Фармакогенетика при депрессии

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Фармакогенетика изучает, как наследуемые варианты ДНК могут изменять фармакокинетику или, реже, фармакодинамику лекарственного препарата. При лечении депрессии наиболее устоявшееся клиническое применение касается некоторых пар ген препарат, в которых генотип помогает прогнозировать активность метаболических ферментов, прежде всего CYP2D6, CYP2C19 и, для некоторых препаратов, CYP2B6. Поэтому результат может помочь интерпретировать неожиданные концентрации, нежелательные эффекты либо чрезмерно низкую или высокую экспозицию и может ориентировать выбор или дозирование отдельных антидепрессантов. Однако это не тест, способный заранее с уверенностью определить, какой антидепрессант приведет к ремиссии у конкретного пациента.

Это различие принципиально, поскольку коммерческий термин «фармакогеномный тест» охватывает очень разные продукты. Рекомендации CPIC описывают как использовать генетический результат, когда он доступен для конкретных взаимодействий ген препарат; сами по себе они не устанавливают, что тест следует рутинно назначать всем людям с депрессией. В рандомизированных исследованиях фармакогеномные тесты обычно способствовали назначению, более соответствующему прогнозируемым взаимодействиям ген препарат, тогда как величина и устойчивость преимущества в отношении симптомов или ремиссии были более умеренными и вариабельными. Поэтому фармакогенетику следует интегрировать с диагнозом, историей лечения, коморбидностью, взаимодействиями, приверженностью, предпочтениями пациента и клиническим мониторингом.

От генотипа к метаболическому фенотипу

Интерпретация не сводится к выявлению одного «хорошего» или «плохого» гена. Для каждого локуса определяются аллельные варианты и, при необходимости, перестройки или изменения числа копий; сочетание аллелей образует диплотип. Каждому аллелю в соответствии со стандартизированными и специфичными для гена системами присваивается нормальная, сниженная, отсутствующая или повышенная функция. Из диплотипа затем выводится метаболический фенотип, то есть прогноз ферментативной активности, который в зависимости от гена может классифицироваться как медленный, промежуточный, нормальный, быстрый или ультрабыстрый.

Для CYP2D6 генотипирование технически сложно, поскольку локус содержит многочисленные варианты, делеции, дупликации, мультипликации и гибридные аллели. Панель, которая недостаточно выявляет вариации числа копий или варианты, значимые для исследуемой популяции, может неполно определить фенотип. Для CYP2C19 клинически значимы как аллели с потерей функции, так и аллель с повышенной функцией, способствующий быстрому и ультрабыстрому фенотипу. Клиническое значение все равно зависит от препарата: одно и то же снижение ферментативной активности может повышать экспозицию действующего вещества, иметь ограниченное влияние при наличии альтернативных метаболических путей или приводить к иным последствиям при наличии активных метаболитов.

Рекомендации CPIC 2023 для ингибиторов обратного захвата серотонина включают конкретные связи с CYP2D6, CYP2C19 и CYP2B6. Среди наиболее значимых примеров находятся циталопрам и эсциталопрам с CYP2C19, пароксетин с CYP2D6 и сертралин с CYP2C19 и CYP2B6. Для трициклических антидепрессантов CYP2D6 и CYP2C19 могут взаимодополняюще влиять на биотрансформацию и концентрации препарата и метаболитов; в этом контексте фармакогенетические рекомендации при необходимости могут сочетаться с терапевтическим мониторингом плазменных концентраций.

Прогнозируемый генетический фенотип не обязательно совпадает с метаболическим фенотипом во время лечения. Мощные ингибиторы ферментов могут вызывать феноконверсию, при которой человек, генетически классифицированный как нормальный метаболизатор, функционально ведет себя как промежуточный или медленный метаболизатор. Индукция ферментов, возраст, функция печени и почек, воспаление, курение для чувствительных к нему ферментов, коморбидность и полипрагмазия также могут изменять экспозицию. Поэтому генетический отчет остается стабильным во времени, но его клиническую интерпретацию следует обновлять каждый раз при изменении фармакологического или биологического контекста.

Фармакодинамика, комбинаторные панели и ограничения прогноза

Некоторые коммерческие панели также включают варианты фармакодинамических генов, в том числе SLC6A4 и HTR2A, или другие маркеры, предложенные для прогнозирования ответа на антидепрессанты. Наличие статистических ассоциаций в генетических исследованиях не означает автоматически, что маркер достаточно надежен для индивидуального назначения. В рекомендациях CPIC 2023 доказательства для SLC6A4 и HTR2A считаются недостаточными для клинических рекомендаций по назначению. Аналогично, для многих генов, предлагаемых в проприетарных панелях, отсутствуют валидированные независимые рекомендации, сопоставимые с существующими для некоторых взаимодействий с цитохромами.

Комбинаторные тесты объединяют несколько вариантов с помощью проприетарных алгоритмов и часто выдают сводные категории, иногда обозначенные цветами или формулировками вроде «благоприятное применение», «использовать с осторожностью» или «значимое взаимодействие». Эти категории не являются единым международным стандартом: разные панели могут анализировать разные гены, по разному взвешивать одни и те же варианты и неодинаково классифицировать один препарат. Поэтому врач должен отделять первичные генетические данные и взаимодействия, поддержанные независимыми рекомендациями, от проприетарной интерпретации лаборатории.

Ответ на антидепрессант является сложным полигенным фенотипом, на который влияют тяжесть и клинический подтип, психиатрическая и соматическая коморбидность, воздействия среды, приверженность, фармакокинетика, ожидания, психосоциальная поддержка и многочисленные биологические факторы, не охватываемые современными панелями. Поэтому тест не может доказать, что препарат «сработает» или что другой «не сработает». Он может лишь изменить вероятность соответствия определенной лекарственной экспозиции или указать на потенциально значимое взаимодействие.

Клинические доказательства фармакогеномных тестов

Наиболее известные клинические исследования оценивали преимущественно комбинаторные панели. В исследовании GUIDED первичная конечная точка среднего улучшения симптомов не была значимо выше при назначении, основанном на тесте, тогда как некоторые вторичные конечные точки, включая ответ и ремиссию, были лучше в группе с тестированием; последующие анализы предположили более выраженное преимущество у пациентов, изначально получавших препараты с прогнозируемыми взаимодействиями ген препарат, но эти результаты следует интерпретировать с учетом post hoc характера анализа. В прагматическом исследовании PRIME Care, проведенном в системе Veterans Affairs, тестирование уменьшило назначение препаратов с прогнозируемыми взаимодействиями ген препарат; преимущество в отношении ремиссии было небольшим за весь период и не сохранялось при окончательной оценке через 24 недели.

Метаанализы рандомизированных исследований обычно показывают умеренное увеличение вероятности ответа или ремиссии в некоторые сроки, но с неоднородностью между платформами, алгоритмами, популяциями и дизайнами. Некоторые анализы выявляют более заметный сигнал через 8–12 недель, но не при очень ранних или более поздних оценках. Кроме того, значительная часть литературы получена с использованием конкретных коммерческих панелей, и переносимость результатов с одного алгоритма на другой нельзя предполагать. Таким образом, доказательства поддерживают селективную клиническую полезность, а не замену лечения по руководствам выбором препарата, определяемым ДНК.

Дополнительная методологическая проблема состоит в том, что исследования могут одновременно демонстрировать два разных явления: лучшее соблюдение фармакогенетических рекомендаций и улучшение клинических исходов. Первое непосредственно связано с генетической информацией; второе также зависит от качества назначения, интенсивности наблюдения, смены терапии, ожиданий пациента и других элементов помощи. Поэтому при интерпретации теста следует избегать превращения средней групповой ассоциации в детерминированный индивидуальный прогноз.

Когда результат может изменить назначение

Фармакогенетика наиболее информативна, когда существует определенный клинический вопрос и рассматриваемый препарат имеет валидированную рекомендацию ген препарат. Она может быть особенно полезна, если пациент уже испытывал непропорциональные нежелательные эффекты при обычных дозах, неожиданные плазменные концентрации, кажущееся отсутствие экспозиции, не объясняемое низкой приверженностью, либо при выборе между альтернативами, для которых генетический результат имеет разные последствия. Уже имеющийся результат также можно повторно оценивать каждый раз при назначении соответствующего препарата.

• Тест следует интерпретировать для конкретной пары ген препарат, а не как универсальный рейтинг антидепрессантов.
• Отчет следует интегрировать с лекарственными взаимодействиями и феноконверсией, дозой, функцией органов, возрастом, коморбидностью и приверженностью.
• Когда имеются рекомендации CPIC или других независимых консорциумов, они обладают большей переносимостью, чем нестандартизированные проприетарные категории.
• Предыдущую неэффективность лечения не следует автоматически приписывать генетическому метаболизму: необходимо пересмотреть диагноз, дозу, длительность, приверженность и сопутствующие расстройства.

Нет оснований без разбора назначать расширенную панель всем пациентам как предварительное условие начала антидепрессивной терапии. Отсутствие значимых вариантов не устраняет риск нежелательных эффектов, а наличие определенного метаболического фенотипа само по себе не означает противопоказание к препарату: во многих ситуациях рекомендация состоит в изменении дозы, выборе альтернативы или усилении мониторинга в зависимости от препарата и силы доказательств.

Качество теста, согласие и интерпретация отчета

Перед использованием результата необходимо знать, какие аллели и варианты числа копий фактически выявляются, какова аналитическая методика, способен ли лабораторный метод различать структурные варианты и в какой популяции панель была валидирована. Частота аллелей различается между популяциями разного происхождения; панель с ограниченным охватом может классифицировать как «дикий тип» редкий непроверенный аллель. Поэтому аналитическое качество отличается от клинической валидности: даже идеально измеренный генотип может иметь низкую полезность при отсутствии клинически применимой связи ген препарат.

В беседе с пациентом следует разъяснить, что генетический результат не является психиатрическим диагнозом и не измеряет тяжесть депрессии. Также необходимо обсудить аспекты информированного согласия, хранения генетических данных, возможности случайных находок, если панель выходит за пределы фармакогенетики, доступа к данным и их повторного использования. Поскольку герминальный генотип не меняется, хорошо документированный результат может предотвращать ненужные повторные исследования; изменяется его интерпретация с учетом новых препаратов, новых рекомендаций и новых знаний.

В итоге фармакогенетика имеет реальную, но ограниченную роль в терапии депрессии: она может повысить точность назначения для определенных взаимодействий, особенно метаболических, но не является «генетической картой» ответа на антидепрессанты. Максимальная ценность достигается, когда генетические данные используются как один из компонентов структурированного и проверяемого клинического решения.