Antidepresivos de segunda generación

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

La expresión antidepresivos de segunda generación designa, en sentido clínico y no como una clase farmacológica unitaria, un conjunto de fármacos introducidos después de los tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa y caracterizados por mecanismos más selectivos o multimodales. Incluyen principalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y diversos antidepresivos atípicos. En la depresión mayor del adulto constituyen actualmente un componente central de la farmacoterapia porque, con una eficacia media de clase comparable, suelen presentar mayor facilidad de manejo y menor toxicidad en caso de sobredosis que los tricíclicos.

Sin embargo, la respuesta al fármaco individual sigue siendo heterogénea. Los metaanálisis comparativos muestran diferencias entre moléculas en eficacia media, aceptabilidad y efectos adversos, pero ningún antidepresivo es universalmente superior. Por tanto, la elección debe integrar las características del episodio, las respuestas individuales o familiares previas, las comorbilidades, el riesgo suicida, los fármacos concomitantes, las interacciones, los efectos adversos que el paciente considera más relevantes, un posible embarazo, la edad, las preferencias y la disponibilidad de formulaciones adecuadas. Antes de iniciar un antidepresivo también es esencial comprobar que no existan elementos sugestivos de trastorno bipolar, consumo de sustancias o enfermedades médicas capaces de modificar el diagnóstico y la estrategia terapéutica.

Las guías contemporáneas no consideran la farmacoterapia como la única opción para todos los cuadros depresivos. En los trastornos menos graves pueden ser apropiadas estrategias psicológicas u otras intervenciones según las preferencias y el contexto, mientras que en las formas más graves el antidepresivo suele ser una de las opciones de primera línea, solo o asociado a psicoterapia. El objetivo no es únicamente reducir la puntuación sintomática, sino lograr la remisión clínica, la recuperación funcional y la prevención de recaídas, minimizando al mismo tiempo los efectos adversos y el riesgo de interrupción prematura.

Clasificación y principios farmacológicos

Los antidepresivos de segunda generación son farmacológicamente heterogéneos. Los ISRS inhiben principalmente el transportador de serotonina, o SERT, aumentando la disponibilidad sináptica de 5-hidroxitriptamina. Los IRSN inhiben SERT y el transportador de noradrenalina, o NET, con una relación entre ambos efectos que varía entre moléculas y, para algunos fármacos, con un componente noradrenérgico más evidente a dosis más altas. Sin embargo, esta distinción farmacodinámica no permite predecir con certeza qué paciente responderá a una clase en lugar de a otra.

Entre los antidepresivos atípicos, la mirtazapina antagoniza los receptores adrenérgicos alfa2 presinápticos y varios receptores serotoninérgicos, con un marcado antagonismo H1 que contribuye a la sedación y al aumento del apetito. El bupropión inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina, sin una acción serotoninérgica clínicamente dominante. La trazodona combina antagonismo 5-HT2 con inhibición de la recaptación de serotonina, mientras que la vortioxetina asocia inhibición de SERT y modulación de varios subtipos de receptores serotoninérgicos. La agomelatina, en cambio, actúa como agonista melatoninérgico MT1/MT2 y antagonista 5-HT2C.

La clasificación no coincide con la indicación regulatoria. Una molécula puede estar aprobada para la depresión mayor y, por separado, para trastornos de ansiedad o dolor neuropático, mientras que una misma indicación puede no estar autorizada en todas las jurisdicciones. En el contexto italiano, por tanto, es necesario distinguir la evidencia científica de la autorización AIFA/EMA y del régimen de reembolso. Por ejemplo, la desvenlafaxina dispone de autorización italiana para el trastorno depresivo mayor del adulto, mientras que el perfil europeo de la duloxetina incluye depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada y dolor neuropático periférico diabético.

Las diferencias farmacocinéticas son clínicamente importantes. La fluoxetina y su metabolito norfluoxetina tienen semividas largas y, por tanto, una disminución espontáneamente más gradual de las concentraciones tras la retirada, pero también un periodo de lavado más prolongado antes de utilizar fármacos incompatibles. La paroxetina y la venlafaxina, por el contrario, se encuentran entre las moléculas en las que una reducción rápida puede producir con mayor facilidad síntomas de retirada. Fluvoxamina y paroxetina presentan un potencial de interacción enzimática relevante; el bupropión inhibe CYP2D6; la duloxetina se metaboliza principalmente por CYP1A2 y CYP2D6; la agomelatina requiere especial atención a las interacciones que aumentan su exposición.

El concepto de «acción serotoninérgica», «noradrenérgica» o «dopaminérgica» no debe transformarse en una correspondencia simplista entre síntoma y neurotransmisor. No existe una prueba clínica que demuestre un déficit de serotonina, noradrenalina o dopamina capaz de guiar la prescripción individual. Síntomas como anergia, enlentecimiento, insomnio, hipersomnia, ansiedad o pérdida de apetito pueden orientar la elección principalmente a través del perfil de efectos deseables o indeseables, no porque identifiquen un mecanismo neuroquímico cierto.

También el tiempo de respuesta debe interpretarse correctamente. Las modificaciones biológicas comienzan tras las primeras administraciones, pero un beneficio clínicamente significativo suele requerir varias semanas. Una mejoría precoz durante las dos primeras semanas puede ser pronósticamente favorable, mientras que la ausencia de remisión tras un periodo adecuado a dosis terapéutica obliga a reevaluar diagnóstico, adherencia, dosis, duración, comorbilidades y tratamiento concomitante antes de definir un verdadero fracaso farmacológico.

La duración del tratamiento depende del riesgo de recurrencia. Tras la remisión de un primer episodio, el antidepresivo suele continuarse durante meses para consolidar el beneficio; una historia de episodios recurrentes, depresión grave, cronicidad, comorbilidades o recaídas tras la retirada puede justificar un mantenimiento más prolongado. La decisión debe individualizarse y reevaluarse periódicamente, evitando tanto las retiradas precoces como las continuaciones automáticas no revisadas.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los ISRS incluyen fluoxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, paroxetina y fluvoxamina. Se encuentran entre los fármacos más utilizados en la depresión mayor por el equilibrio entre eficacia, tolerabilidad y seguridad en caso de sobredosis en comparación con los tricíclicos. Las diferencias de eficacia media entre los distintos ISRS suelen ser modestas; en la práctica clínica adquieren mayor importancia la semivida, las interacciones, el perfil de efectos adversos, las indicaciones concomitantes y la respuesta previa del paciente.

Los efectos adversos iniciales más frecuentes incluyen náuseas, diarrea o dispepsia, cefalea, insomnio o somnolencia, aumento transitorio de la ansiedad, temblor y disfunción sexual. La inhibición serotoninérgica puede provocar disminución de la libido, retraso del orgasmo o anorgasmia y trastornos de la eyaculación. La frecuencia real de la disfunción sexual probablemente esté infraestimada en los estudios basados en notificación espontánea, por lo que es útil investigarla activamente antes y durante el tratamiento.

La fluoxetina posee una semivida particularmente larga y un metabolito activo; esto reduce el riesgo de oscilaciones plasmáticas bruscas en caso de olvidar alguna dosis y suele hacer menos probable un síndrome de retirada inmediato, pero comporta interacciones persistentes y requiere un intervalo más largo antes de iniciar un IMAO. Puede resultar relativamente activadora y, en las primeras fases, favorecer insomnio, inquietud o trastornos gastrointestinales en algunos pacientes.

La sertralina se utiliza ampliamente en los trastornos depresivos y de ansiedad. Su perfil cardiovascular suele ser favorable y el fármaco ha sido ampliamente estudiado también en pacientes con cardiopatía, pero esto no significa que carezca de interacciones ni que deba preferirse automáticamente en todas las enfermedades cardiovasculares. Los efectos gastrointestinales, en particular la diarrea, pueden ser más relevantes en algunos pacientes.

El escitalopram es el enantiómero S del citalopram y posee una elevada selectividad por SERT. Suele tolerarse bien y tiene un potencial de interacción relativamente bajo. Sin embargo, citalopram y escitalopram requieren atención al prolongamiento del QT, especialmente en presencia de dosis elevadas, edad avanzada, cardiopatía, bradicardia, alteraciones electrolíticas u otros fármacos que prolongan el QT; deben respetarse las limitaciones de dosis previstas en sus respectivas fichas técnicas.

La paroxetina tiene una semivida más corta, mayor actividad anticolinérgica que otros ISRS y una potente inhibición de CYP2D6. Se asocia con mayor frecuencia a síntomas de retirada si se interrumpe rápidamente y puede favorecer el aumento de peso y la disfunción sexual. En las personas mayores, la carga anticolinérgica constituye un elemento desfavorable, y en quienes toman fármacos metabolizados por CYP2D6 la interacción puede ser clínicamente importante.

La fluvoxamina se utiliza ampliamente en el trastorno obsesivo-compulsivo y posee un perfil de inhibición enzimática relevante, especialmente sobre CYP1A2 y CYP2C19. Por tanto, las interacciones con otros fármacos deben evaluarse cuidadosamente. No existen pruebas suficientes para definirla como intrínsecamente más ansiolítica que otros ISRS en la depresión mayor.

Una complicación infrecuente pero importante es la hiponatremia, a menudo mediada por SIADH y más probable en personas mayores, personas con bajo peso, antecedentes de hiponatremia o tratamiento con diuréticos. Las equimosis y el sangrado gastrointestinal pueden aumentar por interferencia con la función plaquetaria, especialmente en combinación con AINE, antiagregantes o anticoagulantes. El síndrome serotoninérgico es raro con una monoterapia correctamente dosificada, pero se convierte en un riesgo concreto cuando se asocian otros fármacos fuertemente serotoninérgicos o IMAO.

IRSN: venlafaxina, desvenlafaxina y duloxetina

Los IRSN inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina. La venlafaxina presenta una marcada acción serotoninérgica a dosis bajas, mientras que la inhibición noradrenérgica se vuelve más relevante al aumentar la exposición; la desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina y presenta una farmacocinética más sencilla; la duloxetina ejerce una inhibición relativamente equilibrada de SERT y NET en el intervalo terapéutico. No obstante, estas diferencias farmacológicas no permiten asociar de forma fiable una molécula específica a un subtipo sintomático concreto.

La venlafaxina es eficaz en el trastorno depresivo mayor y en varios trastornos de ansiedad. El aumento de la dosis puede asociarse a un incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca en una proporción de pacientes, por lo que es conveniente controlar la presión, especialmente con dosis más altas o en presencia de hipertensión previa. Náuseas, sudoración, insomnio, disfunción sexual y síntomas de retirada son efectos clínicamente relevantes.

La interrupción brusca de la venlafaxina puede producir mareo, inestabilidad, parestesias o sensaciones de «descarga», náuseas, insomnio, irritabilidad y síntomas seudogripales. La frecuencia y la gravedad son variables y no deben confundirse automáticamente con una recaída depresiva. Por lo general, es preferible una reducción gradual adaptada a la dosis, la duración del tratamiento y la experiencia previa del paciente.

La desvenlafaxina está autorizada en Italia para el trastorno depresivo mayor del adulto; la dosis recomendada en la ficha técnica es de 50 mg una vez al día. Las dosis superiores no han demostrado de forma consistente una ventaja proporcional de eficacia y pueden aumentar los efectos adversos. Dado que la eliminación renal contribuye de forma importante a su farmacocinética, la insuficiencia renal requiere ajustes según la ficha técnica.

La duloxetina está autorizada en Europa para episodios depresivos mayores, trastorno de ansiedad generalizada y dolor neuropático periférico diabético. La presencia de dolor crónico puede hacer clínicamente útil considerar una molécula con eficacia documentada en síndromes dolorosos específicos, pero no justifica su extensión automática a cualquier tipo de dolor. La indicación europea no incluye todas las afecciones para las que la duloxetina está aprobada en otros países.

Con duloxetina es necesario considerar la función hepática, el consumo de alcohol y las interacciones farmacológicas. Son posibles náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, sudoración, insomnio o somnolencia, disfunción sexual y aumento de la presión arterial. La retirada debe ser gradual. En pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, su uso puede estar contraindicado o requerir limitaciones específicas según la ficha técnica del producto.

Milnaciprán es farmacológicamente un IRSN y se utiliza en algunas jurisdicciones para indicaciones diferentes; la disponibilidad y las indicaciones autorizadas no son equivalentes entre países. Por tanto, en una página destinada a la práctica italiana no debe presentarse como un equivalente prescriptivo automático de venlafaxina, desvenlafaxina o duloxetina sin comprobar el producto concretamente disponible y su correspondiente autorización.

Los IRSN comparten con los ISRS el riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se combinan con otros fármacos fuertemente serotoninérgicos y no deben asociarse a IMAO sin los periodos de lavado previstos. También pueden causar hiponatremia y aumentar el riesgo hemorrágico en combinación con fármacos que interfieren con la hemostasia. Por tanto, la elección frente a un ISRS debe basarse en el cuadro global, no en la idea de una superioridad general de los IRSN.

Mirtazapina, bupropión y trazodona

La mirtazapina antagoniza los receptores alfa2 adrenérgicos presinápticos y modula la transmisión serotoninérgica mediante antagonismo 5-HT2 y 5-HT3, además de ejercer un potente antagonismo H1. Es eficaz en la depresión mayor y su perfil puede ser útil cuando el insomnio, la disminución del apetito o la pérdida de peso constituyen problemas clínicos importantes. Esta orientación deriva principalmente de los efectos farmacológicos y de la tolerabilidad, no de la existencia de un subtipo biológico de depresión «sensible a la mirtazapina».

La sedación y el aumento del apetito son especialmente frecuentes durante las primeras semanas y pueden favorecer el aumento de peso. Está extendida la idea de que dosis más altas son siempre menos sedantes porque aumentaría el componente noradrenérgico, pero esta relación no está suficientemente demostrada para utilizarla como regla clínica. La titulación debe seguir la respuesta, la tolerabilidad y la ficha técnica, sin aumentar la dosis con el objetivo de reducir la sedación.

La mirtazapina causa, por término medio, menos disfunción sexual que los antidepresivos fuertemente serotoninérgicos, pero no está completamente exenta de ella. Puede provocar sequedad de boca, estreñimiento, edema y alteraciones lipídicas; la neutropenia o la agranulocitosis son muy raras, pero hacen necesaria una valoración urgente ante fiebre, odinofagia o signos infecciosos inexplicados, de acuerdo con las advertencias del producto.

El bupropión inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina y tiene escasa actividad directa sobre el sistema serotoninérgico. En Italia, la formulación de liberación modificada para la depresión está autorizada para el tratamiento de episodios depresivos mayores. Otro producto a base de bupropión se utiliza para dejar de fumar: indicaciones, formulaciones y posologías no deben intercambiarse sin consultar la ficha técnica específica.

El bupropión presenta una menor propensión a la disfunción sexual y al aumento de peso que numerosos antidepresivos serotoninérgicos, pero puede favorecer insomnio, agitación, ansiedad, cefalea, sequedad de boca y aumento de la presión arterial. El riesgo de convulsiones depende de la dosis; el fármaco está contraindicado en condiciones que reducen significativamente el umbral convulsivo, entre ellas la epilepsia y algunos trastornos de la conducta alimentaria, según la ficha técnica. Además, es un inhibidor de CYP2D6 y puede aumentar la exposición a diversos fármacos.

La trazodona combina antagonismo 5-HT2A/5-HT2C, inhibición de SERT y antagonismo alfa1 y H1 en grado dependiente de la dosis. Las dosis bajas son predominantemente sedantes y no equivalen a las dosis utilizadas para el tratamiento antidepresivo. Por tanto, su uso extendido para el insomnio no debe llevar a considerar una pequeña dosis nocturna como tratamiento adecuado de la depresión mayor.

Los efectos adversos de la trazodona incluyen sedación, mareo e hipotensión ortostática; el riesgo de caídas es especialmente relevante en las personas mayores o en combinación con otros sedantes y antihipertensivos. El priapismo es raro, pero constituye una urgencia médica. El perfil de interacciones también depende del metabolismo por CYP3A4 y de la combinación con otros fármacos que prolongan el QT o aumentan la sedación.

La elección entre estos fármacos y los ISRS/IRSN no debe plantearse como una jerarquía rígida. La mirtazapina puede ser preferible cuando el insomnio y la pérdida de peso son problemáticos; el bupropión puede considerarse cuando la disfunción sexual o la somnolencia hacen menos deseable un fármaco serotoninérgico; la trazodona puede ser apropiada en pacientes específicos. En todos los casos debe evaluarse el perfil de riesgo completo y no solo un único efecto potencialmente favorable.

Vortioxetina y agomelatina

La vortioxetina es un antidepresivo multimodal: inhibe SERT e interactúa con varios receptores serotoninérgicos, entre ellos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT3 y 5-HT7. Está autorizada en la Unión Europea para el tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos. La dosis recomendada para adultos menores de 65 años suele ser de 10 mg una vez al día, con posibilidad de ajuste entre 5 y 20 mg en función de la respuesta y la tolerabilidad; en las personas mayores, la ficha técnica establece mayor cautela y una dosis inicial más baja.

Las náuseas son el efecto adverso más frecuente y aparecen sobre todo durante las primeras semanas. Pueden producirse cefalea, mareo y disfunción sexual, aunque el perfil sexual puede ser más favorable que el de algunos ISRS en determinadas comparaciones. No es correcto presentar la vortioxetina como exenta de disfunción sexual ni como específicamente indicada para una «depresión cognitiva».

En los estudios clínicos, la vortioxetina ha mostrado efectos sobre medidas cognitivas en pacientes con depresión, pero parte de la mejoría puede depender de la reducción global de los síntomas depresivos. Las dificultades cognitivas pueden contribuir a la elección del tratamiento; sin embargo, no existe un criterio diagnóstico ni un biomarcador que seleccione con certeza a los pacientes que obtendrán un beneficio cognitivo específico.

La vortioxetina se metaboliza principalmente a través de CYP2D6, con contribución de otras vías. Los inhibidores potentes de CYP2D6 pueden aumentar su exposición y los inductores enzimáticos potentes pueden reducirla. Como otros antidepresivos serotoninérgicos, no debe asociarse a IMAO y requiere atención con fármacos serotoninérgicos, anticoagulantes, antiagregantes y condiciones predisponentes a la hiponatremia.

La agomelatina es un agonista MT1/MT2 y antagonista 5-HT2C autorizado en la Unión Europea para episodios depresivos mayores en adultos. Se administra por la noche; la dosis inicial autorizada es de 25 mg y puede aumentarse a 50 mg en pacientes sin una mejoría adecuada, tras valorar la relación beneficio-riesgo y respetar las indicaciones de monitorización hepática.

El principal aspecto de seguridad de la agomelatina es la posible hepatotoxicidad. Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento y aproximadamente a las 3, 6, 12 y 24 semanas, después de aumentar la dosis y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. El fármaco no debe iniciarse en presencia de las condiciones de contraindicación previstas en la ficha técnica y debe suspenderse de acuerdo con los umbrales y criterios hepáticos indicados en la información del producto.

La agomelatina presenta un perfil particular en comparación con los antidepresivos que inhiben directamente SERT y puede tener un impacto relativamente limitado sobre la función sexual, pero no debe describirse como exenta de riesgos ni como generalmente superior. Su eficacia media es la de un antidepresivo y la necesidad de monitorización hepática constituye un elemento decisivo para su selección y la adherencia.

La vilazodona se incluye a veces en la categoría internacional de antidepresivos multimodales por la combinación de inhibición de SERT y agonismo parcial 5-HT1A, pero no constituye una opción regulatoria habitual en Europa. Para evitar confusiones entre la literatura estadounidense y la práctica italiana, es preferible tratar por separado las moléculas efectivamente autorizadas y disponibles en el contexto europeo.

Elección clínica, titulación y monitorización

La elección inicial parte del diagnóstico. Antes de prescribir un antidepresivo es necesario explorar episodios de elevación patológica del estado de ánimo, disminución de la necesidad de dormir, aumento de la actividad u otras características sugestivas de bipolaridad, porque una depresión bipolar requiere una estrategia diferente de la depresión unipolar. También deben evaluarse el consumo de alcohol y sustancias, los fármacos concomitantes, las enfermedades tiroideas, la anemia, los trastornos del sueño y otras condiciones que pueden producir o agravar síntomas depresivos.

La titulación debe ser específica para cada molécula. Algunos fármacos pueden iniciarse directamente a una dosis terapéutica estándar, mientras que otros requieren aumentos progresivos para reducir náuseas, activación, hipotensión o sedación. En pacientes mayores, frágiles, con comorbilidades o elevada sensibilidad a los efectos adversos suele ser apropiado comenzar con dosis más bajas y titular más lentamente. El objetivo sigue siendo alcanzar una dosis eficaz, no mantener indefinidamente una dosis subterapéutica por temor a los efectos iniciales.

La respuesta debe evaluarse de forma estructurada. Tras el inicio es útil controlar precozmente la tolerabilidad, la adherencia, el empeoramiento clínico, la agitación, el insomnio, la aparición de síntomas maníacos o hipomaníacos y el riesgo suicida. En pacientes jóvenes y personas con riesgo elevado, el seguimiento inicial debe ser especialmente cuidadoso. La eventual aparición de ideación suicida no debe atribuirse automáticamente al fármaco ni ignorarse como parte de la depresión: requiere una valoración clínica inmediata.

Si después de un periodo adecuado a dosis terapéutica el beneficio es parcial o inexistente, la primera pregunta es si el tratamiento ha sido realmente adecuado. Deben comprobarse la adherencia, la absorción, las interacciones, las sustancias, el diagnóstico, las comorbilidades y la persistencia de factores psicosociales. Posteriormente puede considerarse un aumento de dosis cuando esté respaldado, el cambio a otro antidepresivo, la asociación con psicoterapia o estrategias de potenciación. No existe una secuencia única válida para todos los pacientes.

La monitorización de laboratorio no es igual para todas las moléculas. Los ISRS no requieren de rutina un panel analítico seriado en todos los adultos sanos, pero puede ser oportuno controlar el sodio en las personas mayores o en sujetos predispuestos a la hiponatremia. La presión arterial y la frecuencia cardíaca adquieren mayor importancia con algunos IRSN y con bupropión. El ECG y los electrolitos están indicados cuando existe riesgo de QT largo. Con agomelatina, en cambio, la monitorización hepática forma parte integral de la seguridad del tratamiento.

En el embarazo y la lactancia, la decisión no debe reducirse a la categoría de riesgo del fármaco individual. Es necesario comparar los riesgos de la exposición con los de la depresión no tratada, considerando la gravedad, las recaídas previas, la respuesta a tratamientos anteriores y las características específicas de la molécula. La interrupción brusca de un antidepresivo eficaz por el mero hecho de detectar un embarazo puede ser perjudicial y requiere valoración especializada.

En las personas mayores deben considerarse la polifarmacia, la función renal y hepática, el riesgo de caídas, la hiponatremia, el sangrado y el QT. En la enfermedad renal o hepática, las modificaciones de dosis son específicas para cada fármaco. En pacientes con epilepsia o factores que reducen el umbral convulsivo, el bupropión requiere especial precaución o está contraindicado; en pacientes con obesidad o síndrome metabólico, la mirtazapina puede ser menos deseable si el aumento de peso representa un riesgo importante.

La farmacogenética puede ser útil en contextos seleccionados. Las guías CPIC ofrecen recomendaciones para algunas combinaciones fármaco-genotipo, especialmente CYP2D6 y CYP2C19, pero una prueba farmacogenética no predice completamente la eficacia y la tolerabilidad y no sustituye la valoración clínica. Las pruebas propietarias que combinan muchos genes en puntuaciones comerciales no deben interpretarse como herramientas diagnósticas infalibles.

Efectos adversos, interacciones y retirada

Los efectos adversos deben anticiparse al paciente con información concreta, distinguiendo los transitorios de aquellos que requieren reevaluación. Las náuseas, la cefalea, los trastornos gastrointestinales, las alteraciones del sueño y una activación leve pueden atenuarse durante las primeras semanas; la disfunción sexual, el aumento de peso o la sudoración pueden persistir. El manejo puede incluir modificar el horario, ajustar la dosis, tratar el síntoma o cambiar a una molécula con un perfil diferente, evitando estrategias empíricas sin respaldo.

El síndrome serotoninérgico deriva de un exceso de actividad serotoninérgica y se caracteriza por una combinación variable de alteraciones del estado mental, hiperactividad autonómica y signos neuromusculares, en particular clonus e hiperreflexia. El riesgo es mayor con combinaciones de fármacos fuertemente serotoninérgicos, sobre todo IMAO con ISRS o IRSN. La sospecha clínica requiere retirar los fármacos causales y realizar una valoración urgente.

Las interacciones con anticoagulantes, antiagregantes y AINE pueden aumentar el riesgo hemorrágico con antidepresivos serotoninérgicos. Los inhibidores del CYP pueden elevar las concentraciones de otros psicofármacos, antiarrítmicos, betabloqueantes o analgésicos, mientras que los inductores pueden reducir la exposición. Consultar únicamente el prospecto no es suficiente cuando el paciente toma muchos fármacos: es necesario evaluar sistemáticamente la farmacocinética, la farmacodinámica y las condiciones clínicas concomitantes.

El QT merece atención especialmente con citalopram y escitalopram y en presencia de varios factores de riesgo. El riesgo absoluto de torsades de pointes sigue siendo bajo en la población general, pero aumenta con cardiopatía, bradicardia, hipopotasemia o hipomagnesemia, dosis elevadas y asociación de varios fármacos que prolongan la repolarización. Por tanto, un ECG es razonable cuando el perfil individual lo requiere, no necesariamente en todos los jóvenes sanos.

Los síntomas de retirada son posibles con todas las clases, pero la probabilidad varía entre moléculas. El metaanálisis más reciente estima que una proporción clínicamente relevante de pacientes desarrolla síntomas tras la interrupción; paroxetina y venlafaxina se encuentran entre los fármacos habitualmente asociados a mayor riesgo, mientras que la larga semivida de la fluoxetina tiende a hacerlos menos inmediatos. Los síntomas pueden incluir mareo, náuseas, insomnio, ansiedad, irritabilidad, inestabilidad y parestesias.

La reducción de la dosis debe individualizarse. Tras tratamientos breves y a dosis bajas puede ser suficiente una reducción relativamente sencilla, mientras que después de un uso prolongado o de síntomas de retirada previos puede ser necesario un tapering más lento y con reducciones proporcionalmente menores a dosis bajas. Un empeoramiento inmediatamente relacionado con una reducción no debe etiquetarse automáticamente como recaída: el momento de aparición, la naturaleza de los síntomas y la respuesta a la reintroducción ayudan al diagnóstico diferencial.

Al cambiar de un antidepresivo a otro, la estrategia varía entre cambio directo, cross-taper o washout. La asociación temporal puede ser inapropiada cuando existe riesgo serotoninérgico o de interacción metabólica. El cambio hacia o desde un IMAO requiere intervalos específicos; después de fluoxetina, el washout es más prolongado por la persistencia del metabolito activo. Los tiempos deben verificarse en las fichas técnicas de las moléculas concretamente utilizadas.

El manejo eficaz de un antidepresivo no termina con la prescripción. La educación sobre los tiempos de respuesta, los efectos adversos, la adherencia, el alcohol y las sustancias, el riesgo de retirada, el reconocimiento de síntomas maníacos y el programa de seguimiento reduce errores e interrupciones inapropiadas. La decisión final debe ser compartida, documentada y actualizada según la evolución clínica.

Tabla resumen

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