Antipsicóticos en la depresión

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

El término histórico neurolépticos designa los fármacos que hoy se definen más correctamente como antipsicóticos. En la depresión no constituyen una clase de antidepresivos y no deben interpretarse como fármacos destinados genéricamente a aumentar la transmisión dopaminérgica. Su papel depende del cuadro clínico: algunos antipsicóticos de segunda generación pueden utilizarse como tratamiento añadido en el trastorno depresivo mayor tras una respuesta insuficiente a un antidepresivo, algunos poseen eficacia e indicaciones específicas en la depresión bipolar, mientras que en la depresión psicótica la asociación de un antidepresivo con un antipsicótico representa una estrategia farmacológica de referencia.

Las tres situaciones no son intercambiables. Un paciente con un episodio depresivo mayor unipolar no psicótico, un paciente con trastorno bipolar en fase depresiva y un paciente con depresión mayor acompañada de delirios o alucinaciones presentan diagnósticos, pronósticos y fundamentos terapéuticos diferentes. Antes de utilizar un antipsicótico es necesario, por tanto, definir con precisión el diagnóstico, comprobar la adecuación de los tratamientos previos, excluir una seudorresistencia debida a dosis, duración o adherencia insuficientes y valorar la relación entre el beneficio esperado y los riesgos metabólicos, neurológicos, endocrinos y cardiovasculares.

Las evidencias más sólidas en el trastorno depresivo mayor se refieren a algunos antipsicóticos de segunda generación y no pueden extenderse a toda la clase. También la regulación difiere entre moléculas, formulaciones y países. En Italia algunas formulaciones de liberación prolongada de quetiapina poseen una indicación para el tratamiento añadido de los episodios depresivos mayores en el TDM tras una respuesta subóptima a la monoterapia antidepresiva; el aripiprazol dispone, en cambio, de evidencias internacionales como potenciación del TDM, pero esta indicación no aparece en las RCP italianas vigentes de ABILIFY consultadas para esta revisión. La distinción entre evidencia científica e indicación autorizada es esencial cuando se habla de uso fuera de ficha técnica.

Fundamento farmacológico y diferencias entre las moléculas

Los antipsicóticos de segunda generación son farmacológicamente heterogéneos. Su actividad clínica deriva de la interacción con sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos y, para algunas moléculas o metabolitos, con transportadores monoaminérgicos. Por tanto, no existe un único «mecanismo antidepresivo de los antipsicóticos». El beneficio observado en la potenciación probablemente surge de la modulación coordinada de múltiples circuitos corticales y límbicos, pero no demuestra la existencia de un simple déficit dopaminérgico o serotoninérgico en la base de la depresión.

El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 y D3 y 5-HT1A y antagonista 5-HT2A. En presencia de un tono dopaminérgico elevado, su agonismo parcial puede producir un efecto funcionalmente antagonista, mientras que en otros circuitos puede preservar una parte de la señalización dopaminérgica. Este perfil ayuda a explicar la relativa escasez de hiperprolactinemia frente a los antagonistas D2 más puros, pero no elimina el riesgo de efectos extrapiramidales: en la potenciación antidepresiva, la acatisia es uno de los acontecimientos adversos clínicamente más relevantes.

La quetiapina presenta antagonismo 5-HT2A y D2, además de actividad H1 y alfa1 adrenérgica que contribuyen a la sedación y a la hipotensión ortostática. Su metabolito activo norquetiapina posee propiedades adicionales, entre ellas la inhibición del transportador de noradrenalina y actividad sobre 5-HT1A. La farmacología explica por qué el efecto a dosis muy bajas está dominado por la sedación, mientras que la acción terapéutica en los trastornos del estado de ánimo requiere pautas posológicas estudiadas y no puede equipararse al uso ocasional como hipnótico.

La olanzapina es un antagonista multirreceptor con elevada afinidad por receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Es un antipsicótico eficaz, pero su perfil metabólico limita su empleo cuando existen alternativas con una relación beneficio-riesgo más favorable. El aumento del apetito, del peso, de los triglicéridos y de la glucemia puede ser marcado y exige comparar de forma continuada el beneficio psiquiátrico con el riesgo cardiometabólico individual.

La amisulprida es una benzamida con actividad predominantemente D2/D3 y con propiedades adicionales descritas sobre el receptor 5-HT7. A dosis bajas se ha estudiado sobre todo en la distimia y en cuadros depresivos persistentes en ensayos más antiguos. Estos datos no la convierten en un tratamiento estándar contemporáneo del trastorno depresivo mayor. Incluso dosis bajas pueden aumentar de forma importante la prolactina, porque el bloqueo D2 tuberoinfundibular es clínicamente relevante.

La levosulpirida, enantiómero activo de la sulpirida con actividad D2 y uso también gastroenterológico, dispone de una literatura psiquiátrica histórica mucho más limitada que los fármacos actualmente recomendados en las guías internacionales. La existencia de antiguos estudios antidepresivos no justifica su uso como alternativa equivalente a estrategias de potenciación mejor validadas. Además, siguen siendo pertinentes los posibles efectos endocrinos y extrapiramidales.

El principio general es, por tanto, el de la especificidad molecular: eficacia, dosis, formulación, autorización, interacciones y acontecimientos adversos deben valorarse para cada fármaco. No es científicamente correcto trasladar a todos los antipsicóticos un beneficio demostrado para quetiapina o aripiprazol, ni asumir que una dosis sedante sea automáticamente una dosis antidepresiva.

Trastorno depresivo mayor unipolar y estrategias de potenciación

En el trastorno depresivo mayor no psicótico, el antipsicótico se considera sobre todo cuando un antidepresivo adecuadamente elegido y administrado a dosis y durante una duración terapéuticas ha producido una respuesta insuficiente. Antes de definir una depresión resistente deben reevaluarse el diagnóstico, la adherencia, la duración del episodio, las comorbilidades psiquiátricas y médicas, el trastorno por consumo de sustancias, los fármacos concomitantes y la posibilidad de que el cuadro pertenezca al espectro bipolar. Una potenciación farmacológica no corrige un diagnóstico erróneo ni un tratamiento antidepresivo que nunca haya sido realmente adecuado.

Las guías y los metaanálisis de estrategias de potenciación muestran que algunos antipsicóticos de segunda generación pueden aumentar la probabilidad de respuesta o remisión frente a la continuación del antidepresivo con placebo. Sin embargo, el beneficio medio debe interpretarse junto con una mayor frecuencia de interrupciones por acontecimientos adversos y con perfiles de tolerabilidad muy diferentes. Por ello, la potenciación con antipsicóticos es una elección individualizada, no el paso obligatorio tras cualquier respuesta parcial.

La quetiapina de liberación prolongada es especialmente relevante en Italia porque algunas RCP de AIFA contemplan el tratamiento añadido de los episodios depresivos mayores en pacientes con TDM que hayan presentado una respuesta subóptima a la monoterapia antidepresiva. En las RCP vigentes consultadas, la titulación para esta indicación contempla 50 mg/día los días 1 y 2 y 150 mg/día los días 3 y 4; en los estudios clínicos se observó efecto antidepresivo con 150 y 300 mg/día. En cualquier caso, la dosis debe individualizarse y mantenerse en el nivel mínimo eficaz, teniendo en cuenta sobre todo la sedación, la hipotensión, el aumento de peso y las alteraciones metabólicas.

El aripiprazol está respaldado por numerosos ensayos y metaanálisis internacionales como adición a un antidepresivo en el TDM con respuesta insuficiente. Se considera con frecuencia cuando se pretende limitar la sedación y la carga metabólica frente a olanzapina o quetiapina, pero esta ventaja relativa no equivale a una tolerabilidad neutra. La acatisia, la inquietud, el insomnio, las náuseas y, con menor frecuencia, otros efectos extrapiramidales pueden hacer que el tratamiento resulte inaceptable. En las RCP italianas vigentes de aripiprazol consultadas por AIFA, las indicaciones se refieren a esquizofrenia y trastorno bipolar de tipo I, no al tratamiento añadido del TDM; en Italia, por tanto, un eventual uso antidepresivo requiere una valoración prescriptiva coherente con la normativa sobre uso fuera de ficha técnica.

La olanzapina cuenta con evidencias como componente de estrategias combinadas, pero en la depresión unipolar no psicótica su uso debe confrontarse con una de las mayores propensiones al aumento de peso y a la disfunción metabólica entre los antipsicóticos de segunda generación. La asociación fija olanzapina-fluoxetina posee indicaciones específicas en Estados Unidos, pero no debe presentarse como una autorización italiana generalizable. La monoterapia con olanzapina no es un tratamiento antidepresivo estándar del TDM unipolar.

La elección entre potenciación con antipsicóticos y otras estrategias, como cambio de antidepresivo, combinación de antidepresivos, litio, psicoterapia estructurada o tratamientos somáticos, depende del número y la calidad de los intentos previos, de la gravedad, del riesgo suicida, de la presencia de síntomas psicóticos o catatónicos, de las comorbilidades y de las preferencias del paciente. En los cuadros graves o complejos, la secuencia terapéutica debería gestionarse en el ámbito especializado.

La respuesta debe medirse con criterios clínicos explícitos. Si tras un periodo adecuado a dosis terapéutica no aparece un beneficio significativo, continuar indefinidamente un antipsicótico expone a riesgos sin una justificación clínica. Incluso cuando el fármaco es eficaz, la necesidad de mantener la potenciación debe reevaluarse periódicamente y cualquier reducción debe planificarse para evitar interrupciones bruscas y confundir síntomas de retirada con una recaída.

Depresión con síntomas psicóticos

La depresión psicótica es un episodio depresivo mayor en el que aparecen delirios y/o alucinaciones. Es una condición más grave que la depresión no psicótica y requiere especial atención a la suicidalidad, el rechazo de alimentos o líquidos, la inmovilidad, la catatonía, el deterioro del juicio y la capacidad de autocuidado. Los síntomas psicóticos pueden ser congruentes o no congruentes con el estado de ánimo y deben distinguirse de un trastorno esquizoafectivo, de un trastorno bipolar, de una psicosis primaria y de causas orgánicas o farmacológicas.

Según NICE, para la depresión con síntomas psicóticos debe considerarse la combinación de antidepresivo y antipsicótico, por ejemplo olanzapina o quetiapina, con monitorización especializada. Las evidencias disponibles respaldan la combinación frente al componente antipsicótico solo en diversos estudios, pero no demuestran que un único antipsicótico sea universalmente superior a todos los demás. Por tanto, la elección debe integrar datos de eficacia, respuesta previa, riesgo metabólico, efectos extrapiramidales, QT, prolactina, sedación e interacciones.

El estudio STOP-PD demostró que, en pacientes con depresión psicótica, la asociación de sertralina más olanzapina producía tasas de remisión superiores a olanzapina más placebo. El posterior STOP-PD II mostró que, en pacientes en remisión, mantener olanzapina junto con sertralina reducía el riesgo de recaída frente a la suspensión de olanzapina, aunque a costa de una carga adicional de efectos metabólicos. Estos datos respaldan el tratamiento combinado y la necesidad de no interrumpir automáticamente el antipsicótico en cuanto desaparecen los síntomas psicóticos.

La duración óptima del tratamiento antipsicótico después de la remisión no es idéntica para todos. Debe considerar el número de episodios, la gravedad de la psicosis, la rapidez de la remisión, la tolerabilidad, las recaídas previas tras la suspensión y la posibilidad de monitorización. NICE sugiere considerar la continuación del antipsicótico durante algunos meses después de la remisión, mediante decisión compartida y, de forma ideal, con participación de la atención especializada.

En casos con riesgo suicida inminente, deterioro somático grave, catatonía, rechazo de la alimentación o necesidad de una respuesta muy rápida, la terapia electroconvulsiva puede desempeñar un papel central. La disponibilidad de tratamiento farmacológico no debe retrasar un tratamiento somático apropiado cuando la gravedad clínica lo requiera.

Una vez resuelta la fase aguda es necesario revisar longitudinalmente el diagnóstico. La aparición de manía o hipomanía, unos antecedentes familiares fuertemente sugestivos o episodios previos compatibles pueden reclasificar el cuadro como trastorno bipolar, modificando de forma sustancial la estrategia de mantenimiento y el papel del antidepresivo.

Depresión bipolar

La depresión bipolar no es una variante de la depresión unipolar y la elección farmacológica debe partir del reconocimiento del trastorno bipolar. Deben investigarse antecedentes de episodios maníacos o hipomaníacos, curso episódico, antecedentes familiares, inicio precoz y características clínicas compatibles antes de intensificar un tratamiento antidepresivo. El objetivo es tratar la fase depresiva sin aumentar el riesgo de viraje, inestabilidad del estado de ánimo o ciclación.

La quetiapina posee evidencia consolidada en la depresión bipolar y está autorizada en Italia para el tratamiento de episodios depresivos mayores asociados al trastorno bipolar. Las RCP italianas contemplan una titulación específica para esta indicación y una dosis terapéutica distinta del uso meramente sedante. La respuesta y la tolerabilidad deben reevaluarse porque la somnolencia, la hipotensión, el aumento de peso y las alteraciones metabólicas pueden limitar la continuación.

La olanzapina es eficaz sobre todo para la manía y la prevención de recaídas en pacientes que han respondido en la fase maníaca; su posición en el tratamiento de la depresión bipolar varía entre guías y jurisdicciones. En Estados Unidos, la asociación olanzapina-fluoxetina está autorizada para la depresión bipolar, pero esta circunstancia no equivale a una indicación italiana de olanzapina sola para el episodio depresivo.

El aripiprazol es eficaz en el tratamiento de la manía y en la prevención de recaídas maníacas en contextos específicos, pero los estudios de monoterapia en la depresión bipolar aguda no han respaldado una eficacia antidepresiva suficiente para convertirlo en un tratamiento estándar del episodio depresivo. Por tanto, es incorrecto deducir de su papel en el trastorno bipolar que esté automáticamente indicado en todas las fases de la enfermedad.

El tratamiento de la depresión bipolar puede incluir otras moléculas que no son el objeto principal de esta página, entre ellas estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos con evidencia específica. La elección depende del tipo de trastorno bipolar, de la fase, de los tratamientos de mantenimiento ya en curso y del perfil individual. El antidepresivo, cuando se utiliza, no debe considerarse de forma aislada del riesgo de activación y de la necesidad de una cobertura estabilizadora adecuada.

La monitorización metabólica adquiere especial importancia porque muchos pacientes con trastorno bipolar reciben tratamientos prolongados y pueden acumular factores de riesgo cardiovascular. La eficacia para prevenir recaídas debe valorarse junto con el peso, la presión arterial, la glucemia o HbA1c y los lípidos, evitando que una aparente estabilidad psiquiátrica oculte una toxicidad somática creciente.

Perfiles clínicos de las principales moléculas

La quetiapina es la molécula con el papel depresivo más amplio entre las tratadas en esta página: dispone de indicaciones para la depresión bipolar y, en formulaciones específicas de liberación prolongada, para la potenciación del TDM tras una respuesta subóptima. La sedación es frecuente y se relaciona sobre todo con la actividad H1, mientras que el bloqueo alfa1 contribuye a la hipotensión ortostática. El aumento de peso y las alteraciones glucolipídicas obligan a realizar monitorización, especialmente en pacientes con obesidad, diabetes, dislipidemia o riesgo cardiovascular elevado.

El aripiprazol presenta un perfil diferente. El riesgo de aumento de peso y de alteraciones metabólicas es, en promedio, inferior al de olanzapina, pero la acatisia puede ser muy molesta y debe reconocerse, ya que puede manifestarse como inquietud, ansiedad intensa o incapacidad para permanecer quieto y ser interpretada erróneamente como un empeoramiento de la depresión. La presencia de agonismo parcial D2 reduce el riesgo de hiperprolactinemia y, en algunos casos, puede reducir una prolactina elevada inducida por otros antipsicóticos.

La olanzapina ofrece una potente actividad antipsicótica y evidencias específicas en la depresión psicótica en combinación con un antidepresivo, pero posee uno de los perfiles metabólicos menos favorables de la clase. Antes de la prescripción es especialmente importante documentar el peso o el IMC, la glucemia o HbA1c y los lípidos, y comentar el riesgo de aumento del apetito y del peso. La aparición de alteraciones metabólicas rápidas requiere intervención clínica y puede hacer necesario reevaluar el fármaco.

La amisulprida a dosis bajas ha mostrado eficacia en estudios sobre distimia, pero estos datos pertenecen a una literatura anterior a las estrategias actuales de tratamiento del TDM. Por tanto, no debe proponerse como equivalente moderno de las estrategias de potenciación mejor validadas. La hiperprolactinemia puede aparecer incluso con dosis bajas y manifestarse con galactorrea, trastornos menstruales, disfunción sexual, infertilidad o, a largo plazo, consecuencias sobre la salud ósea.

La levosulpirida cuenta con un respaldo aún menor de evidencias contemporáneas para el TDM. Los antiguos estudios que describían actividad antidepresiva no permiten situarla al mismo nivel que las estrategias actualmente respaldadas por metaanálisis y guías. Su acción D2 expone a hiperprolactinemia y efectos extrapiramidales; además, su empleo gastroenterológico puede llevar a infravalorar estos riesgos cuando se utiliza durante periodos prolongados.

Otros antipsicóticos, como risperidona o brexpiprazol, disponen de literatura sobre potenciación del TDM en contextos internacionales específicos. Sin embargo, las autorizaciones europeas e italianas no coinciden necesariamente con las estadounidenses. Brexpiprazol, por ejemplo, está autorizado en la información europea vigente para la esquizofrenia y no debe presentarse como un fármaco aprobado en Europa para la potenciación antidepresiva.

Ninguna de estas moléculas debe elegirse simplemente porque el paciente refiera insomnio, anhedonia, apatía o ansiedad. La sedación puede ser un efecto clínicamente útil en algunos casos, pero no es sinónimo de eficacia antidepresiva; de forma análoga, una actividad dopaminérgica peculiar no constituye un biomarcador de respuesta. La prescripción debe derivarse del diagnóstico, de las pruebas disponibles y del perfil riesgo-beneficio.

Efectos adversos, interacciones y monitorización

El perfil de seguridad de los antipsicóticos es marcadamente específico de cada molécula. Los acontecimientos metabólicos incluyen aumento del apetito, incremento de peso, hiperglucemia y dislipidemia; las diferencias entre fármacos son amplias, con olanzapina entre las moléculas de mayor impacto metabólico. Los efectos neurológicos incluyen acatisia, parkinsonismo, distonía y discinesia tardía. La sedación y la hipotensión ortostática son especialmente pertinentes con fármacos de actividad H1 y alfa1, mientras que la hiperprolactinemia y la disfunción sexual son más probables con un antagonismo D2 tuberoinfundibular marcado.

Antes de iniciar un antipsicótico en el contexto depresivo es conveniente registrar al menos peso o IMC, presión arterial y pulso, estado nutricional y nivel de actividad física, glucemia en ayunas o HbA1c y perfil lipídico. La prolactina debe considerarse según la molécula y las recomendaciones aplicables; es especialmente relevante en presencia de síntomas endocrinos o con fármacos de alto riesgo. Una exploración de los movimientos involuntarios u otros signos extrapiramidales proporciona una referencia basal útil para el seguimiento.

NICE recomienda, en el tratamiento antipsicótico de la depresión, monitorizar el peso semanalmente durante las primeras 6 semanas, después a las 12 semanas, al año y anualmente; la glucemia o HbA1c y los lípidos se vuelven a controlar a las 12 semanas, al año y después anualmente, con mayor frecuencia cuando el riesgo o unos resultados anómalos lo requieran. Estos intervalos constituyen un marco clínico y no sustituyen la RCP de cada molécula ni protocolos más intensivos en pacientes de alto riesgo.

El ECG no es obligatorio de forma indiscriminada para todos los pacientes y todos los antipsicóticos, pero está indicado cuando lo exige la ficha técnica, en presencia de cardiopatía, arritmias, síncope, factores de riesgo cardiovascular o asociación con otros fármacos que prolongan el QT. Los desequilibrios electrolíticos, la bradicardia y la politerapia también pueden aumentar el riesgo arrítmico y deben corregirse cuando sea posible.

Las interacciones farmacocinéticas son relevantes sobre todo para las moléculas metabolizadas por el citocromo P450. La quetiapina depende de forma importante del CYP3A4: los inhibidores potentes pueden aumentar su exposición y los inductores potentes reducirla. El aripiprazol se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP3A4, por lo que inhibidores e inductores pueden requerir modificaciones posológicas según la RCP. El humo del tabaco, mediante la inducción de CYP1A2, puede reducir la exposición a olanzapina; una interrupción brusca del tabaquismo puede, por tanto, aumentar los niveles del fármaco y requerir una reevaluación clínica.

La combinación con alcohol, benzodiazepinas, opioides u otros sedantes puede acentuar la somnolencia y el deterioro psicomotor. La asociación con otros fármacos que prolongan el QT o causan hipotensión debe valorarse individualmente. Ante fiebre, rigidez, alteración del estado mental e inestabilidad autonómica debe considerarse el raro pero grave síndrome neuroléptico maligno; los movimientos involuntarios persistentes pueden, en cambio, indicar discinesia tardía y requieren valoración especializada.

En las personas mayores con psicosis asociada a demencia, los antipsicóticos se asocian a un aumento de la mortalidad y de los acontecimientos cerebrovasculares y no deben utilizarse como si el riesgo fuera equivalente al del adulto más joven. En el embarazo y la lactancia, la decisión requiere una valoración individual del riesgo de recaída materna y de la exposición fetal o neonatal; la exposición durante el tercer trimestre puede asociarse a síntomas extrapiramidales o de adaptación en el recién nacido.

Duración del tratamiento, suspensión y seguimiento

La duración del antipsicótico depende de la indicación. En la potenciación del TDM, el tratamiento debe mantenerse solo si produce un beneficio clínico demostrable y si dicho beneficio continúa superando los riesgos. En la depresión psicótica, la continuación durante un periodo después de la remisión puede reducir la recaída, pero la duración debe individualizarse. En el trastorno bipolar, la decisión de mantenimiento depende del fármaco, de la polaridad de las recurrencias y de la respuesta previa.

La suspensión no debería ser brusca si el tratamiento ha sido prolongado. Las reducciones rápidas pueden ir seguidas de insomnio, ansiedad, náuseas, agitación y reaparición de los síntomas de base; en pacientes con enfermedad psicótica o bipolar, una suspensión repentina también puede favorecer una recaída. La velocidad de reducción debe adaptarse a la dosis, a la duración de la exposición, a la vulnerabilidad clínica y a la aparición de síntomas durante la disminución.

Cada visita de seguimiento debería distinguir cuatro dimensiones: eficacia sobre la depresión, eventual control de los síntomas psicóticos o bipolares, efectos adversos subjetivos y toxicidad objetiva. La mera reducción de la puntuación depresiva no es suficiente si el paciente desarrolla una acatisia marcada, un aumento rápido de peso o una diabetes de nueva aparición. De forma análoga, un aumento de peso leve puede ser aceptable si el fármaco ha sido decisivo en una depresión psicótica grave y el riesgo metabólico se gestiona activamente.

Ante una respuesta parcial es necesario evitar la acumulación irracional de psicofármacos. Cada adición debe tener un objetivo definido, un intervalo temporal para valorar la eficacia y un plan de monitorización. La politerapia sin una hipótesis clínica clara aumenta las interacciones, la sedación y la carga metabólica y dificulta atribuir beneficios y acontecimientos adversos a cada tratamiento.

Por tanto, el tratamiento más apropiado es aquel en el que diagnóstico, molécula, dosis, formulación y duración son coherentes entre sí. Hablar genéricamente de «neurolépticos antidepresivos» oculta diferencias sustanciales: la quetiapina posee indicaciones depresivas autorizadas específicas, el aripiprazol cuenta con sólidas evidencias internacionales de potenciación pero con un estatus regulatorio italiano diferente, la olanzapina es especialmente relevante en la depresión psicótica pero presenta un elevado riesgo metabólico, mientras que amisulprida y levosulpirida ocupan un papel mucho más marginal en el tratamiento moderno del TDM.

Tabla resumen

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