Кетамин и эскетамин при депрессии

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Кетамин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров, разработанную как анестетик; эскетамин является S-энантиомером и также доступен в интраназальной форме, специально одобренной для лечения депрессивных состояний в различных регуляторных системах. В субанестетических дозах внутривенный кетамин и интраназальный эскетамин могут уменьшать депрессивные симптомы значительно быстрее обычных антидепрессантов, нередко уже в первые часы или дни. Однако такая быстрота не означает окончательного излечения: без стратегии продолжения лечения часть пациентов утрачивает эффект, а терапия требует отбора пациентов, мониторинга и интеграции в общий лечебный план.

Принципиально важно различать молекулу, лекарственную форму и регуляторное показание. Внутривенный рацемический кетамин широко изучен при резистентной депрессии, однако во многих странах его применение в качестве антидепрессанта остается off-label. В США с января 2025 года интраназальный эскетамин одобрен для резистентной депрессии у взрослых как в качестве монотерапии, так и в сочетании с пероральным антидепрессантом; в Европейском союзе разрешение Spravato для лечения резистентного большого депрессивного расстройства, напротив, предусматривает сочетание с СИОЗС или СИОЗСН. Разрешения относятся к конкретным препаратам, лекарственным формам и популяциям и не могут автоматически распространяться на экстемпоральные препараты или иные пути введения.

Механизм действия и нейропластичность

Наиболее четко установленной исходной фармакологической мишенью является рецептор NMDA глутамата, который кетамин и эскетамин неконкурентно антагонизируют. Однако антидепрессивный эффект нельзя объяснить простым «блокированием глутамата». Экспериментальные модели предполагают транзиторную перестройку глутаматергической передачи с относительным усилением сигнала через рецепторы AMPA, модуляцией корковых и лимбических цепей и активацией внутриклеточных путей, связанных с синаптической пластичностью, включая BDNF-TrkB и mTOR. Эти модели биологически правдоподобны и подкреплены многочисленными доклиническими наблюдениями, однако не все звенья доказаны как причинные медиаторы антидепрессивного эффекта у человека.

Фармакология дополнительно усложняется наличием активных метаболитов и различиями между R-кетамином и S-кетамином. Поэтому некорректно сводить клинический ответ к одному рецептору или использовать экспериментальные биомаркеры в качестве клинических прогностических тестов. Острый субъективный эффект, включая диссоциацию, не является доказанным терапевтическим требованием, и усиление его выраженности не должно быть целью лечения.

По сравнению с моноаминергическими антидепрессантами клинически отличительной особенностью является быстрота наступления эффекта. Это делает данные стратегии особенно актуальными при резистентной депрессии и тяжелых клинических состояниях, но не устраняет необходимость дифференциальной диагностики, оценки суицидального риска, биполярного расстройства, психоза, употребления психоактивных веществ и соматических заболеваний. Быстрое улучшение показателей депрессивной шкалы само по себе не доказывает снижения долгосрочного риска самоубийства.

Эффективность при резистентной депрессии

Рандомизированные исследования внутривенного кетамина показали быстрый антидепрессивный эффект у пациентов с резистентным большим депрессивным расстройством. После одной инфузии ответ может быть выраженным, но часто оказывается транзиторным; исследования с повторными введениями показали, что индукционная фаза может закрепить эффект, а поддерживающие инфузии способны продлевать его у части респондеров. Однако единой универсальной схемы поддерживающего лечения для всех не существует, и частоту введений следует индивидуализировать, минимизируя кумулятивное воздействие.

Для интраназального эскетамина регистрационные исследования оценивали его добавление к вновь назначенному пероральному антидепрессанту при резистентной депрессии и продемонстрировали острую эффективность в части исследований, тогда как другие работы помогли определить безопасность, поддерживающее лечение и профилактику рецидивов. В рандомизированном исследовании отмены SUSTAIN-1 у пациентов со стабильным ответом или ремиссией, продолжавших эскетамин в сочетании с пероральным антидепрессантом, риск рецидива был ниже, чем у пациентов, переведенных на назальный плацебо плюс антидепрессант. Таким образом, программа разработки показывает, что польза не ограничивается однократным введением, а у отвечающих пациентов требуется стратегия продолжения лечения.

Исследование ESCAPE-TRD сравнивало у пациентов с резистентной депрессией интраназальный эскетамин плюс СИОЗС/СИОЗСН с кветиапином пролонгированного высвобождения плюс СИОЗС/СИОЗСН, предоставив прямые сравнительные данные о ремиссии и сохранении эффекта. Эти результаты укрепляют роль эскетамина как варианта лечения резистентной депрессии, но не означают его автоматического превосходства над любой другой стратегией: выбор и последовательность зависят от тяжести, предшествующих лечений, коморбидности, доступности, предпочтений, риска и наличия других эффективных вариантов, таких как ЭСТ или рТМС.

Депрессия с острой суицидальной идеацией

Быстрое действие привело к изучению эскетамина у пациентов с большим депрессивным эпизодом и суицидальной идеацией с намерением, которым требовались госпитализация и неотложное стандартное лечение. В исследованиях ASPIRE эскетамин обеспечивал более быстрое улучшение общих депрессивных симптомов по сравнению с плацебо, при этом оба варианта добавлялись к интенсивной стандартной помощи. Однако различие между группами по специальной шкале тяжести суицидальности в основной временной точке не было статистически значимым. Поэтому корректная формулировка заключается в том, что эскетамин может быстро уменьшать депрессивные симптомы в таком контексте, а не в том, что доказан его самостоятельный эффект по предотвращению самоубийства.

Пациент с высоким суицидальным риском в любом случае требует немедленной оценки безопасности, соответствующего уровня наблюдения, кризисного вмешательства, ограничения доступа к летальным средствам и лечения депрессивного эпизода. Никакой фармакологический ответ в последующие часы не заменяет этих мер. Аналогично, наличие ажитации, психотических симптомов, кататонии или потребность в высоконадежном эффекте могут, в зависимости от клинической картины, ориентировать на другие стратегии, включая ЭСТ.

При применении интраназального эскетамина принципиально важно отличать быстрое улучшение депрессивной симптоматики от предотвращения самоубийства. Регуляторное показание в США для пациентов с большим депрессивным расстройством и острой суицидальной идеацией или поведением касается уменьшения депрессивных симптомов в рамках комплексной медицинской помощи; оно не доказывает, что препарат предотвращает самоубийство, устраняет необходимость госпитализации или заменяет меры безопасности. В исследованиях ASPIRE лечение добавляли к интенсивной стандартной помощи, включавшей неотложную психиатрическую оценку и, при наличии показаний, госпитализацию. Поэтому клиническая интерпретация должна четко разделять депрессивные конечные точки, суицидальную идеацию, суицидальное поведение и смертность.

Отбор пациента и порядок введения

До начала лечения необходимо подтвердить диагноз и надлежащим образом документировать терапевтическую резистентность, отличая истинное отсутствие ответа от недостаточной дозы, недостаточной продолжительности лечения, плохой приверженности или ошибочного диагноза. В анамнезе следует целенаправленно выявлять маниакальные или гипоманиакальные эпизоды, психотические симптомы, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, предшествующий опыт применения анестетиков или диссоциативов, сердечно-сосудистые, неврологические, печеночные и урологические заболевания, беременность или возможность беременности и сопутствующие препараты.

Внутривенный кетамин требует клинических условий, позволяющих контролировать жизненно важные показатели и купировать острые нежелательные явления; интраназальный эскетамин следует вводить в соответствии с условиями, предусмотренными конкретным препаратом и местной регуляторной системой, с клиническим наблюдением после дозы. В США распределение и введение Spravato регулируются программой REMS, предусматривающей введение под наблюдением медицинского работника и мониторинг таких рисков, как седация, диссоциация и угнетение дыхания. Необходимо контролировать артериальное давление, поскольку транзиторное его повышение встречается часто.

• В острой фазе контролируют артериальное давление, уровень сознания, седацию, диссоциацию, тошноту, головокружение и общую клиническую стабильность.
• Пациент не должен управлять транспортными средствами или выполнять действия, требующие полной бдительности, до восстановления в соответствии с инструкциями для используемой лекарственной формы.
• Ответ следует оценивать по симптомам, функционированию, нежелательным явлениям и суицидальному риску; один лишь острый перцептивный эффект не является достаточным показателем эффективности.
• При отсутствии ответа следует избегать неопределенно долгого продолжения лечения без документированной пользы и пересмотреть всю терапевтическую стратегию.

Нежелательные явления, злоупотребление и долгосрочная безопасность

К наиболее частым острым нежелательным явлениям относятся диссоциация, головокружение, седация или сонливость, тошнота, нарушения восприятия, тревога, головная боль и транзиторное повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Большинство из них самоограничиваются, но выраженность может варьировать и обосновывает введение в контролируемых условиях. Кроме того, при применении эскетамина сообщалось об угнетении дыхания и, редко, о событиях, требующих медицинского вмешательства. При сердечно-сосудистых заболеваниях, при которых повышение артериального или внутричерепного давления представляет риск, необходимы особая осторожность и соблюдение противопоказаний, предусмотренных для препарата.

Кетамин обладает известным потенциалом злоупотребления и зависимости. Риск при медицинском применении под наблюдением не равнозначен риску при рекреационном употреблении, но его необходимо оценивать, особенно у лиц с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, или тенденцией к эскалации дозы. Лечение не должно превращаться в неконтролируемый доступ к домашнему введению невалидированных лекарственных форм. Повторное воздействие высоких доз при немедицинском употреблении связано с циститом и повреждением мочевыводящих путей; гепатобилиарные нарушения и возможные когнитивные эффекты служат дополнительными основаниями ограничивать воздействие необходимым минимумом и при длительном лечении отслеживать соответствующие симптомы.

Данные о безопасности поддерживающего применения эскетамина сегодня значительно шире, чем в первые годы его использования, однако они остаются менее зрелыми, чем данные для антидепрессантов, применяемых десятилетиями. Поэтому решение о продолжении лечения должно основываться на периодической переоценке соотношения пользы и риска с использованием минимальной частоты введений, способной поддерживать эффект в соответствии с применимыми протоколами.

Роль в лечебном плане и прогноз ответа

Кетамин и эскетамин не следует считать «окончательным излечением» или простыми фармакологическими ускорителями. Наиболее обоснована их роль при резистентной депрессии после тщательной оценки предшествующего лечения и в рамках программы, включающей соответствующую фармакотерапию, психотерапию при наличии показаний, вмешательства в отношении сна и коморбидных состояний, управление риском и стратегии профилактики рецидивов. Первоначальный ответ следует, по возможности, преобразовать в функциональное восстановление и поддержание достигнутого эффекта.

Индивидуальный прогноз неоднороден. У некоторых пациентов достигается быстрый и устойчивый ответ при введениях с увеличенными интервалами; другие отвечают лишь временно или не отвечают вовсе. Пока не существует валидированного клинического или биологического биомаркера, позволяющего с высокой точностью отбирать респондеров. Поэтому терапевтическое решение остается основанным на групповых доказательствах, индивидуальной целесообразности, проспективном мониторинге и прекращении лечения при неблагоприятном соотношении пользы и риска.

После первоначального ответа необходимо решить, следует ли и каким образом продолжать лечение. Для эскетамина имеются рандомизированные исследования профилактики рецидива, поддерживающие фазу поддерживающей терапии у отобранных респондеров или пациентов в ремиссии; для внутривенного рацемического кетамина доказательная база поддерживающего лечения менее стандартизирована, а протоколы различаются между центрами. Прогноз ответа нельзя определить по одной инфузии: на исход влияют длительность эпизода, число неудачных попыток лечения, коморбидность, приверженность и непрерывность помощи. Даже при быстром эффекте функциональное восстановление и профилактика рецидива требуют долгосрочного плана, включающего базисное лечение, психотерапию при наличии показаний и мониторинг риска.