No existe un panel bioquímico obligatorio para todo paciente con depresión. En presencia de indicaciones clínicas pueden ser apropiados el hemograma, los electrolitos, la función renal y hepática, la TSH y, eventualmente, las hormonas tiroideas, la vitamina B12 o el folato y otras pruebas dirigidas. Las pruebas toxicológicas, las pruebas de embarazo, los estudios infecciosos o las evaluaciones endocrinas más profundas se solicitan cuando la anamnesis y el cuadro clínico los hacen pertinentes.

La neuroimagen, el electroencefalograma, la evaluación neuropsicológica y otras pruebas neurológicas no se realizan de rutina para diagnosticar la depresión. Resultan apropiadas en presencia de signos neurológicos focales, crisis epilépticas, alteraciones cognitivas atípicas o rápidamente progresivas, cambios de personalidad, estado confusional, traumatismo craneoencefálico, inicio tardío inusual u otros elementos que sugieran una patología cerebral estructural o neurológica.

El diagnóstico diferencial prioritario es el trastorno bipolar. La depresión bipolar puede ser clínicamente indistinguible de un episodio depresivo mayor unipolar si se observa únicamente la fase actual. Por ello, el diagnóstico depende de la historia longitudinal. Los antecedentes familiares de trastorno bipolar, el inicio precoz, numerosos episodios, las características mixtas, los virajes previos del estado de ánimo asociados a tratamientos y otros elementos pueden aumentar la sospecha, pero ninguno de ellos sustituye la documentación clínica de manía o hipomanía exigida para la clasificación bipolar.

El trastorno depresivo persistente debe considerarse cuando predomina una sintomatología depresiva crónica según los requisitos temporales previstos por la clasificación. El trastorno de adaptación con estado de ánimo deprimido, en cambio, está relacionado con un factor estresante identificable y se diagnostica cuando el cuadro cumple los requisitos propios del trastorno de adaptación y no se explica mejor por otro trastorno mental. La distinción no puede basarse simplemente en la presencia o ausencia de un acontecimiento estresante, ya que un episodio depresivo mayor puede aparecer después de acontecimientos adversos.

El duelo no constituye una exclusión automática del episodio depresivo mayor. Una respuesta fisiológica a la pérdida puede incluir tristeza intensa, insomnio, disminución del apetito y pensamientos dirigidos a la persona fallecida, pero un episodio depresivo mayor puede aparecer en el contexto de un duelo cuando se cumplen sus criterios. También debe distinguirse el trastorno de duelo prolongado, que presenta criterios y fenomenología propios y puede coexistir con una depresión mayor.

Entre los diagnósticos psiquiátricos diferenciales se incluyen además los trastornos de ansiedad, el trastorno por estrés postraumático, los trastornos relacionados con sustancias, los trastornos psicóticos, el trastorno esquizoafectivo y los trastornos neurocognitivos. Cuando existen síntomas psicóticos, la relación temporal entre la psicosis y las alteraciones del estado de ánimo se vuelve determinante para el diagnóstico diferencial.

Numerosas afecciones médicas pueden producir cansancio, insomnio, enlentecimiento, dificultades cognitivas, disminución del apetito u otros síntomas superpuestos. Las disfunciones tiroideas, la anemia, las deficiencias nutricionales, los trastornos del sueño, las enfermedades neurológicas y las enfermedades sistémicas deben considerarse cuando el contexto clínico lo sugiera. Sin embargo, es necesario distinguir una enfermedad concomitante, que aumenta el riesgo o modifica la presentación de la depresión, de una afección que sea directamente responsable del síndrome afectivo.

El proceso diagnóstico concluye con una formulación clínica que no debería limitarse a la etiqueta nosológica. Deben documentarse episodio único o recurrente, gravedad, remisión, posibles especificadores, conducta suicida, comorbilidades psiquiátricas y físicas, funcionamiento, factores precipitantes y perpetuantes, respuestas terapéuticas previas, apoyo social y preferencias del paciente. Estos elementos determinan el posterior plan terapéutico individualizado.

Tratamiento y Pronóstico

El tratamiento del trastorno depresivo mayor debe definirse mediante una evaluación compartida de la gravedad, las características del episodio, el riesgo suicida, el deterioro funcional, las comorbilidades, los tratamientos previos y las preferencias. No existe una secuencia terapéutica idéntica para todos los pacientes. Las principales guías contemporáneas coinciden en el uso de psicoterapias estructuradas, antidepresivos e intervenciones integradas, mientras que la indicación relativa de las distintas opciones varía según la gravedad y el contexto clínico.

Antes de iniciar un tratamiento deben reevaluarse la seguridad, el diagnóstico y los posibles elementos de bipolaridad. En pacientes con riesgo suicida significativo es necesario establecer un plan de seguridad, aumentar el nivel de monitorización, involucrar cuando proceda a personas de apoyo y limitar el acceso a medios potencialmente letales. Cuando el riesgo no puede manejarse de forma segura en régimen ambulatorio, o en presencia de autonegligencia grave, catatonia, psicosis severa o incapacidad para alimentarse, puede ser necesario un tratamiento hospitalario.

La psicoeducación acompaña todos los niveles de tratamiento. El paciente debe comprender la naturaleza episódica o recurrente del trastorno, los objetivos de la terapia, los tiempos realistas de respuesta, la importancia de la adherencia y la posibilidad de efectos adversos o síntomas de discontinuación. También deben abordarse el sueño, las actividades cotidianas, el consumo de alcohol y otras sustancias, el apoyo social, las afecciones médicas concomitantes y los obstáculos prácticos para acceder a la atención.

En las formas menos graves, especialmente cuando el riesgo y el deterioro funcional son limitados, las guías NICE recomiendan no proponer automáticamente un antidepresivo como tratamiento inicial si el paciente no lo prefiere. Pueden utilizarse intervenciones psicológicas de baja o alta intensidad según el cuadro, incluidos enfoques cognitivo conductuales, activación conductual y otras psicoterapias validadas. No obstante, la intensidad de la intervención debe aumentarse cuando la respuesta es insuficiente o el cuadro clínico empeora.

La terapia cognitivo conductual es una de las psicoterapias más estudiadas. Actúa sobre los patrones de pensamiento y conducta que contribuyen a la persistencia de la depresión y dispone de sólidas evidencias de eficacia. La activación conductual y la psicoterapia interpersonal también cuentan con respaldo empírico. La elección depende de la disponibilidad, las preferencias, las características clínicas, las respuestas previas y las competencias del servicio. En las formas recurrentes, las estrategias cognitivas y basadas en mindfulness también pueden emplearse en programas destinados a prevenir recaídas.

Cuando la depresión es más grave, persistente o significativamente incapacitante, están indicadas la psicoterapia estructurada, la farmacoterapia o su combinación. La combinación de un antidepresivo y psicoterapia puede ofrecer una ventaja particular en cuadros más complejos, persistentes o recurrentes, aunque no es necesario combinar sistemáticamente ambas modalidades en cada episodio no complicado.

Los antidepresivos comprenden varias clases farmacológicas con eficacia documentada. Entre las opciones utilizadas con frecuencia como tratamiento inicial en adultos se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y otros antidepresivos de nueva generación como bupropión, mirtazapina y vortioxetina; la agomelatina constituye otra opción en los sistemas sanitarios en los que está disponible y es apropiada. Las diferencias medias de eficacia entre muchos antidepresivos suelen ser menores que las diferencias individuales de tolerabilidad y respuesta.

Por tanto, la elección del fármaco debe considerar respuestas personales y familiares previas, síntomas predominantes, ansiedad, insomnio o hipersomnia, dolor, apetito y peso, función sexual, riesgo cardiovascular y metabólico, embarazo, comorbilidades, interacciones farmacológicas, riesgo en caso de sobredosis y preferencias del paciente. Los ISRS se utilizan con frecuencia en la práctica clínica inicial debido al equilibrio entre eficacia, tolerabilidad y seguridad, pero no constituyen la elección obligatoria para todos los pacientes.

Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa siguen siendo tratamientos eficaces, pero suelen utilizarse en fases posteriores o en circunstancias especializadas debido a su mayor complejidad de tolerabilidad, interacciones, toxicidad y manejo. Su presencia en estrategias de segunda línea o posteriores es especialmente relevante en pacientes que no han obtenido beneficio con opciones mejor toleradas.

Después de iniciar la farmacoterapia deben monitorizarse la adherencia, los efectos adversos, la evolución de los síntomas, el funcionamiento y el riesgo suicida. Una respuesta incompleta en las primeras semanas no demuestra inmediatamente ineficacia, porque los antidepresivos requieren un ensayo terapéutico adecuado en dosis y duración. La presencia o ausencia de mejoría precoz puede orientar las decisiones posteriores, pero la evaluación debe tener en cuenta la tolerabilidad y la gravedad del cuadro.

Cuando la respuesta es insuficiente, antes de definir el trastorno como resistente deben reevaluarse el diagnóstico, la posible bipolaridad, la adherencia, la dosis y duración del tratamiento, el consumo de sustancias, las interacciones, las afecciones médicas y los factores psicosociales. También es necesario distinguir una ausencia sustancial de respuesta de una respuesta parcial, porque las estrategias posteriores pueden ser diferentes.

En ausencia de respuesta a un antidepresivo administrado adecuadamente puede ser razonable cambiar a otro antidepresivo de la misma clase o de una clase diferente. En caso de respuesta parcial puede ser preferible, en pacientes seleccionados, mantener el tratamiento parcialmente eficaz y añadir una segunda estrategia farmacológica o una psicoterapia. Las guías CANMAT incluyen entre las estrategias de potenciación con evidencia sólida algunos antipsicóticos de segunda generación, en particular aripiprazol y brexpiprazol, mientras que otros agentes pueden seleccionarse en líneas posteriores en función del cuadro clínico.

El litio representa una estrategia de potenciación históricamente consolidada para algunas formas resistentes y desempeña un papel importante en la psicofarmacología de los trastornos del estado de ánimo. No obstante, su uso requiere una cuidadosa selección del paciente, monitorización de las concentraciones sanguíneas y de la función renal y tiroidea, y evaluación de las interacciones farmacológicas. Otras combinaciones y estrategias de potenciación pueden utilizarse en el ámbito especializado, pero la elección debe basarse en la evidencia disponible y en las características individuales, en lugar de en la simple multiplicación empírica de los fármacos.

La expresión depresión resistente al tratamiento se utiliza habitualmente para describir la falta de respuesta a al menos dos tratamientos antidepresivos adecuados, aunque las definiciones utilizadas en los estudios no son perfectamente uniformes. El concepto más amplio de depresión difícil de tratar también considera la persistencia de los síntomas, las comorbilidades, la tolerabilidad, los problemas de adherencia, los factores psicosociales y la necesidad de una estrategia terapéutica prolongada y multidimensional.

En pacientes con respuesta insuficiente a tratamientos convencionales puede utilizarse la estimulación magnética transcraneal repetitiva, incluidos protocolos basados en theta burst stimulation en contextos apropiados. La técnica aplica campos magnéticos a áreas corticales específicas y evita los efectos sistémicos de los fármacos. Es un tratamiento consolidado para la depresión resistente en numerosas guías, y la elección del protocolo y de la diana corresponde a centros con experiencia específica.

La terapia electroconvulsiva sigue siendo uno de los tratamientos más eficaces para los episodios depresivos mayores graves. Es especialmente importante cuando se necesita una respuesta rápida o existen depresión psicótica, catatonia, elevado riesgo suicida, rechazo grave de la alimentación, buena respuesta previa a la terapia electroconvulsiva o falta de respuesta o intolerancia a múltiples tratamientos farmacológicos. El procedimiento se realiza bajo anestesia general con monitorización médica y puede producir efectos cognitivos, especialmente amnésicos, que deben discutirse y monitorizarse.

Las intervenciones que modulan la transmisión glutamatérgica han ampliado las posibilidades terapéuticas en los cuadros resistentes. La esketamina intranasal y la ketamina intravenosa pueden producir una reducción rápida de los síntomas en pacientes seleccionados, pero requieren protocolos especializados para manejar la disociación, la sedación, los cambios de presión arterial, el riesgo de uso indebido y otros problemas de seguridad. Las indicaciones autorizadas, las modalidades de administración y la necesidad de asociación con otros antidepresivos varían entre jurisdicciones; estos tratamientos no sustituyen un diagnóstico correcto ni una estrategia de mantenimiento.

La depresión con características psicóticas requiere un manejo especializado. Las estrategias con mayor respaldo incluyen la asociación de un antidepresivo con un antipsicótico o la terapia electroconvulsiva, con una elección basada en la gravedad, la urgencia, las respuestas previas, las afecciones médicas y las preferencias. Los síntomas psicóticos no deben tratarse como una simple complicación separada del trastorno, sino como una característica del episodio que modifica sustancialmente su manejo.

La catatonia asociada a un episodio depresivo constituye otra situación de especial gravedad. Requiere reconocimiento oportuno y tratamiento específico, ya que la inmovilidad, las alteraciones conductuales y las disfunciones autonómicas pueden provocar consecuencias médicas importantes. En los cuadros depresivos catatónicos, la terapia electroconvulsiva desempeña un papel central cuando está clínicamente indicada.

La fototerapia tiene un papel especialmente consolidado en la depresión con patrón estacional y puede considerarse en otros cuadros depresivos según protocolos específicos. Es importante la correcta temporización respecto al ritmo circadiano y, al igual que con otras terapias antidepresivas, debe considerarse el riesgo de activación del estado de ánimo en pacientes con vulnerabilidad bipolar.

El ejercicio físico posee efectos antidepresivos documentados y puede incorporarse al plan terapéutico, adaptándolo a las condiciones físicas y a las posibilidades del paciente. No debe presentarse como una simple recomendación motivacional ni como sustituto universal de la psicoterapia o la farmacoterapia en las formas graves. En pacientes con sintomatología significativa representa sobre todo un componente terapéutico integrado que también ofrece beneficios para la salud cardiovascular, metabólica y funcional.

Una alimentación equilibrada, la regularidad del sueño, la reducción del consumo de alcohol y sustancias, la reanudación gradual de las actividades y la reconstrucción de las relaciones sociales son componentes útiles del manejo global. Sin embargo, no existe una dieta, un suplemento o un tratamiento nutracéutico capaz de sustituir las terapias validadas del trastorno depresivo mayor. Las posibles intervenciones complementarias deben evaluarse según la calidad de la evidencia, la seguridad y las posibles interacciones farmacológicas.

Una vez alcanzada la remisión comienza la fase de continuación, destinada a consolidar la respuesta y reducir el riesgo de recaída. El tratamiento farmacológico eficaz suele mantenerse durante varios meses después de la remisión, con frecuencia durante al menos 6-12 meses en total según las características clínicas y las guías. En pacientes con elevado riesgo de recurrencia, por ejemplo en presencia de múltiples episodios, episodios graves o prolongados, síntomas residuales, suicidalidad o comorbilidades relevantes, puede ser apropiado un tratamiento de mantenimiento de al menos dos años o más prolongado.

La decisión de interrumpir un antidepresivo debe individualizarse y acompañarse de una reducción gradual, ya que una suspensión rápida puede provocar síntomas de discontinuación que pueden confundirse con una recaída. La velocidad de reducción debe tener en cuenta el fármaco, la duración del tratamiento, la dosis, los síntomas previos de discontinuación y la respuesta individual.

La prevención de las recurrencias no es exclusivamente farmacológica. La psicoterapia, el reconocimiento precoz de los síntomas prodrómicos, la regularidad de los ritmos cotidianos, el tratamiento de las comorbilidades y un plan acordado para intervenir rápidamente en caso de empeoramiento son componentes importantes del seguimiento. En pacientes con episodios recurrentes la continuidad asistencial es especialmente importante porque el riesgo no termina con la remisión del episodio actual.

El manejo debe individualizarse aún más durante el embarazo y el periodo periparto, en la edad evolutiva, en las personas mayores y en pacientes con enfermedades físicas importantes. En estas poblaciones, las indicaciones, los datos de seguridad, el metabolismo de los fármacos y la relación entre el riesgo del tratamiento y el riesgo de la depresión no tratada difieren de los de la población adulta general y requieren recomendaciones específicas.

Las perspectivas futuras incluyen una mejor estratificación biológica de la depresión, la identificación de predictores de respuesta, tratamientos rápidos que actúan sobre la plasticidad sináptica, la optimización de la neuromodulación y el estudio de nuevas psicoterapias asistidas farmacológicamente. Los enfoques basados en neuroimagen, marcadores inflamatorios, genética, farmacogenómica o algoritmos predictivos son objeto de intensa investigación, pero actualmente ninguno permite determinar de forma fiable qué tratamiento individual será eficaz para cada paciente. Las terapias psicodélicas asistidas también siguen siendo, en la mayoría de los sistemas sanitarios e indicaciones, intervenciones experimentales o altamente reguladas y no constituyen un tratamiento ordinario del trastorno depresivo mayor.

El pronóstico es variable. Muchos pacientes alcanzan una remisión completa, a veces ya después del primer episodio, mientras que otros presentan un curso recurrente o persistente. En las muestras comunitarias, la duración mediana de un episodio suele estimarse en el orden de algunos meses y una proporción elevada de los episodios se resuelve en un año, mientras que los pacientes atendidos en servicios especializados tienden a presentar una mayor frecuencia de cronicidad, comorbilidades y resistencia terapéutica.

El riesgo de un nuevo episodio aumenta con el número de episodios previos. Un pronóstico menos favorable también se asocia, a nivel poblacional, con mayor gravedad, larga duración del episodio, inicio precoz, síntomas residuales, comorbilidad ansiosa o por consumo de sustancias, enfermedades físicas, síntomas psicóticos, conducta suicida y respuesta incompleta a los tratamientos. Sin embargo, estos factores no permiten predecir con certeza el curso de un individuo concreto.

La remisión sintomática no coincide necesariamente con la recuperación funcional plena. La concentración, la motivación, el rendimiento laboral, las relaciones y la calidad de vida pueden normalizarse más lentamente que el estado de ánimo. Por ello, los objetivos terapéuticos contemporáneos no se limitan a reducir la puntuación sintomática, sino que incluyen remisión estable, recuperación del funcionamiento y prevención de las recurrencias.

Complicaciones

La complicación más grave del trastorno depresivo mayor es la conducta suicida. Los pensamientos de muerte, la ideación, la planificación y los intentos pueden aparecer durante el episodio y el riesgo puede cambiar rápidamente. Un intento previo constituye uno de los indicadores clínicos más importantes de riesgo futuro, pero ningún factor aislado permite una predicción individual fiable. La gravedad depresiva, la desesperanza, el insomnio, la agitación, los síntomas psicóticos, el consumo de sustancias, las comorbilidades y la disponibilidad de medios letales contribuyen a la evaluación global.

La depresión también puede producir autolesiones no suicidas, que deben distinguirse del intento de suicidio según la intención declarada y el contexto clínico. La presencia de autolesiones sigue siendo clínicamente importante y requiere una evaluación completa del riesgo suicida y de las posibles comorbilidades.

Una de las consecuencias más frecuentes es el deterioro funcional. La reducción de la energía, la motivación, la concentración y la capacidad de decisión puede provocar ausencias laborales, disminución de la productividad, dificultades escolares, pérdida del empleo e incapacidad para gestionar adecuadamente las actividades domésticas o administrativas. La discapacidad puede persistir incluso después de una mejoría parcial de los síntomas y, por tanto, representa un objetivo terapéutico distinto de la simple remisión del estado de ánimo.

Las relaciones familiares y sociales pueden deteriorarse por el aislamiento progresivo, la pérdida de interés, la irritabilidad, la disminución de la comunicación y la dificultad para mantener las responsabilidades cotidianas. El aislamiento resultante puede, a su vez, reducir las fuentes de apoyo y refuerzo positivo, contribuyendo al mantenimiento de los síntomas y creando un círculo de perpetuación entre depresión y disfunción social.

La persistencia del episodio y la cronificación constituyen otros resultados desfavorables. Una proporción de pacientes no alcanza una remisión completa y continúa presentando síntomas clínicamente relevantes durante periodos prolongados. Incluso los síntomas residuales subsindrómicos son importantes, porque pueden mantener la discapacidad y aumentar la probabilidad de una recaída posterior.

En los pacientes que alcanzan la remisión pueden producirse recaídas y recurrencias. La vulnerabilidad suele aumentar con el número de episodios previos y es mayor en presencia de remisión incompleta y comorbilidades. Este curso recurrente es una característica posible del trastorno y no representa necesariamente un fracaso del tratamiento anterior, pero requiere estrategias preventivas progresivamente más estructuradas.

La depresión y los trastornos por consumo de sustancias presentan una relación bidireccional. Algunos pacientes utilizan alcohol, sedantes, cannabis u otras sustancias intentando modular el insomnio, la ansiedad o el sufrimiento emocional; posteriormente, el consumo puede empeorar los síntomas, la impulsividad, el sueño, la adherencia terapéutica y el riesgo suicida. La presencia de ambas afecciones tiende a hacer más complejo el tratamiento y requiere un manejo integrado.

En las formas especialmente graves puede aparecer autonegligencia con disminución de la higiene, alimentación e hidratación insuficientes, abandono de los tratamientos para enfermedades concomitantes e incapacidad para atender las necesidades esenciales. En pacientes frágiles y en personas mayores estas consecuencias pueden adquirir rápidamente relevancia médica.

Los trastornos cognitivos asociados a la depresión pueden producir dificultades persistentes de atención, memoria y funciones ejecutivas. Incluso después de la remisión del estado de ánimo, una proporción de pacientes refiere síntomas cognitivos residuales, que pueden dificultar la reincorporación al trabajo y la recuperación funcional completa. En las personas mayores, los síntomas cognitivos importantes siempre requieren un diagnóstico diferencial cuidadoso y seguimiento, ya que un trastorno neurocognitivo puede coexistir con la depresión.

El trastorno depresivo mayor se asocia con frecuencia a enfermedades físicas crónicas y a un aumento de la mortalidad global observado en estudios epidemiológicos. Las relaciones son complejas y bidireccionales: las enfermedades cardiovasculares, metabólicas, oncológicas, neurológicas y dolorosas aumentan el riesgo de depresión, mientras que la depresión, la inactividad, el tabaquismo, las alteraciones del sueño, la menor adherencia a los tratamientos, los factores metabólicos y otros mecanismos pueden contribuir a peores resultados físicos. Por tanto, no es correcto atribuir toda la asociación a un único mecanismo biológico directo.

En presencia de enfermedad física, la depresión puede deteriorar la adherencia farmacológica, la participación en la rehabilitación, la alimentación, la actividad física y el acceso a la atención. La consecuencia puede ser un empeoramiento recíproco de ambos cuadros, por lo que el tratamiento de la depresión debe integrarse, cuando sea necesario, con el de las patologías médicas concomitantes.

Las características psicóticas y la catatonia merecen especial atención pero, desde el punto de vista nosológico, no deben considerarse simplemente «complicaciones» desarrolladas fuera del episodio: representan características de especial gravedad que pueden aparecer dentro del cuadro depresivo y modifican inmediatamente la evaluación del riesgo, el entorno asistencial y el tratamiento.

En conclusión, la principal consecuencia a largo plazo del trastorno depresivo mayor no es únicamente la posibilidad de nuevos episodios, sino la interacción entre recurrencia, síntomas residuales, conducta suicida, deterioro social y laboral y comorbilidades físicas y psiquiátricas. Por tanto, un tratamiento orientado únicamente a la reducción inicial de los síntomas es insuficiente: el resultado clínico óptimo comprende remisión completa, recuperación funcional y prevención de las recurrencias.

Bibliografía
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR). American Psychiatric Association Publishing; 2022.
2. World Health Organization. Clinical descriptions and diagnostic requirements for ICD-11 mental, behavioural and neurodevelopmental disorders. World Health Organization; 2024.
3. Malhi GS et al. Depression. The Lancet. 407(10540), 2026: 1738-1756.
4. Marx W et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 9(1), 2023: 44.
5. Lam RW et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Canadian Journal of Psychiatry. 69(9), 2024: 641-687.
6. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE Guideline NG222. National Institute for Health and Care Excellence; 2022, reviewed 2026.
7. Department of Veterans Affairs et al. VA/DoD Clinical Practice Guideline for the Management of Major Depressive Disorder. Version 4.0. Department of Veterans Affairs and Department of Defense; 2022.
8. Adams MJ et al. Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies. Cell. 188(3), 2025: 640-652.e9.
9. Meng X et al. Multi-ancestry genome-wide association study of major depression aids locus discovery, fine mapping, gene prioritization and causal inference. Nature Genetics. 56(2), 2024: 222-233.
10. Fries GR et al. Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse. Molecular Psychiatry. 28(1), 2023: 284-297.
11. Kennis M et al. Prospective biomarkers of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 25(2), 2020: 321-338.
12. Osimo EF et al. Inflammatory markers in depression: A meta-analysis of mean differences and variability in 5,166 patients and 5,083 controls. Brain, Behavior, and Immunity. 87, 2020: 901-909.
13. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 391(10128), 2018: 1357-1366.
14. Cuijpers P et al. Cognitive behavior therapy vs. control conditions, other psychotherapies, pharmacotherapies and combined treatment for depression: a comprehensive meta-analysis including 409 trials with 52,702 patients. World Psychiatry. 22(1), 2023: 105-115.
15. Noetel M et al. Effect of exercise for depression: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 384, 2024: e075847.
16. Berk M et al. Comorbidity between major depressive disorder and physical diseases: a comprehensive review of epidemiology, mechanisms and management. World Psychiatry. 22(3), 2023: 366-387.