Патогенез и нейробиология депрессии

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

У депрессии нет единственной идентифицируемой биохимической причины. Современные представления описывают ее патогенез как многофакторный и многоуровневый, при котором генетическая предрасположенность, развитие, воздействие среды, реакция на стресс, нейротрансмиссия, синаптическая пластичность, иммунные и метаболические системы, циркадные ритмы и функциональная организация нейронных сетей могут взаимодействовать в различных сочетаниях.

Наиболее надежные биологические данные преимущественно относятся к большому депрессивному расстройству, однако исследования включают популяции, диагностические определения и фенотипы, которые не всегда полностью совпадают. Поэтому выявленные в исследованиях данные нельзя автоматически распространять на все формы депрессии или интерпретировать как изменения, обязательно присутствующие у каждого пациента.

Один и тот же клинический диагноз действительно может устанавливаться при весьма различных сочетаниях симптомов. Два пациента, соответствующие критериям большого депрессивного эпизода, могут различаться по наличию ангедонии, тревоги, бессонницы или гиперсомнии, психомоторной заторможенности или ажитации, изменениям аппетита, когнитивным нарушениям, психотическим особенностям, реакции на стресс и коморбидности. Такая фенотипическая неоднородность согласуется с отсутствием единственного нейробиологического изменения, общего для всех случаев.

Теории, сформулированные в течение XX века, напротив, стремились выявить доминирующую дисфункцию. Наиболее влиятельной была моноаминовая гипотеза, согласно которой депрессия обусловлена недостаточной активностью серотонина, норадреналина или дофамина. Позднее были предложены модели, сосредоточенные на гипоталамо гипофизарно надпочечниковой оси, BDNF, воспалении, глутамате и нейропластичности. Ни одна из этих моделей, рассматриваемая изолированно, не объясняет расстройство целиком.

Современная модель не отрицает участия этих систем, а помещает их в сложную причинную сеть. Изменение, наблюдаемое во время эпизода, может представлять собой предсуществующую уязвимость, следствие стресса или заболевания, механизм, способствующий сохранению симптомов, эффект лекарственных препаратов или коморбидных состояний либо сочетание этих факторов. Поэтому выявление биологической ассоциации не равнозначно доказательству причинности.

Ответ на лечение также следует интерпретировать с осторожностью. То, что антидепрессант изменяет определенную нейромедиаторную систему и уменьшает симптомы, не доказывает, что расстройство первоначально было вызвано дефицитом этой системы, так же как эффективность ацетилсалициловой кислоты при боли не означает, что боль вызвана дефицитом препарата. Тем не менее фармакология позволяет выявлять нейронные контуры и биологические процессы, поддающиеся терапевтической модуляции.

Кроме того, принципиально важно отличать результаты, полученные на уровне группы от их применимости к отдельному человеку. Средние различия уровня кортизола, цитокинов, объема гиппокампа, активности стриатума или BDNF могут быть статистически значимыми между большими группами пациентов и контроля, несмотря на существенное перекрытие распределений. Такое среднее различие само по себе не является диагностическим биомаркером.

С учетом современных данных депрессию можно рассматривать как нарушение адаптивной регуляции систем, объединяющих эмоции, вознаграждение, мотивацию, когнитивные процессы, ответ на стресс, сон и поведение. Механизмы, описанные в следующих разделах, представляют взаимодополняющие уровни этой архитектуры, а не взаимоисключающие теории.

Генетическая предрасположенность, среда и эпигенетика

Генетический компонент большого депрессивного расстройства подтвержден семейными исследованиями и исследованиями близнецов, однако он не соответствует менделевской модели наследования. Оценки, полученные в близнецовых исследованиях, указывают на умеренную наследуемость, обычно порядка 30–40%, что свидетельствует о значительном вкладе негенетических факторов и их взаимодействия с наследственными особенностями в вариабельность предрасположенности.

Современные полногеномные исследования радикально изменили представление о биологической предрасположенности. Единственного «гена депрессии» не существует: риск является высокополигенным и определяется вкладом очень большого числа распространенных вариантов, каждый из которых по отдельности связан с крайне небольшим увеличением вероятности заболевания.

Крупное трансэтническое исследование Psychiatric Genomics Consortium, опубликованное в 2025 году и включавшее сотни тысяч людей с депрессией и миллионы лиц контрольных групп из различных популяций, выявило сотни независимых геномных ассоциаций, распределенных по сотням локусов. Этот результат укрепляет представление о том, что депрессия возникает вследствие взаимодействия сети биологических процессов, а не из-за одной молекулярной аномалии.

Гены, на которые указывают геномные исследования, преимущественно сходятся на процессах, протекающих в центральной нервной системе, включая нейрональные функции, развитие, внутриклеточную передачу сигналов и синаптическую организацию. Однако это не означает, что для каждого выявленного локуса уже установлена определенная причинная функция: полногеномная ассоциация локализует область, статистически связанную с фенотипом, после чего необходимы функциональные исследования для выявления вариантов, генов и механизмов, действительно ответственных за наблюдаемую связь.

полигенные оценки риска объединяют эффекты многочисленных вариантов и позволяют количественно оценивать часть генетической предрасположенности в исследовательских целях. Однако их индивидуальная дискриминационная способность остается недостаточной для диагностики расстройства или точного прогнозирования его развития. Результаты также зависят от происхождения популяции, на которой они были разработаны, и от различий в фенотипических определениях, использованных в разных исследованиях.

Генетическая предрасположенность взаимодействует со средой на протяжении всей жизни. Жестокое обращение в детстве, неблагоприятные события раннего периода жизни, стрессовые события, насилие, социальная изоляция, экономические трудности и хронический стресс связаны с повышенным риском депрессии. Эта связь носит вероятностный характер: у большинства людей, подвергшихся одному неблагоприятному событию, депрессивное расстройство не развивается обязательно, а большое депрессивное расстройство может возникнуть и без четко распознаваемого провоцирующего события.

Взаимосвязь генов и среды сложнее модели, в которой один генетический вариант специфически повышает чувствительность к стрессу. Наиболее известный пример касается полиморфизма транспортера серотонина, 5-HTTLPR, который первоначально рассматривался как модератор влияния стрессовых событий. Последующие исследования и метаанализы дали противоречивые результаты, показав ограничения простых моделей взаимодействия генов и среды, основанных на отдельных кандидатных полиморфизмах.

Дополнительный уровень представлен эпигенетикой. Метилирование ДНК, модификации гистонов, регуляция хроматина и некодирующие РНК могут изменять экспрессию генов без изменения последовательности ДНК. Стресс и другие воздействия среды способны изменять эти процессы в экспериментальных моделях, обеспечивая биологически правдоподобный механизм, посредством которого опыт взаимодействия со средой может оставлять стойкие молекулярные последствия.

Однако интерпретация эпигенетических данных у человека сложна. Во многих исследованиях используют кровь или другие периферические ткани, тогда как эпигенетические изменения в значительной степени зависят от типа клеток. Различие, обнаруженное в лейкоцитах, нельзя автоматически считать репрезентативным для префронтальной коры, гиппокампа или других структур головного мозга.

Кроме того, лекарственные препараты, курение, питание, физическая активность, ожирение, сон, возраст и многочисленные заболевания могут изменять эпигеном. Поэтому не всегда возможно установить, предшествовало ли выявленное различие депрессии, стало следствием эпизода или возникло под влиянием воздействий, связанных с заболеванием.

Современная генетическая модель, таким образом, представляет собой модель распределенной предрасположенности. Геном вносит вклад в определение вероятности того, что конкретные нейробиологические системы будут определенным образом реагировать на процессы развития и воздействия среды, но не кодирует непосредственно неизбежную клиническую судьбу.

Такой подход также помогает понять, почему одно и то же воздействие среды может приводить к разным исходам у разных людей и почему различные сочетания предрасположенности и жизненного опыта способны сходиться к клинически сходным депрессивным состояниям.

Серотонин, норадреналин и моноаминовая гипотеза

моноаминовая гипотеза является наиболее известной исторической биохимической моделью депрессии. Она возникла в 1960-х годах на основании наблюдений за эффектами препаратов, изменявших передачу моноаминов, и последующего развития трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы.

В первоначальной формулировке предполагалось, что депрессия обусловлена недостаточной функциональной активностью норадреналина, серотонина или обоих нейромедиаторов в синапсах головного мозга. Последующее развитие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина способствовало распространению представления о серотонинергическом дефиците, которое в неспециализированной коммуникации часто упрощалось до понятия «химического дисбаланса».

Современные данные не подтверждают такое представление. Не показано однородного снижения количества серотонина в головном мозге у пациентов с депрессией, и не существует значения серотонина, его метаболита 5-HIAA или других параметров серотонинергической системы, которое надежно отличало бы людей с большим депрессивным расстройством от людей без депрессии.

Исследования метаболитов моноаминов в спинномозговой жидкости, крови или моче дали неоднородные результаты. Кроме того, периферические концентрации не обязательно отражают доступность нейромедиатора в конкретных синапсах головного мозга, участвующих в регуляции настроения.

Особое внимание уделялось 5-HIAA, основному метаболиту серотонина. В некоторых исследованиях снижение его концентрации в спинномозговой жидкости было связано прежде всего с такими характеристиками, как импульсивность и суицидальное поведение, однако этот показатель недостаточно специфичен и воспроизводим для диагностики депрессии или количественной оценки риска самоубийства у конкретного человека.

Еще один аргумент против модели простого синаптического дефицита связан с различием временных масштабов фармакологических и клинических эффектов. СИОЗС быстро ингибируют транспортер серотонина, вызывая нейрохимические изменения уже на ранних этапах лечения, тогда как полный клинический ответ обычно формируется в течение значительно более длительного периода.

Этот интервал привел к предположению, что антидепрессивный эффект главным образом зависит от постепенно развивающихся адаптационных изменений после первоначального изменения нейротрансмиссии: изменения рецепторов, внутриклеточной передачи сигналов, экспрессии генов, синаптической пластичности и функциональной реорганизации нейронных контуров могут быть важнее простого количества моноамина в синаптической щели.

Серотонинергическая передача при этом сохраняет важное биологическое значение. Серотонинергические нейроны ядер шва широко проецируются в кору, лимбические структуры, гипоталамус и другие области, модулируя обработку эмоций, реакцию на стимулы, аппетит, сон, социальное поведение и многие другие функции. Поэтому утверждение, что депрессия не вызывается простым дефицитом серотонина, не означает, что серотонин не имеет значения.

Аналогичным образом норадреналин , вырабатываемый преимущественно нейронами голубого пятна, модулирует бодрствование, внимание, реакцию на значимые стимулы и адаптацию к стрессу. Изменения норадренергической системы описаны у подгрупп пациентов и являются терапевтической мишенью норадренергических и серотонин норадренергических антидепрессантов, но не свидетельствуют об универсальном дефиците норадреналина.

Хронический ответ на антидепрессанты включает адаптационные изменения ауторецепторов и постсинаптических рецепторов, изменения активности моноаминергических контуров и взаимодействия с глутаматом, ГАМК, BDNF и системами стресса. Направление этих адаптационных изменений зависит от фармакологического класса и не может быть сведено к одной общей для всех антидепрессантов последовательности рецепторных изменений.

Таким образом, моноаминовая теория сохраняет историческое и фармакологическое значение, но не представляет собой полного этиологического объяснения. Серотонинергическую и норадренергическую системы правильнее рассматривать как модуляторы нейронных сетей , которые участвуют в депрессии вместе с многочисленными другими молекулярными системами и нейронными контурами.

Такая смена перспективы также позволяет избежать распространенной ошибки: из эффективности моноаминергических антидепрессантов логически не следует, что расстройство вызвано дефицитом веществ, на которые воздействуют эти препараты. Терапевтическая эффективность скорее показывает, что воздействие на эти системы способно изменить сложное патологическое состояние.

Дофамин, вознаграждение, мотивация и ангедония

дофаминергическая система особенно важна для понимания некоторых симптоматических доменов депрессии, прежде всего ангедонии, снижения мотивации, утраты инициативы и изменений обучения на основе вознаграждения. Однако и в этом случае не доказано наличие простого и однородного «дефицита дофамина».

Дофаминергические нейроны вентральной области покрышки проецируются в прилежащее ядро, стриатум, префронтальную кору и другие структуры, формируя центральный компонент мезокортиколимбических контуров вознаграждения. Эти системы участвуют в предвосхищении вознаграждения, мотивации, необходимой для его получения, ассоциативном обучении и модуляции значимости стимулов.

Ангедония не является единым феноменом. Можно различать по меньшей мере способность предвосхищать вознаграждение, мотивацию прилагать усилия для его получения, гедоническое переживание во время получения и обучение на основе результата. Эти компоненты связаны с частично различающимися нейронными контурами и могут быть нарушены в разной степени у отдельных пациентов.

Функциональная нейровизуализация на групповом уровне выявляет снижение ответа компонентов стриатума и поясных областей на некоторых этапах обработки вознаграждения. Недавние метаанализы подтверждают изменения как при предвосхищении, так и при получении вознаграждения, одновременно указывая на различия, связанные с характером стимула и используемой экспериментальной парадигмой.

Эти результаты создают правдоподобную нейробиологическую основу для таких симптомов, как утрата интереса и снижение мотивации, однако не позволяют заключить, что у каждого пациента с ангедонией имеется одинаковое нарушение дофаминергической системы или что единственный тест нейровизуализации способен непосредственно измерить тяжесть клинической ангедонии.

Исторически изучались также метаболиты дофамина, прежде всего гомованилиновая кислота или HVA. В некоторых исследованиях у отдельных подгрупп пациентов выявляли снижение ее концентрации в спинномозговой жидкости, тогда как другие исследования этого не подтвердили. Методологическая и биологическая вариабельность не позволяет использовать HVA для диагностики депрессии или определения ее клинических подтипов.

Следовательно, HVA не следует интерпретировать как «анализ уровня дофамина в головном мозге». Концентрация в спинномозговой жидкости отражает общий метаболизм дофамина через сложные процессы и не дает избирательной оценки активности мезолимбических синапсов, значимых для мотивации.

Клинические наблюдения при болезни Паркинсона и применении препаратов, изменяющих дофаминергическую передачу, также способствовали интересу к этой системе. Депрессия часто встречается при болезни Паркинсона, однако эта взаимосвязь включает нейродегенерацию, участие недофаминергических систем, инвалидизацию, воспаление, нарушения сна и другие факторы. Поэтому ее нельзя использовать как доказательство единого дофаминергического механизма.

Некоторые антидепрессанты, например бупропион, изменяют дофаминергическую и норадренергическую передачу, тогда как отдельные стратегии фармакологической аугментации косвенно воздействуют на дофаминовые рецепторы. Эти данные подтверждают терапевтическую значимость системы, не определяя единственного причинного изменения, общего для всех случаев.

Кроме того, дофамин взаимодействует с глутаматом, ГАМК, серотонином, эндогенными опиоидами и многочисленными нейропептидами в контурах вознаграждения. Функционирование системы зависит не только от количества высвобождаемого дофамина, но и от временной организации сигнала, различных рецепторов, контекста нейронного контура и предшествующего опыта.

Поэтому современная модель ангедонии прежде всего является контурной и вычислительной: депрессия может изменять то, как мозг приписывает ценность вознаграждениям, обучается на результатах и определяет, сколько усилий стоит затратить ради возможной выгоды.

Таким образом, дофаминергическая патофизиология является важным, но не автономным компонентом депрессии. Ее наибольшая концептуальная ценность связана с объяснением конкретных клинических измерений, а не с определением единственного механизма, ответственного за все депрессивное расстройство.

Глутамат, ГАМК, синаптическая пластичность и BDNF

Открытие быстрого антидепрессивного эффекта кетамина способствовало смещению внимания от исключительно моноаминергических систем к глутаматергической нейротрансмиссии и механизмам синаптической пластичности. Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором центральной нервной системы и действует через ионотропные и метаботропные рецепторы, широко распространенные в нейронных сетях мозга.

Среди ионотропных рецепторов рецепторы NMDA и AMPA играют фундаментальную роль в возбуждающей передаче и процессах пластичности. Соотношение активности NMDA и AMPA, синаптическая и внесинаптическая локализация рецепторов, функция интернейронов и цикл глутамат глутамин участвуют в регуляции возбудимости и стабильности нейронных сетей.

Не выявлено простой концентрации глутамата, «слишком высокой» или «слишком низкой», характерной для депрессии. Исследования с применением магнитно резонансной спектроскопии и других методов выявили вариабельные различия между областями мозга и клиническими популяциями. Их значение зависит от локализации, фазы заболевания, лечения, возраста и методологии.

Экспериментальные модели хронического стресса демонстрируют изменения дендритной структуры и синапсов в таких областях, как префронтальная кора и гиппокамп. Эти данные способствовали формированию гипотезы о том, что длительная стрессовая нагрузка может нарушать способность нейронных контуров адаптироваться и перестраиваться в ответ на опыт.

Кетамин, антагонист рецепторов NMDA, у отдельных пациентов способен вызывать антидепрессивный эффект значительно быстрее традиционных моноаминергических антидепрессантов. Многие экспериментальные модели связывают этот эффект с быстрой реорганизацией глутаматергической передачи, относительным усилением сигнализации через AMPA и активацией внутриклеточных путей, участвующих в формировании и стабилизации синапсов.

Среди этих путей изучались каскад BDNF-TrkB, mTORC1, ERK, Akt и другие сигнальные системы. В моделях на животных активация этих путей может способствовать синтезу белка, формированию дендритных шипиков и восстановлению синаптической связности, нарушенной стрессом.

Однако перенос этих данных на человека требует осторожности. Быстрый клинический эффект кетамина показывает, что модуляция глутаматергической передачи способна быстро изменять симптомы депрессии, но не доказывает, что у всех пациентов расстройство вызвано дефицитом mTOR, BDNF или синаптогенеза.

Изучался при депрессии и основной тормозный нейромедиатор, ГАМК. В ряде исследований с использованием спектроскопии и нейрохимического анализа описаны изменения ГАМКергической передачи, однако результаты неоднородны и зависят от исследуемой области и клинического подтипа.

Функциональный баланс между глутаматергическим возбуждением и ГАМКергическим торможением необходим для нормальной работы корковых сетей. Изменения ГАМКергических интернейронов могут нарушать синхронизацию нейронных контуров и косвенно влиять на высвобождение глутамата и пластичность, однако клинического показателя, способного измерить этот баланс у конкретного пациента, не существует.

Центральная роль в моделях пластичности отводится нейротрофическому фактору мозга, BDNF, нейротрофину, участвующему в выживании нейронов, созревании синапсов и зависимой от активности пластичности. Стресс и антидепрессанты изменяют экспрессию BDNF во многих экспериментальных моделях.

Метаанализы выявили в среднем более низкие сывороточные концентрации BDNF у пациентов с депрессией по сравнению с контрольными группами и изменения, связанные с лечением. Однако циркулирующий BDNF происходит из нескольких источников, зависит от тромбоцитов, физической активности, обмена веществ, возраста и аналитической методики и не является прямым показателем концентрации BDNF в структурах головного мозга.

Аналогичным образом вариант Val66Met гена BDNF может влиять на внутриклеточный транспорт и зависимую от активности секрецию белка, однако ассоциации с риском депрессии и ответом на лечение недостаточны для надежного индивидуального клинического прогнозирования.

Нейрогенез во взрослом гиппокампе широко изучался на моделях животных. Некоторые антидепрессанты усиливают нейрогенез, а отдельные эксперименты указывают, что это явление участвует в определенных поведенческих эффектах. Однако у человека выраженность нейрогенеза во взрослом гиппокампе и его причинная роль при депрессии остаются предметом дискуссии и не могут рассматриваться как установленное клиническое объяснение.

Поэтому наиболее устойчивым современным понятием является синаптическая и сетевая пластичность , а не просто нейрогенез. Стресс, нейромедиаторы, трофические факторы, воспаление и метаболизм могут сходиться на способности синапсов эффективно изменять свою силу и организацию.

Эта конвергенция объясняет, почему пластичность является одним из основных связующих звеньев между различными патогенетическими моделями. На первый взгляд разные системы, такие как кортизол, серотонин, глутамат и цитокины, могут различными путями изменять возбудимость нейронов, экспрессию генов и организацию синаптических связей.

Гипоталамо гипофизарно надпочечниковая ось и ответ на стресс

Связь между депрессией и стрессом привела к интенсивному изучению гипоталамо гипофизарно надпочечниковой оси, или HPA, основной нейроэндокринной системы ответа на стрессоры. Активация оси начинается с высвобождения гипоталамусом CRH и вазопрессина, которые стимулируют секрецию ACTH гипофизом, а затем продукцию кортизола корой надпочечников.

Кортизол обеспечивает обратную связь через глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы, расположенные во многих областях мозга, включая структуры, участвующие в эмоциональной и когнитивной регуляции. В физиологических условиях эта система позволяет адаптировать метаболизм, поведение, сердечно сосудистые и иммунные функции к требованиям среды.

У части пациентов с депрессией описаны изменения секреции кортизола, циркадного ритма, реакции на пробуждение и глюкокортикоидной обратной связи. Эти нарушения более выражены при некоторых клинических фенотипах, но присутствуют не у всех пациентов, а их направление неодинаково.

Меланхолические и психотические формы часто связывали с повышенной активностью оси HPA, тогда как другие фенотипы могут демонстрировать иные закономерности. Это отчасти объясняет, почему исследования, рассматривающие большое депрессивное расстройство как единую биологически однородную сущность, дают на первый взгляд противоречивые результаты.

дексаметазоновый супрессивный тест имел большое историческое значение. Дексаметазон должен подавлять секрецию ACTH и кортизола посредством глюкокортикоидной обратной связи; у части пациентов с тяжелой депрессией наблюдается неполное подавление. Однако чувствительность и специфичность недостаточны, поэтому тест не используется для диагностики большого депрессивного расстройства.

Изолированное определение кортизола также не имеет диагностической ценности. Его секреция меняется в зависимости от времени суток, пробуждения, сна, физической активности, лекарственных препаратов, контрацептивов, ожирения, курения, соматических заболеваний и множества других факторов. Кроме того, существует выраженная физиологическая межиндивидуальная вариабельность.

Длительное воздействие глюкокортикоидов может изменять синаптическую пластичность, метаболизм, иммунную функцию и память в экспериментальных моделях. Гиппокамп, префронтальная кора и миндалина особенно чувствительны к медиаторам стресса и, в свою очередь, участвуют в регуляции эндокринного ответа.

Однако некорректно описывать депрессию у человека как неизменную цепь, в которой стресс вызывает гиперкортизолемию, гиперкортизолемия снижает BDNF, а это неизбежно приводит к атрофии нейронов. Каждый этап такой последовательности характеризуется неоднородностью, двунаправленностью и множеством модулирующих факторов.

Понятие аллостатической нагрузки предлагает более адекватную модель. Реакция на стресс, полезная в краткосрочной перспективе, может становиться биологически затратной, если активируется повторно или не прекращается должным образом. Нейроэндокринные, вегетативные, иммунные и метаболические системы подвергаются длительным регуляторным изменениям, способным повышать уязвимость как к психическим, так и к соматическим расстройствам.

Эффекты стресса также зависят от периода жизни, в котором происходит воздействие. Неблагоприятные события раннего периода жизни могут взаимодействовать с чувствительными этапами развития мозга и созревания стрессовых систем, тогда как стрессоры во взрослом возрасте воздействуют на уже сформированные нейронные контуры. Это способствует различиям индивидуальной уязвимости.

Стресс и депрессия также имеют двунаправленную связь. Неблагоприятное событие может предшествовать эпизоду, однако сама депрессия способна усиливать конфликты, изоляцию, трудности на работе и проблемы со здоровьем, создавая дополнительные стрессоры и поддерживая контур взаимного усиления.

Поэтому ось HPA следует рассматривать как одну из основных систем интеграции среды и мозга, а не как диагностический тест или универсальный механизм. Ее значение прежде всего состоит в связи между воздействием стресса, нейроэндокринной адаптацией, иммунитетом, метаболизмом и пластичностью мозга.

Воспаление, иммунометаболизм и кинурениновый путь

Многочисленные исследования выявили связь между депрессией и активацией иммунной системы. Метаанализы исследований случай контроль показывают средние различия по нескольким периферическим медиаторам, включая С реактивный белок, интерлейкин 6 и другие цитокины. Однако величина эффектов невелика и крайне неоднородна.

Поэтому некорректно утверждать, что депрессия универсально является «воспалительным заболеванием». У части пациентов наблюдается фенотип, связанный с более высокой воспалительной активностью, тогда как у многих других значимых изменений нет. Кроме того, воспаление может быть вторичным или усиливаться вследствие ожирения, курения, физической неактивности, нарушений сна, инфекций, хронических заболеваний и приема лекарств.

Периферические иммунные медиаторы могут взаимодействовать с центральной нервной системой различными путями, включая вагусную, эндотелиальную и гуморальную сигнализацию. Цитокины способны изменять активность микроглии, метаболизм, нейротрансмиссию и реакцию на стресс, создавая потенциальные взаимодействия между иммунитетом и нейронными контурами.

Биологическое значение иммунной системы подтверждается также состояниями, при которых выраженная воспалительная стимуляция может вызывать депрессивные симптомы. Иммуномодулирующая терапия и некоторые воспалительные заболевания могут сопровождаться аффективными проявлениями, однако эти состояния являются специфическими моделями и не доказывают, что каждый депрессивный эпизод имеет одно и то же иммунное происхождение.

Одним из основных звеньев взаимодействия между иммунитетом и нейротрансмиссией является метаболизм триптофана. Эта аминокислота может использоваться для синтеза серотонина или метаболизироваться по кинурениновому пути. Ферменты, активность которых также регулируется воспалительными сигналами, способны усиливать поток в направлении образования кинуренина.

Затем кинуренин метаболизируется с образованием различных биологически активных соединений. Среди них кинуреновая кислота и хинолиновая кислота оказывают различное влияние на глутаматергическую передачу; последняя может действовать на рецепторы NMDA и обладает нейроактивными свойствами, которые обусловили интерес к этому пути при депрессии.

Разветвление метаболизма происходит неодинаково во всех типах клеток. Микроглия, астроциты и периферические клетки экспрессируют различные ферменты кинуренинового пути, поэтому интерпретация плазменных концентраций не эквивалентна прямому измерению метаболизма внутри конкретных нейронных контуров.

Кроме того, утверждение, что воспаление вызывает депрессию, просто «расходуя триптофан» и снижая уровень серотонина, является чрезмерным упрощением. Кинурениновый путь включает множество метаболитов с различными эффектами и взаимодействует с глутаматом, окислительным стрессом, митохондриальной функцией и иммунной активностью.

активация микроглии изучалась на посмертных тканях, моделях животных и с помощью методов молекулярной визуализации. Результаты указывают на изменения иммунных процессов в мозге при некоторых состояниях, но не демонстрируют единообразного микроглиального паттерна и в настоящее время не дают маркера, пригодного для клинической практики.

Астроциты также могут участвовать в патофизиологии посредством контроля ионного гомеостаза, энергетического обмена, синаптической поддержки и цикла глутамат глутамин. Изменения глии описаны в нескольких исследованиях, однако их причинное значение и распределение при разных депрессивных фенотипах остаются определенными не полностью.

Воспаление и окислительный стресс могут взаимодействовать. Активные формы кислорода и азота в норме образуются в процессе клеточного метаболизма и нейтрализуются антиоксидантными системами; стойкий дисбаланс может нарушать состояние мембран, белков, ДНК и функцию митохондрий. В некоторых исследованиях депрессии выявлялись изменения биомаркеров окислительного стресса, однако диагностической ценности они не имеют.

Также выдвигалось предположение, что воспаление особенно способствует таким симптомам, как ангедония, утомляемость и заторможенность, посредством воздействия на контуры вознаграждения и энергетический обмен. Эти ассоциации биологически правдоподобны и подтверждаются некоторыми исследованиями, но пока не позволяют определить воспалительный подтип по одному лабораторному показателю.

С терапевтической точки зрения интерес к противовоспалительным средствам не означает, что они являются стандартным лечением депрессии. Результаты исследований различаются, а соотношение пользы и риска зависит от препарата, популяции и выраженности воспаления. Само по себе повышение СРБ не является показанием к началу противовоспалительной антидепрессивной терапии.

Таким образом, иммунология депрессии представляет особенно наглядный пример биологической неоднородности: механизм может иметь важное значение у подгруппы пациентов, не будучи необходимым для определения расстройства в целом.

Нейронные контуры, связность и нейровизуализация

Депрессия не связана с характерным очаговым поражением головного мозга. Современные исследования скорее описывают распределенные изменения в нейронных контурах и функциональных сетях , участвующих в эмоциональной регуляции, вознаграждении, самореферентном мышлении, оценке значимости стимулов и когнитивном контроле.

К наиболее изученным областям относятся медиальная и дорсолатеральная префронтальная кора, передняя поясная кора, орбитофронтальная кора, островок, миндалина, гиппокамп, таламус и стриатум. Эти структуры функционируют не изолированно, а являются узлами взаимосвязанных сетей.

Анализы консорциума ENIGMA позволили изучить тысячи магнитно резонансных томограмм с использованием гармонизированных протоколов. При большом депрессивном расстройстве на групповом уровне выявлены структурные различия в некоторых корковых и подкорковых областях, включая в среднем меньший объем гиппокампа, особенно выраженный в некоторых популяциях пациентов с рецидивирующей депрессией.

Однако величина структурных эффектов в целом невелика, а распределения показателей у пациентов и контрольных групп в значительной степени перекрываются. Поэтому у пациента с депрессией объем гиппокампа может полностью находиться в диапазоне, наблюдаемом у здоровой популяции, и наоборот.

Корковые исследования ENIGMA выявили средние различия толщины или площади поверхности в таких областях, как орбитофронтальная, поясная и островковая кора, с частично различающимися паттернами у взрослых и подростков. Эти данные также не представляют диагностического анатомического отпечатка.

Функциональная нейровизуализация сместила внимание с отдельных структур на связность. Среди наиболее изучаемых сетей находятся сеть пассивного режима работы мозга, сеть значимости и лобно теменные сети когнитивного контроля. Во многих исследованиях описаны средние изменения связности внутри этих сетей и между ними.

Сеть пассивного режима работы мозга включает области, особенно активные во время самореферентных мыслей и психической деятельности, непосредственно не направленной на внешний стимул. Нарушение ее регуляции связывали с руминацией и чрезмерной негативной самореферентной обработкой, однако этот механизм не является специфичным исключительно для депрессии.

Сеть значимости участвует в выявлении биологически и психологически значимых стимулов и переключении между внутренней и внешней обработкой информации. Лобно теменные сети, напротив, участвуют в когнитивном контроле, рабочей памяти и нисходящей регуляции эмоциональных реакций.

Префронтальные и поясные области взаимодействуют с миндалиной и другими лимбическими структурами при обработке эмоциональных стимулов. В группах пациентов с депрессией описаны иные реакции на негативные стимулы и трудности регуляции этих реакций, однако паттерн зависит от экспериментальной парадигмы и клинических характеристик.

вентральный стриатум и другие узлы сети вознаграждения в ряде исследований демонстрируют снижение активации во время предвосхищения или получения вознаграждения. Недавние метаанализы подтверждают наличие средних изменений мезокортиколимбических контуров, согласующихся с ангедонией и снижением мотивации.

Одной из основных проблем является значительная неоднородность исследований нейровизуализации. Тип сканера, последовательности, предварительная обработка, статистический анализ, лекарственная терапия, длительность заболевания, возраст, симптомы и коморбидность могут влиять на результаты. Кроме того, небольшие одноцентровые исследования имеют высокий риск переоценки эффектов.

Крупные многоцентровые наборы данных и алгоритмы машинного обучения способны выявлять распределенные паттерны с точностью выше случайной в исследовательских выборках. Однако это не означает, что уже существует диагностический тест на основе магнитно резонансной томографии: переносимость результатов между популяциями, сканерами и клиническими условиями остается фундаментальным препятствием.

Таким образом, основная ценность нейровизуализации состоит в понимании того, как конкретные клинические измерения могут возникать вследствие координированной дисфункции сетей. Ангедонию, руминацию, когнитивные трудности и эмоциональную дисрегуляцию не обязательно следует связывать с одним и тем же нейронным контуром.

Эта перспектива также лежит в основе нейромодуляции. Такие методы, как транскраниальная магнитная стимуляция, воздействуют на конкретные корковые мишени и связанные с ними сети, демонстрируя, что модуляция нейронных контуров может давать клинический эффект. Эффективность этих вмешательств подкрепляет сетевую модель, но не выявляет единственной анатомической аномалии, ответственной за расстройство.

Циркадные ритмы, сон, метаболизм и новые механизмы

Циркадная система координирует изменения биологических функций в течение 24 часов посредством центрального водителя ритма, расположенного преимущественно в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, а также периферических осцилляторов, присутствующих во многих тканях. Свет, режим сна, физическая активность, питание и социальные взаимодействия участвуют в синхронизации биологических часов.

Нарушения сна относятся к наиболее частым проявлениям депрессивных эпизодов. Возможны трудности засыпания, ночные пробуждения, раннее пробуждение или гиперсомния. Однако нарушения сна являются не только симптомом: бессонница и нерегулярность ритмов также связаны с повышенным последующим риском депрессии.

Исследования с применением актиграфии и акселерометрии показывают ассоциации между большим депрессивным расстройством и комплексными изменениями сна, физической активности и циркадного ритма. Эти домены тесно взаимозависимы, и не всегда возможно установить, какое изменение является причиной, а какое следствием эпизода.

Циркадная система также регулирует секрецию кортизола и мелатонина, температуру тела, энергетический обмен, иммунную функцию и нейротрансмиссию. Поэтому стойкая десинхронизация может одновременно влиять на несколько систем, участвующих в патофизиологии депрессии.

Депрессия с сезонным течением является одним из наиболее наглядных клинических примеров связи между фотопериодом, биологическими ритмами и настроением. Эффективность светотерапии в этом контексте дополнительно демонстрирует функциональное значение циркадных систем, не подразумевая, что всякая депрессия вызвана нарушением биологических часов.

Изучались варианты генов циркадных часов и изменения экспрессии ритмически активных генов, однако молекулярного циркадного профиля, пригодного для диагностики депрессии, не существует. Кроме того, биологические ритмы могут существенно изменяться под влиянием поведения, сменной работы, воздействия света, лекарственных препаратов и социальных привычек.

Еще одно направление исследований касается энергетического обмена и митохондрий. Митохондрии вырабатывают ATP, регулируют окислительно восстановительные сигналы, обмен кальция и апоптотические процессы, а также взаимодействуют со стрессовыми и иммунными механизмами. При расстройствах настроения описаны различия митохондриальных параметров, однако результаты неоднородны.

Например, исследования числа копий митохондриальной ДНК в крови не выявили достаточно стабильного паттерна, который мог бы стать клиническим биомаркером. Кроме того, периферические показатели могут отражать клеточный состав, воспаление, возраст, лекарственную терапию и многие другие состояния.

Системные метаболические нарушения часто встречаются у пациентов с депрессией, а депрессия, ожирение, сахарный диабет и сердечно сосудистые заболевания имеют двунаправленные ассоциации. Инсулинорезистентность, адипокины, воспаление и образ жизни могут создавать биологические связи, однако единого метаболического фенотипа депрессии не существует.

Предметом интенсивных исследований также является ось микробиота кишечник мозг. Кишечная микробиота может влиять на метаболизм питательных веществ, образование метаболитов, кишечный барьер, иммунную систему, блуждающий нерв и метаболизм предшественников нейроактивных веществ. В наблюдательных исследованиях описаны различия состава микробиоты между группами пациентов с депрессией и контроля.

Эти различия следует интерпретировать с особой осторожностью, поскольку питание, лекарственные препараты, географические факторы, возраст, индекс массы тела, кишечный транзит и многочисленные факторы среды существенно изменяют микробиом. Ассоциации, наблюдаемые у человека, не доказывают, что определенный состав микробиоты вызывает большое депрессивное расстройство.

Эксперименты по переносу микробиоты у животных и исследования пробиотиков являются интересными исследовательскими инструментами, однако в настоящее время не существует анализа микробиоты , способного диагностировать депрессию или выбирать индивидуальную валидированную терапию на основании конкретного бактериального профиля.

Питание и физическая активность также могут взаимодействовать со многими описанными путями, включая воспаление, метаболизм, BDNF, сосудистую функцию и микробиоту. Эти механизмы, вероятно, участвуют в двунаправленных связях между физическим и психическим здоровьем, однако их трудно свести к единой причинной цепи.

К другим изучаемым системам относятся эндоканнабиноидная, опиоидная, холинергическая, орексинергическая сигнализация и различные нейропептиды. Некоторые из них могут участвовать в отдельных симптоматических измерениях или стать терапевтическими мишенями, однако их роль пока определена недостаточно для включения в клиническую диагностическую модель.

Поэтому новые механизмы следует оценивать по надежности доказательств, а не только по биологической правдоподобности. История исследований депрессии показывает, что многие первоначально многообещающие ассоциации не сохраняли прежней силы при воспроизведении в более крупных популяциях и в методологически более строгих исследованиях.

Биомаркеры и интегрированная модель патогенеза

Несмотря на десятилетия исследований, в настоящее время не существует одобренного диагностического биомаркера , способного подтвердить или исключить большое депрессивное расстройство у конкретного пациента. Диагноз остается клиническим и основывается на симптомах, их длительности, функциональных нарушениях, продольном течении и исключении соответствующих альтернативных диагнозов.

Этот принцип относится как к исторически изучавшимся, так и к более современным параметрам. 5-HIAA, HVA, норадреналин, кортизол, дексаметазоновый тест, BDNF, СРБ, интерлейкины и метаболиты кинуренина могут давать информацию для исследований, однако ни один из этих показателей не обладает характеристиками, необходимыми для диагностики депрессии в клинической практике.

То же относится к генетике и эпигенетике. Полигенный риск может статистически ассоциироваться с депрессией в больших популяциях, однако его распределения у людей с расстройством и без него в значительной степени перекрываются, и он не позволяет детерминированно определить, у кого разовьется расстройство.

Структурная и функциональная нейровизуализация выявляет воспроизводимые различия в некоторых крупных исследованиях, однако индивидуальные размеры эффектов в целом недостаточны. Магнитно резонансную томографию применяют при обследовании пациента с депрессией, когда имеются клинические показания для поиска неврологической или структурной патологии, а не для доказательства наличия самой депрессии.

Даже объединение множества параметров с помощью алгоритмов машинного обучения пока не позволило создать достаточно валидированный и обобщаемый тест, способный заменить клиническую диагностику. Модель может демонстрировать хорошие результаты в наборе данных, на котором она была разработана, и значительно терять точность при применении в других центрах, популяциях или при иной распространенности заболевания.

Одной из фундаментальных причин является биологическая неоднородность диагноза. Если разные фенотипы объединяются под одной нозологической категорией, маловероятно, что один биомаркер будет изменяться одинаково у всех пациентов. Поэтому будущие подходы могут в большей степени сосредоточиться на симптоматических измерениях, биологических подтипах или мультимодальных комбинациях.

Отсутствие диагностического биомаркера не означает, что депрессия не имеет биологической основы. Это означает, что ее биология распределена, динамична и в значительной степени перекрывается с нормальной вариабельностью человека и другими психическими расстройствами. Многие системы, участвующие в депрессии, являются нормальными физиологическими системами, регуляция которых может быть нарушена количественно или в зависимости от контекста.

Таким образом, наиболее согласующаяся с современными данными модель патогенеза начинается с уязвимости. Полигенная наследственная основа и опыт развития участвуют в определении того, как нейронные контуры, стрессовая ось, иммунная система и метаболизм будут реагировать на последующие события.

Психологические или биологические стрессоры могут изменять HPA, сон, вегетативную активность, воспаление и поведение. Эти изменения, в свою очередь, могут влиять на нейротрансмиссию, энергетический обмен и синаптическую пластичность. Сохранение таких изменений способно модифицировать функционирование сетей, участвующих в вознаграждении, когнитивном контроле и эмоциональной обработке.

Клинический результат может проявляться как ангедония, сниженное настроение, руминация, когнитивные трудности, психомоторные изменения и нейровегетативные симптомы. Однако конкретное сочетание различается у разных людей, поскольку различается и сочетание биологических и психологических механизмов, формирующих клиническую картину.

После возникновения эпизода симптомы, в свою очередь, могут изменять системы, которые способствовали уязвимости. Бессонница, изоляция, неактивность, нарушения питания, употребление психоактивных веществ и социальный стресс способны дополнительно поддерживать циркадные, метаболические и иммунные нарушения, формируя контуры поддержания расстройства.

Терапевтический ответ может разрывать эти контуры на разных уровнях. Психотерапия изменяет когнитивные, поведенческие и эмоциональные процессы и ассоциируется с функциональными изменениями сетей; антидепрессанты первоначально воздействуют на конкретные молекулярные мишени, но вызывают постепенно развивающиеся адаптационные изменения; кетамин быстро влияет на глутаматергическую передачу и пластичность; нейромодуляция непосредственно воздействует на активность нейронных контуров.

То, что биологически различающиеся методы лечения могут приводить к ремиссии, согласуется с существованием нескольких путей воздействия на одну и ту же патологическую систему. Поэтому нет необходимости предполагать, что все методы лечения исправляют одну фундаментальную биохимическую аномалию.

Такой подход также объясняет, почему прецизионная медицина в психиатрии пока остается целью, а не полностью достигнутой реальностью. Выявление надежных сочетаний клинических, генетических, молекулярных и нейронных характеристик, способных предсказать оптимальное лечение для конкретного пациента, остается одним из основных направлений современных исследований.

В заключение, депрессию следует рассматривать как расстройство многофакторное, полигенное, системное и связанное с нейронными контурами. Серотонин, норадреналин, дофамин, глутамат, ГАМК, BDNF, кортизол, иммунитет, метаболизм и циркадные ритмы участвуют в сети биологических взаимодействий, однако ни один из этих элементов сам по себе не является «причиной» депрессии.

Таким образом, наиболее корректная патофизиологическая последовательность представляет собой не линейную цепь «причина, биохимическое изменение, симптом», а динамическую сеть, в которой генетическая и средовая уязвимость изменяет системы адаптации и пластичности; они влияют на функционирование нейронных контуров, регулирующих эмоции, когнитивные процессы, мотивацию и гомеостаз; возникающие симптомы, в свою очередь, изменяют среду и биологические процессы, способствуя возможному сохранению расстройства.

Литература
1. Malhi GS et al. Depression. The Lancet. 407(10540), 2026: 1738-1756.
2. Marx W et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 9(1), 2023: 44.
3. Adams MJ et al. Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies. Cell. 188(3), 2025: 640-652.e9.
4. Fries GR et al. Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse. Molecular Psychiatry. 28(1), 2023: 284-297.
5. Moncrieff J et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry. 28(8), 2023: 3243-3256.
6. Duman RS et al. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine. 22(3), 2016: 238-249.
7. Vreeburg SA et al. Major depressive disorder and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: results from a large cohort study. Archives of General Psychiatry. 66(6), 2009: 617-626.
8. Osimo EF et al. Inflammatory markers in depression: a meta-analysis of mean differences and variability in 5,166 patients and 5,083 controls. Brain, Behavior, and Immunity. 87, 2020: 901-909.
9. Molendijk ML et al. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19(7), 2014: 791-800.
10. Schmaal L et al. Subcortical brain alterations in major depressive disorder: findings from the ENIGMA Major Depressive Disorder working group. Molecular Psychiatry. 21(6), 2016: 806-812.
11. Schmaal L et al. Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Molecular Psychiatry. 22(6), 2017: 900-909.
12. Bore MC et al. Distinct neurofunctional alterations during motivational and hedonic processing of natural and monetary rewards in depression: a neuroimaging meta-analysis. Psychological Medicine. 54(4), 2024: 639-651.
13. Kang SJ et al. Integrative Modeling of Accelerometry-Derived Sleep, Physical Activity, and Circadian Rhythm Domains With Current or Remitted Major Depression. JAMA Psychiatry. 81(9), 2024: 911-918.
14. Calarco CA et al. Whole blood mitochondrial copy number in clinical populations with mood disorders: A meta-analysis. Psychiatry Research. 331, 2024: 115662.
15. Kennis M et al. Prospective biomarkers of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 25(2), 2020: 321-338.
16. Marx W et al. Diet and depression: exploring the biological mechanisms of action. Molecular Psychiatry. 26(1), 2021: 134-150.
17. Dollish HK et al. Circadian rhythms and mood disorders: Time to see the light. Neuron. 112(1), 2024: 25-40.
18. Otte C et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, 2016: 16065.