Sales de litio

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

El litio es un estabilizador del estado de ánimo con un índice terapéutico estrecho y un papel consolidado sobre todo en el trastorno bipolar. En psiquiatría se utiliza en la manía y, especialmente, en la prevención de recurrencias del trastorno bipolar; además, puede añadirse a un antidepresivo en el trastorno depresivo mayor cuando la respuesta es insuficiente. Estos usos no son equivalentes en cuanto a solidez de la evidencia, objetivos de litemia o duración del tratamiento y, por tanto, deben distinguirse. La ficha técnica italiana del carbonato de litio mantiene formulaciones autorizadas históricas, mientras que la práctica clínica contemporánea define indicaciones, concentraciones plasmáticas y monitorización también mediante directrices internacionales actualizadas.

La característica que más condiciona el uso clínico es la estrecha relación entre exposición sistémica, eficacia y toxicidad. El litio no se metaboliza en el hígado y se elimina casi por completo por vía renal; variaciones de la filtración glomerular, de la ingesta de sodio, del volumen circulante o la introducción de fármacos que reducen su aclaramiento pueden aumentar rápidamente la concentración plasmática. Por ello, una prescripción correcta no consiste solo en elegir la dosis, sino que incluye litemia estandarizada, educación del paciente, control de las interacciones y vigilancia renal, tiroidea y del metabolismo del calcio.

Farmacología, mecanismos de acción y farmacocinética

El litio es un ion monovalente y no posee una única diana farmacológica capaz de explicar por sí sola el efecto estabilizador del estado de ánimo. Los modelos experimentales indican una modulación de múltiples sistemas de señalización intracelular, entre ellos el ciclo de los fosfoinosítidos y la enzima glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), además de efectos sobre segundos mensajeros, expresión génica, transmisión monoaminérgica y glutamatérgica, ritmos circadianos, función mitocondrial y vías implicadas en la plasticidad sináptica. Estos mecanismos son biológicamente plausibles y están documentados en distintos niveles experimentales, pero no permiten atribuir la eficacia clínica a una sola cascada molecular ni utilizar un biomarcador mecanístico para predecir la respuesta de cada paciente.

Tras la administración oral, el litio se absorbe en el tracto gastrointestinal; la velocidad del pico y las fluctuaciones plasmáticas dependen de la formulación. No se une de forma clínicamente relevante a las proteínas plasmáticas, no sufre metabolismo hepático y se distribuye progresivamente en el agua corporal total. La eliminación se produce casi exclusivamente a través del riñón. Una proporción relevante del litio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal siguiendo vías relacionadas con el manejo del sodio: por ello, las condiciones que provocan depleción de sodio o reducción del volumen efectivo tienden a favorecer su reabsorción y pueden aumentar la litemia.

La semivida es variable y tiende a aumentar con la edad, la duración del tratamiento y la reducción de la función renal; el estado estacionario se alcanza a lo largo de varios días. En consecuencia, medir la concentración plasmática inmediatamente después de una modificación posológica no representa la exposición en equilibrio. Las directrices NICE recomiendan un primer control aproximadamente una semana después del inicio y tras cada modificación de la dosis, repitiéndolo hasta la estabilización; la ficha técnica italiana también indica que la evaluación debe realizarse una vez alcanzado el estado estacionario.

Para comparar correctamente valores obtenidos en distintos momentos es fundamental estandarizar la extracción. En la práctica clínica, la litemia suele determinarse como concentración valle aproximadamente 12 horas después de la última dosis, salvo indicación diferente relacionada con la formulación o el protocolo local. Un valor numérico sin información sobre la hora de la última toma puede resultar engañoso. Las modificaciones de la distribución diaria de la dosis también pueden alterar la comparación entre litemias y deben tenerse en cuenta al interpretar un resultado inesperado.

El litio presenta además una relación farmacocinética especialmente estrecha con la función renal. Una reducción del eGFR, una enfermedad intercurrente con fiebre, vómitos o diarrea, una variación marcada de la ingesta de líquidos o sodio y la introducción de fármacos que interfieren con la perfusión o con la reabsorción tubular pueden convertir una dosis previamente estable en una dosis excesiva. Por esta razón, la prevención de la toxicidad se basa sobre todo en la capacidad de reconocer precozmente las condiciones que modifican el aclaramiento.

Papel en el trastorno bipolar

En el trastorno bipolar, el litio es uno de los fármacos con mayor trayectoria de evidencia. Las directrices internacionales lo incluyen entre las opciones de primera línea para la manía aguda y, sobre todo, entre los tratamientos fundamentales de la terapia de mantenimiento. El efecto antimaníaco no es inmediato: en cuadros con agitación grave, síntomas psicóticos o necesidad de un control conductual rápido puede ser necesario asociar inicialmente un antipsicótico o elegir una estrategia de efecto más rápido, siempre en relación con la gravedad y las comorbilidades.

La terapia de mantenimiento constituye el ámbito en el que el beneficio del litio está más consolidado. Los estudios aleatorizados, metaanálisis y metaanálisis en red muestran una reducción del riesgo de recurrencia frente al placebo, con protección tanto frente a episodios maníacos como depresivos, aunque el perfil de respuesta no es idéntico en todos los pacientes. Una buena respuesta previa al litio, una clara episodicidad con remisiones entre episodios y un cuadro bipolar clásico se han asociado en estudios observacionales con una mayor probabilidad de beneficio, pero ninguno de estos elementos constituye un criterio predictivo absoluto.

Para el mantenimiento en adultos, el grupo de trabajo ISBD/IGSLI alcanzó un consenso sobre una litemia estándar de 0,60 a 0,80 mmol/L, con posibilidad de reducirla a 0,40 a 0,60 mmol/L en presencia de buena respuesta pero mala tolerabilidad, o aumentarla a 0,80 a 1,00 mmol/L cuando la respuesta es insuficiente y la tolerabilidad es buena. NICE indica 0,6 a 0,8 mmol/L para quienes inician litio y sugiere considerar 0,8 a 1,0 mmol/L durante al menos seis meses en caso de recaída durante el tratamiento o persistencia de síntomas subumbrales con deterioro funcional. Estos intervalos son objetivos clínicos y no sustituyen las indicaciones de la formulación autorizada específica.

En la manía aguda, algunas directrices utilizan objetivos plasmáticos más elevados que en el mantenimiento, siempre que sean compatibles con la tolerabilidad y la función renal. Sin embargo, no es correcto aplicar automáticamente un único intervalo internacional a todos los productos: las fichas técnicas pueden indicar límites diferentes y el riesgo de toxicidad aumenta con la exposición. Por tanto, el nivel que debe perseguirse ha de definirse según la fase clínica, la formulación, las recomendaciones aplicables y las características del paciente.

En la depresión bipolar aguda, el litio posee un fundamento clínico y puede ser apropiado sobre todo cuando ya está indicado para la estabilización longitudinal, pero la evidencia sobre su eficacia antidepresiva aguda en monoterapia es menos sólida que la disponible para el mantenimiento. Por tanto, las recomendaciones modernas no deben resumirse afirmando que el litio es siempre el tratamiento antidepresivo de primera elección del episodio depresivo bipolar. La selección depende de la historia de respuesta, la polaridad predominante, el riesgo de viraje, la terapia de mantenimiento ya en curso y las alternativas con evidencia específica para la fase depresiva.

Un posible beneficio del litio en el tratamiento longitudinal de los trastornos del estado de ánimo se refiere al riesgo suicida. Metaanálisis históricos de estudios aleatorizados y numerosos estudios observacionales han sugerido una reducción de suicidios o conductas autolesivas; sin embargo, un metaanálisis más reciente limitado a ensayos aleatorizados consideró la evidencia inconclusa. Por tanto, es correcto considerar el posible efecto antisuicida entre los elementos favorables de la valoración global, pero no presentarlo como una propiedad cierta, universal o independiente del control del trastorno del estado de ánimo.

Potenciación en la depresión mayor unipolar

En el trastorno depresivo mayor, el litio no se utiliza normalmente como antidepresivo inicial en monoterapia. Su uso más relevante es como potenciación, es decir, añadido a un antidepresivo cuando un tratamiento adecuado ha producido una respuesta insuficiente. Los metaanálisis de estudios controlados respaldan la eficacia de esta estrategia, documentada históricamente con antidepresivos tricíclicos y posteriormente también con antidepresivos de segunda generación.

La decisión de introducir litio debe situarse dentro de una reevaluación diagnóstica y terapéutica. Antes de la potenciación es necesario comprobar que el trastorno sea realmente unipolar, que la dosis y la duración del antidepresivo sean adecuadas, que la adherencia sea suficiente y que no existan enfermedades, sustancias o fármacos capaces de explicar la falta de respuesta. También debe reevaluarse la posibilidad de características bipolares, porque la aparición de hipomanía, manía o una historia sugestiva modifica profundamente la estrategia farmacológica.

NICE indica que, cuando el litio se utiliza para potenciar un antidepresivo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas son generalmente de al menos 0,4 mmol/L y no deberían superar 1,0 mmol/L. En pacientes de edad avanzada pueden ser apropiadas concentraciones inferiores, teniendo en cuenta la función renal y la mayor sensibilidad a los efectos adversos. En cualquier caso, la concentración debe interpretarse en relación con la respuesta, la tolerabilidad y el riesgo individual: no existe una litemia que garantice la respuesta antidepresiva.

El beneficio debe evaluarse mediante medidas clínicas repetidas y en un intervalo temporal coherente con el objetivo terapéutico. Si no aparece una ventaja clínicamente significativa, la continuación indefinida expone al paciente a monitorización y riesgos sin un beneficio demostrado. Si la potenciación es eficaz, la duración debe individualizarse considerando el número y la gravedad de los episodios, el riesgo de recaída, la tolerabilidad y las preferencias, evitando interrupciones bruscas.

En el contexto de la depresión unipolar, el litio puede ser particularmente útil cuando se busca una estrategia de potenciación con amplia experiencia clínica y un mecanismo distinto del del antidepresivo de base. Sin embargo, no es automáticamente preferible a otras estrategias de potenciación: la elección comparativa con antipsicóticos de segunda generación, combinaciones de antidepresivos, psicoterapia intensificada u otras opciones depende del perfil clínico y de las recomendaciones aplicables.

Litemia, titulación y monitorización

El tratamiento solo debe iniciarse después de comprobar que es posible realizar una monitorización fiable. Antes de la prescripción, NICE recomienda documentar peso o IMC, función renal con eGFR, urea y electrolitos, calcio, función tiroidea y hemograma; un ECG está indicado en presencia de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo. En las personas con potencial reproductivo deben abordarse la planificación reproductiva, un posible embarazo y los riesgos perinatales antes de iniciar o modificar el tratamiento.

La litemia debe controlarse aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y aproximadamente una semana después de cada modificación posológica, y posteriormente con controles frecuentes hasta la estabilización. Durante el primer año, NICE recomienda generalmente un control cada tres meses. Después del primer año, el intervalo puede ampliarse a seis meses en pacientes estables, mientras que permanece trimestral en presencia de edad avanzada, tratamientos interaccionantes, riesgo de alteraciones renales, tiroideas o del calcio, mal control clínico, baja adherencia o concentraciones plasmáticas más altas.

La función renal, los electrolitos incluido el calcio, la función tiroidea y el peso o IMC deben reevaluarse al menos cada seis meses o con mayor frecuencia cuando existan anomalías, empeoramiento del eGFR, síntomas endocrinos o condiciones que aumenten el riesgo. La velocidad de descenso del eGFR es más informativa que una creatinina aislada; un deterioro persistente requiere reevaluar la frecuencia de los controles, los fármacos concomitantes y la relación beneficio riesgo, eventualmente con consulta nefrológica.

La monitorización no es solo de laboratorio. En cada visita deben buscarse temblor, ataxia, disartria, trastornos de la coordinación, alteraciones cognitivas, poliuria, polidipsia y otros signos de posible neurotoxicidad, que pueden aparecer incluso cuando la concentración medida no parece excepcionalmente elevada. En tratamientos crónicos, la gravedad clínica puede no correlacionarse perfectamente con una única litemia, especialmente si el aumento de la exposición ha sido gradual.

La educación del paciente forma parte integral de la monitorización. Es necesario mantener una ingesta de líquidos y sodio relativamente estable y reconocer situaciones que pueden modificar rápidamente el aclaramiento, como vómitos, diarrea, fiebre, sudoración profusa, ayuno prolongado o cambios dietéticos importantes. Ante una enfermedad aguda con riesgo de deshidratación, es apropiado contactar con el médico y reevaluar rápidamente el tratamiento y la litemia, en lugar de modificar la dosis de forma autónoma.

Efectos adversos a corto y largo plazo

Los efectos adversos más comunes incluyen náuseas, trastornos gastrointestinales, temblor fino, sed, poliuria y, en ocasiones, aumento de peso. Algunos son más evidentes en las fases iniciales o cerca de los picos plasmáticos y pueden mejorar con ajustes de la dosis o de la formulación. En cambio, la aparición de un temblor nuevo o claramente más grosero, especialmente si se asocia con inestabilidad de la marcha, disartria o confusión, debe hacer sospechar toxicidad.

A nivel renal, el litio reduce la capacidad de concentrar la orina y puede provocar diabetes insípida nefrogénica, clínicamente caracterizada por poliuria y polidipsia. En tratamientos prolongados también se ha descrito una nefropatía tubulointersticial crónica con reducción del eGFR en una minoría de pacientes. El riesgo aumenta con la duración de la exposición, los episodios de intoxicación y los factores renales concomitantes. Una reducción de la función renal no implica automáticamente la suspensión: la decisión requiere comparar el beneficio psiquiátrico, la evolución del eGFR y el riesgo de daño adicional.

Los efectos endocrinos están bien documentados. El litio puede inhibir la liberación de hormonas tiroideas y favorecer bocio, aumento de TSH e hipotiroidismo; el riesgo es mayor cuando existe vulnerabilidad tiroidea previa. Un hipotiroidismo tratable no requiere necesariamente interrumpir el litio cuando el beneficio psiquiátrico es relevante. También se asocia con hiperparatiroidismo e hipercalcemia, por lo que el calcio sérico forma parte de la monitorización periódica.

Entre otros efectos se han descrito edema, empeoramiento de algunas dermatosis, alteraciones electrocardiográficas y trastornos del nodo sinusal en sujetos predispuestos. El litio puede desenmascarar o agravar el síndrome de Brugada, señalado también en las fichas técnicas italianas, y una historia personal o familiar compatible requiere especial atención. Los efectos cognitivos referidos por los pacientes, como enlentecimiento o menor rapidez mental, deben evaluarse distinguiendo la contribución del litio de la del trastorno del estado de ánimo, otros fármacos y el hipotiroidismo.

El aumento de peso es posible, pero no uniforme, y puede estar influido por sed, bebidas calóricas, hipotiroidismo, comorbilidades y tratamientos concomitantes. Por tanto, el control del peso no tiene solo una finalidad estética: permite identificar precozmente una trayectoria metabólica desfavorable y comprobar causas reversibles. Del mismo modo, una nueva poliuria no debe banalizarse como un efecto inevitable, porque puede indicar un trastorno clínicamente significativo de la capacidad de concentración urinaria.

Interacciones farmacológicas y factores que modifican la litemia

Las interacciones más importantes son las que reducen la eliminación renal del litio. Los AINE, con diferencias entre las distintas moléculas, pueden aumentar la litemia; NICE recomienda evitar la automedicación con AINE en pacientes tratados con litio. Si un antiinflamatorio es indispensable, la prescripción debe planificarse y acompañarse de un control más estrecho de las concentraciones y de la función renal.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar de forma marcada la litemia mediante cambios del balance de sodio y de la reabsorción tubular. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II también pueden reducir el aclaramiento y precipitar toxicidad, especialmente en presencia de insuficiencia renal, deshidratación o edad avanzada. Por tanto, la introducción o suspensión de estos fármacos requiere una reevaluación programada de la litemia.

Una interacción no farmacológica importante es la variación del equilibrio hidrosalino. Las dietas hiposódicas iniciadas bruscamente, la deshidratación, la gastroenteritis, la fiebre, la actividad física con sudoración intensa o las condiciones que reducen el volumen circulante pueden aumentar la reabsorción del litio. Por el contrario, los cambios que aumentan la eliminación pueden reducir su exposición. El objetivo no es imponer una ingesta elevada de sal, sino mantener hábitos relativamente constantes y comunicar los cambios relevantes.

La combinación con fármacos serotoninérgicos no produce necesariamente una interacción farmacocinética, pero puede aumentar la carga de efectos neurológicos y, en asociaciones específicas, contribuir al riesgo de síndrome serotoninérgico. Los antipsicóticos y otros psicofármacos también pueden sumar temblor, sedación, síntomas extrapiramidales o alteraciones metabólicas. Por ello, la revisión periódica del tratamiento completo es más útil que una simple lista estática de fármacos “prohibidos”.

Una concentración estable durante meses no garantiza que la misma dosis siga siendo segura tras un cambio clínico. Cada nuevo fármaco, empeoramiento renal o episodio de deshidratación debe considerarse una posible modificación de la exposición. Esta característica explica por qué la toxicidad crónica suele ser iatrogénica o favorecida por acontecimientos intercurrentes más que por una sobredosis voluntaria.

Toxicidad aguda y crónica

La toxicidad por litio puede derivar de una ingestión aguda, de una acumulación progresiva durante el tratamiento crónico o de una sobredosis aguda en un paciente que ya recibe tratamiento. Estos escenarios no son equivalentes: en la toxicidad crónica, el litio ha tenido tiempo de distribuirse por los tejidos y pueden aparecer manifestaciones neurológicas importantes incluso con concentraciones inferiores a las observadas tras una ingestión aguda reciente. Por ello, la gravedad no debe definirse en función de un único umbral de laboratorio.

Los síntomas iniciales pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, intensificación del temblor y debilidad. La progresión neurológica se caracteriza por temblor grosero, ataxia, disartria, nistagmo, hiperreflexia, confusión y somnolencia; en los casos más graves pueden aparecer convulsiones, coma e inestabilidad cardiovascular. En un paciente que toma litio, la aparición de nuevos signos cerebelosos o una alteración del estado mental debe considerarse potencialmente tóxica hasta que se realice una evaluación clínica.

El manejo requiere suspender el litio y realizar una evaluación urgente de litemias seriadas, función renal, electrolitos, estado de volumen y ECG cuando esté indicado. La rehidratación con líquidos apropiados es fundamental en pacientes hipovolémicos, pero debe adaptarse a las condiciones cardiacas y renales. Las técnicas extracorpóreas se reservan para las intoxicaciones graves; las recomendaciones EXTRIP integran concentración, síntomas neurológicos, función renal, evolución prevista de la eliminación y otras características clínicas.

Después de una intoxicación grave puede producirse un rebote de la litemia por redistribución desde los tejidos, especialmente tras hemodiálisis, por lo que son necesarios controles seriados. En casos excepcionales se han descrito secuelas neurológicas persistentes. La prevención sigue siendo la medida más eficaz: reconocimiento de las interacciones, determinación oportuna de la litemia en caso de enfermedad intercurrente e información clara sobre los síntomas de alarma.

Embarazo, lactancia, edad avanzada y enfermedad renal

En el embarazo, la decisión es compleja porque debe equilibrar el riesgo de recaída materna con el riesgo fetal y neonatal. Estudios de cohortes modernos han confirmado un aumento dependiente de la dosis del riesgo de malformaciones cardiacas tras la exposición en el primer trimestre, pero con un riesgo absoluto inferior a las estimaciones históricas más alarmantes. Por tanto, el litio no debe describirse ni como exento de riesgo ni como automáticamente prohibido en cualquier embarazo: la elección requiere evaluación especializada, consideración de alternativas y planificación de la monitorización.

Durante el embarazo, el aclaramiento del litio puede variar con los cambios fisiológicos de la filtración glomerular y puede reducirse de nuevo cerca del parto. Por tanto, una paciente ya estabilizada requiere un plan individualizado con controles más frecuentes, atención a vómitos, deshidratación y fármacos obstétricos interaccionantes. El periodo posparto conlleva un alto riesgo de recaída en el trastorno bipolar y la estrategia de continuación o reintroducción del litio debe definirse antes del parto siempre que sea posible.

El litio pasa a la leche materna y el recién nacido posee una capacidad de eliminación más limitada que el adulto. Las recomendaciones sobre lactancia no son uniformes y dependen de la dosis, la prematuridad, el estado clínico del recién nacido y la posibilidad de una monitorización pediátrica especializada. Por tanto, no es apropiado reducir la cuestión a un simple sí o no sin considerar el contexto individual.

En las personas mayores, el aclaramiento renal suele estar reducido, las interacciones con antihipertensivos, diuréticos y AINE son más frecuentes y la neurotoxicidad puede confundirse con enfermedades neurológicas o delirium. Generalmente son necesarias dosis inferiores y objetivos plasmáticos prudentes, definidos según la indicación y la tolerabilidad. Las caídas, el temblor, el deterioro cognitivo o el empeoramiento del equilibrio deben llevar a reevaluar tanto la litemia como todo el tratamiento concomitante.

En la enfermedad renal crónica, la decisión de iniciar o continuar el litio requiere especial cautela. Un eGFR reducido aumenta el riesgo de acumulación, pero suspender un tratamiento muy eficaz puede provocar recaídas relevantes. NICE recomienda considerar la eficacia psiquiátrica, el grado y la velocidad del deterioro renal y, cuando sea necesario, la opinión nefrológica. En pacientes con daño renal significativo, la ficha técnica específica puede establecer limitaciones o contraindicaciones que deben respetarse.

Suspensión y seguimiento a largo plazo

El litio no debe interrumpirse bruscamente salvo necesidad clínica urgente, como una sospecha de toxicidad. En una suspensión programada, NICE recomienda una reducción gradual durante al menos cuatro semanas y preferiblemente hasta tres meses, incluso cuando se haya iniciado otro fármaco antimaníaco. Una suspensión rápida se asocia con un aumento del riesgo de recurrencia, especialmente relevante durante los primeros meses.

Tras la suspensión, es necesario monitorizar signos precoces de manía y depresión durante al menos tres meses y mantener una estrategia de prevención de recaídas. En pacientes que han obtenido una respuesta excepcionalmente buena durante años, la decisión de suspender por efectos renales o endocrinos requiere una valoración especialmente cuidadosa, porque el beneficio perdido puede ser sustancial y la respuesta a la reintroducción no debe darse por descontada.

El seguimiento a largo plazo debe integrar eficacia y seguridad. El resultado terapéutico no es simplemente una litemia “dentro del intervalo”, sino la combinación de estabilidad del estado de ánimo, buen funcionamiento, tolerabilidad, ausencia de toxicidad y posibilidad de mantener controles apropiados. Por lo general, es preferible la dosis más baja capaz de sostener el beneficio clínico con una exposición segura que perseguir indiscriminadamente concentraciones plasmáticas elevadas.

Tabla resumen

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