Ketamina y esketamina en la depresión

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

La ketamina es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S desarrollada como anestésico; la esketamina es el enantiómero S y también está disponible como formulación intranasal específicamente autorizada para indicaciones depresivas en distintos sistemas regulatorios. A dosis subanestésicas, la ketamina intravenosa y la esketamina intranasal pueden producir una reducción de los síntomas depresivos mucho más rápida que los antidepresivos convencionales, a menudo observable durante las primeras horas o los primeros días. Sin embargo, esta rapidez no equivale a una curación definitiva: sin una estrategia de continuación, una parte de los pacientes pierde el beneficio, y el tratamiento requiere selección, monitorización e integración en un plan global.

La distinción entre molécula, formulación e indicación regulatoria es fundamental. La ketamina racémica intravenosa se ha estudiado ampliamente en la depresión resistente, pero en muchos países su uso antidepresivo permanece fuera de indicación autorizada. En Estados Unidos, desde enero de 2025, la esketamina intranasal está autorizada para la depresión resistente del adulto tanto en monoterapia como en combinación con un antidepresivo oral; en la Unión Europea, la autorización de Spravato para la depresión mayor resistente prevé, en cambio, la combinación con un ISRS o un IRSN. Las autorizaciones se refieren a productos, formulaciones y poblaciones concretas y no pueden extenderse automáticamente a preparados magistrales o a vías de administración diferentes.

Mecanismo de acción y neuroplasticidad

La diana farmacológica inicial mejor definida es el receptor NMDA del glutamato, que la ketamina y la esketamina antagonizan de forma no competitiva. Sin embargo, el efecto antidepresivo no se explica por un simple «bloqueo del glutamato». Los modelos experimentales proponen una reorganización transitoria de la transmisión glutamatérgica, con aumento relativo de la señal a través de los receptores AMPA, modulación de circuitos corticales y límbicos y activación de vías intracelulares asociadas con la plasticidad sináptica, entre ellas BDNF-TrkB y mTOR. Estos modelos son biológicamente plausibles y están respaldados por numerosas observaciones preclínicas, pero no se ha demostrado que todos los pasos sean mediadores causales del efecto antidepresivo en el ser humano.

La farmacología se complica aún más por la presencia de metabolitos activos y por la diferencia entre R-ketamina y S-ketamina. Por tanto, es incorrecto reducir la respuesta clínica a un único receptor o utilizar biomarcadores experimentales como pruebas clínicas predictivas. El efecto subjetivo agudo, incluida la disociación, no es un requisito terapéutico demostrado y su intensidad no debe buscarse como objetivo del tratamiento.

En comparación con los antidepresivos monoaminérgicos, la característica clínicamente distintiva es la rapidez de inicio. Esta rapidez hace que estas estrategias sean especialmente relevantes en la depresión resistente y en escenarios de elevada gravedad, pero no elimina la necesidad de evaluar el diagnóstico diferencial, el riesgo suicida, el trastorno bipolar, la psicosis, el consumo de sustancias y las enfermedades médicas. Una mejoría rápida en una escala de depresión no demuestra por sí sola una reducción del riesgo de suicidio a largo plazo.

Eficacia en la depresión resistente

Los ensayos aleatorizados con ketamina intravenosa han documentado un efecto antidepresivo rápido en pacientes con depresión mayor resistente. Tras una única infusión, la respuesta puede ser marcada, pero a menudo es transitoria; los estudios con administraciones repetidas han mostrado que una fase de inducción puede consolidar el beneficio y que las infusiones de mantenimiento pueden prolongarlo en algunos respondedores. Sin embargo, no existe un único esquema universal de mantenimiento válido para todos y la frecuencia debe individualizarse minimizando la exposición acumulada.

En el caso de la esketamina intranasal, los estudios de registro han evaluado su adición a un antidepresivo oral de nueva introducción en la depresión resistente y han demostrado eficacia aguda en una parte de los ensayos, mientras que otros estudios han contribuido a definir la seguridad, el mantenimiento y la prevención de recaídas. En el ensayo de retirada aleatorizada SUSTAIN-1, los pacientes con respuesta estable o en remisión que continuaban con esketamina más antidepresivo oral presentaban un riesgo de recaída menor que los que pasaban a placebo nasal más antidepresivo. Por tanto, el programa de desarrollo muestra que el beneficio no se limita a una única administración, sino que requiere una estrategia de continuación en los pacientes que responden.

El ensayo ESCAPE-TRD comparó, en pacientes con depresión resistente, esketamina intranasal más un ISRS/IRSN frente a quetiapina de liberación prolongada más un ISRS/IRSN, aportando datos comparativos directos sobre la remisión y el mantenimiento del beneficio. Estos resultados refuerzan el papel de la esketamina como opción terapéutica para la depresión resistente, pero no significan que sea automáticamente preferible a cualquier otra estrategia: la elección y la secuencia dependen de la gravedad, los tratamientos previos, las comorbilidades, la accesibilidad, las preferencias, el riesgo y la disponibilidad de otras opciones eficaces como la TEC o la EMTr.

Depresión con ideación suicida aguda

El efecto rápido llevó a estudiar la esketamina en pacientes con un episodio depresivo mayor e ideación suicida con intención que requerían hospitalización y tratamiento estándar urgente. En los ensayos ASPIRE, la esketamina produjo una mejoría más rápida de los síntomas depresivos globales que el placebo, ambos añadidos a una atención intensiva. Sin embargo, la diferencia entre los grupos en la medida específica de la gravedad de la suicidalidad no fue estadísticamente significativa en el principal punto temporal. Por tanto, la formulación correcta es que la esketamina puede reducir rápidamente los síntomas depresivos en este contexto, no que se haya demostrado un efecto autónomo de prevención del suicidio.

Un paciente con riesgo suicida elevado requiere en cualquier caso una evaluación inmediata de la seguridad, un nivel de vigilancia adecuado, tratamiento de la crisis, control del acceso a medios letales y tratamiento del episodio depresivo. Ninguna respuesta farmacológica durante las horas siguientes sustituye estas intervenciones. Del mismo modo, la presencia de agitación, síntomas psicóticos, catatonía o necesidad de un efecto altamente fiable puede orientar hacia otras estrategias, incluida la TEC, según el cuadro clínico.

En el caso de la esketamina intranasal es esencial distinguir la mejoría rápida de la sintomatología depresiva de la prevención del suicidio. La indicación regulatoria estadounidense para pacientes con trastorno depresivo mayor e ideación o conducta suicida aguda se refiere a la reducción de los síntomas depresivos dentro de un proceso asistencial completo; no demuestra que el fármaco prevenga el suicidio, elimine la necesidad de hospitalización o sustituya las medidas de seguridad. En los ensayos ASPIRE, el tratamiento se añadía a una asistencia estándar intensiva, que incluía una evaluación psiquiátrica urgente y, cuando estaba indicado, hospitalización. Por tanto, la interpretación clínica correcta debe mantener separados los desenlaces depresivos, la ideación suicida, la conducta suicida y la mortalidad.

Selección del paciente y proceso de administración

Antes del tratamiento es necesario confirmar el diagnóstico y documentar adecuadamente la resistencia terapéutica, distinguiendo una verdadera falta de respuesta de una dosis insuficiente, duración inadecuada, mala adherencia o diagnóstico erróneo. La anamnesis debe investigar episodios maníacos o hipomaníacos, síntomas psicóticos, trastornos por consumo de sustancias, experiencias previas con anestésicos o disociativos, enfermedades cardiovasculares, neurológicas, hepáticas y urológicas, embarazo o posibilidad de embarazo y medicamentos concomitantes.

La ketamina intravenosa requiere un entorno clínico capaz de monitorizar los parámetros vitales y manejar acontecimientos agudos; la esketamina intranasal debe administrarse de acuerdo con las condiciones previstas para el producto y el sistema regulatorio local, con observación clínica tras la dosis. En Estados Unidos, la distribución y administración de Spravato están sujetas a un programa REMS, con administración bajo supervisión sanitaria y monitorización de riesgos como sedación, disociación y depresión respiratoria. Debe evaluarse la presión arterial porque los aumentos transitorios son frecuentes.

• Durante la fase aguda se monitorizan la presión arterial, el estado de conciencia, la sedación, la disociación, las náuseas, el mareo y la estabilidad clínica.
• El paciente no debe conducir ni realizar actividades que requieran plena vigilancia hasta que se haya recuperado según las indicaciones previstas para la formulación utilizada.
• La respuesta debe medirse mediante síntomas, funcionamiento, acontecimientos adversos y riesgo suicida; el mero efecto perceptivo agudo no es un indicador suficiente de eficacia.
• En caso de falta de respuesta deben evitarse continuaciones indefinidas sin beneficio documentado y reevaluarse toda la estrategia terapéutica.

Efectos adversos, abuso y seguridad a largo plazo

Los acontecimientos agudos más frecuentes incluyen disociación, mareo, sedación o somnolencia, náuseas, alteraciones perceptivas, ansiedad, cefalea y aumento transitorio de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. La mayoría son autolimitados, pero su intensidad puede variar y justifica la administración en un entorno controlado. También se ha notificado depresión respiratoria con esketamina y, raramente, acontecimientos que requieren intervención médica. Las enfermedades cardiovasculares en las que un aumento de la presión arterial o intracraneal represente un riesgo exigen especial precaución y la aplicación de las contraindicaciones previstas para el producto.

La ketamina posee un conocido potencial de abuso y dependencia. El riesgo durante el tratamiento médico supervisado no equivale al del uso recreativo, pero debe evaluarse, especialmente en personas con trastorno por consumo de sustancias o patrones de escalada de dosis. El tratamiento no debería convertirse en un acceso no controlado a administraciones domiciliarias de formulaciones no validadas. La exposición repetida a dosis altas durante el uso no médico se asocia con cistitis y daño de las vías urinarias; las alteraciones hepatobiliares y los posibles efectos cognitivos son otros motivos para limitar la exposición a lo necesario y monitorizar síntomas compatibles durante tratamientos prolongados.

Los datos sobre la seguridad del mantenimiento con esketamina son más amplios que durante los primeros años de uso, pero siguen siendo menos maduros que los disponibles para antidepresivos utilizados desde hace décadas. Por tanto, la decisión de continuar debe basarse en una relación entre beneficio y riesgo reevaluada periódicamente, utilizando la frecuencia mínima capaz de mantener el beneficio de acuerdo con los protocolos aplicables.

Papel en el plan terapéutico y pronóstico de la respuesta

La ketamina y la esketamina no deben considerarse «curas definitivas» ni simples aceleradores farmacológicos. Su papel más sólido se encuentra en la depresión resistente, tras una evaluación cuidadosa de los tratamientos previos y en el contexto de un programa que incluya farmacoterapia apropiada, psicoterapia cuando esté indicada, intervenciones sobre el sueño y las comorbilidades, manejo del riesgo y estrategias de prevención de recaídas. La respuesta inicial debe transformarse, cuando sea posible, en recuperación funcional y mantenimiento.

El pronóstico individual es heterogéneo. Algunos pacientes obtienen una respuesta rápida y sostenible con administraciones espaciadas; otros responden solo transitoriamente o no responden. Todavía no existe un biomarcador clínico o biológico validado que seleccione con gran precisión a los respondedores. Por ello, la decisión terapéutica sigue basándose en la evidencia de grupo, la adecuación individual, la monitorización prospectiva y la interrupción cuando la relación entre beneficio y riesgo se vuelve desfavorable.

Tras una respuesta inicial es necesario decidir si se continúa el tratamiento y de qué forma. Para la esketamina existen estudios aleatorizados de prevención de recaídas que respaldan una fase de mantenimiento en pacientes seleccionados con respuesta o en remisión; para la ketamina racémica intravenosa, la evidencia sobre el mantenimiento está menos estandarizada y los protocolos varían entre centros. El pronóstico de la respuesta no puede deducirse de una única infusión: la duración del episodio, el número de fracasos terapéuticos, las comorbilidades, la adherencia y la continuidad de la atención influyen en el resultado. Incluso cuando el efecto es rápido, la recuperación funcional y la prevención de recaídas requieren un plan longitudinal que incluya tratamiento de base, psicoterapia cuando esté indicada y monitorización del riesgo.