Антидепрессанты второго поколения

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Под термином антидепрессанты второго поколения в клиническом смысле, а не как единую фармакологическую группу, понимают совокупность препаратов, внедренных после трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы и характеризующихся более селективными или мультимодальными механизмами действия. К ним прежде всего относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и различные атипичные антидепрессанты. При большом депрессивном расстройстве у взрослых они сегодня являются центральным компонентом фармакотерапии, поскольку при сопоставимой средней эффективности класса в целом удобнее в применении и менее токсичны при передозировке, чем трициклические антидепрессанты.

Тем не менее ответ на конкретный препарат остается неоднородным. Сравнительные метаанализы выявляют различия между препаратами по средней эффективности, приемлемости и нежелательным явлениям, однако ни один антидепрессант не обладает универсальным превосходством. Поэтому при выборе необходимо учитывать особенности эпизода, предыдущий индивидуальный или семейный ответ на лечение, сопутствующие заболевания, риск суицида, одновременно принимаемые препараты, взаимодействия, наиболее значимые для пациента нежелательные явления, возможную беременность, возраст, предпочтения и наличие подходящих лекарственных форм. Перед началом терапии антидепрессантом также крайне важно исключить признаки, указывающие на биполярное расстройство, употребление психоактивных веществ или соматические состояния, способные изменить диагноз и лечебную стратегию.

Современные клинические рекомендации не рассматривают фармакотерапию как единственный вариант при любом депрессивном состоянии. При менее тяжелых расстройствах в зависимости от предпочтений и контекста могут быть уместны психологические стратегии или другие вмешательства, тогда как при более тяжелых формах антидепрессант часто является одним из вариантов первой линии, самостоятельно или в сочетании с психотерапией. Цель состоит не только в снижении выраженности симптомов, но и в достижении клинической ремиссии, восстановлении функционирования и профилактике рецидивов при одновременном сведении к минимуму нежелательных явлений и риска преждевременного прекращения лечения.

Классификация и фармакологические принципы

Антидепрессанты второго поколения фармакологически неоднородны. СИОЗС преимущественно ингибируют транспортер серотонина, или SERT, увеличивая синаптическую доступность 5 гидрокситриптамина. СИОЗСН ингибируют SERT и транспортер норадреналина, или NET, причем соотношение этих двух эффектов различается между препаратами, а у некоторых средств норадренергический компонент становится более выраженным при более высоких дозах. Однако это фармакодинамическое различие не позволяет надежно предсказать, какой пациент ответит на один класс лучше, чем на другой.

Среди атипичных антидепрессантов миртазапин антагонизирует пресинаптические альфа 2 адренорецепторы и ряд серотониновых рецепторов; выраженный антагонизм к H1 способствует седативному эффекту и повышению аппетита. бупропион ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина, не оказывая клинически доминирующего серотонинергического действия. тразодон сочетает антагонизм к 5 HT2 с ингибированием обратного захвата серотонина, тогда как вортиоксетин сочетает ингибирование SERT с модуляцией нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Агомелатин действует как агонист мелатониновых рецепторов MT1 и MT2 и антагонист 5 HT2C.

Классификация не совпадает с регуляторными показаниями. Препарат может быть одобрен для лечения большого депрессивного расстройства и отдельно для тревожных расстройств или нейропатической боли, тогда как одно и то же показание может быть разрешено не во всех юрисдикциях. Поэтому в итальянском контексте необходимо различать научные доказательства, разрешение AIFA и EMA и условия возмещения стоимости. Например, десвенлафаксин имеет в Италии разрешение для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых, тогда как европейские показания дулоксетина включают большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и диабетическую периферическую нейропатическую боль.

Фармакокинетические различия имеют клиническое значение. Флуоксетин и его метаболит норфлуоксетин имеют длительный период полувыведения, поэтому после отмены их концентрация снижается более постепенно, однако перед назначением несовместимых препаратов требуется более длительный период выведения. Пароксетин и венлафаксин, напротив, относятся к препаратам, при которых быстрое снижение дозы чаще вызывает симптомы отмены. Флувоксамин и пароксетин обладают значимым потенциалом ферментных взаимодействий; бупропион ингибирует CYP2D6; дулоксетин метаболизируется преимущественно CYP1A2 и CYP2D6; при применении агомелатина особое внимание необходимо уделять взаимодействиям, повышающим его экспозицию.

Понятия «серотонинергическое», «норадренергическое» или «дофаминергическое действие» не следует превращать в упрощенное соответствие между симптомом и нейромедиатором. Не существует клинического теста, демонстрирующего дефицит серотонина, норадреналина или дофамина, который мог бы определять индивидуальное назначение. Такие симптомы, как анергия, психомоторная заторможенность, бессонница, гиперсомния, тревога или снижение аппетита, могут влиять на выбор прежде всего через профиль желательных или нежелательных эффектов, а не потому, что они указывают на достоверно установленный нейрохимический механизм.

Срок развития ответа также следует интерпретировать правильно. Биологические изменения начинаются после первых приемов препарата, однако для клинически значимой пользы часто требуется несколько недель. Раннее улучшение в первые две недели может быть благоприятным прогностическим признаком, тогда как отсутствие ремиссии после адекватного периода лечения в терапевтической дозе требует повторной оценки диагноза, приверженности, дозы, длительности, сопутствующих заболеваний и сопутствующего лечения до того, как будет констатирована истинная неэффективность фармакотерапии.

Продолжительность лечения зависит от риска рецидива. После ремиссии первого эпизода антидепрессант обычно продолжают принимать в течение нескольких месяцев для закрепления эффекта; наличие в анамнезе повторных эпизодов, тяжелой депрессии, хронического течения, сопутствующих заболеваний или рецидивов после отмены может обосновывать более длительную поддерживающую терапию. Решение должно быть индивидуализировано и периодически пересматриваться, чтобы избегать как преждевременной отмены, так и автоматического продолжения терапии без повторной оценки.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗС включают флуоксетин, сертралин, эсциталопрам, циталопрам, пароксетин и флувоксамин. Это одни из наиболее широко применяемых препаратов при большом депрессивном расстройстве благодаря соотношению эффективности, переносимости и безопасности при передозировке по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Различия в средней эффективности между отдельными СИОЗС обычно невелики; в клинической практике большее значение имеют период полувыведения, взаимодействия, профиль нежелательных явлений, сопутствующие показания и предыдущий ответ пациента.

К наиболее частым ранним нежелательным явлениям относятся тошнота, диарея или диспепсия, головная боль, бессонница или сонливость, временное усиление тревоги, тремор и сексуальная дисфункция. Серотонинергическое ингибирование может приводить к снижению либидо, задержке оргазма или аноргазмии и нарушениям эякуляции. Реальная частота сексуальной дисфункции, вероятно, недооценивается в исследованиях, основанных на спонтанных сообщениях, поэтому ее целесообразно активно оценивать до и во время лечения.

Флуоксетин имеет особенно длительный период полувыведения и активный метаболит; это снижает риск резких колебаний концентрации в плазме при единичном пропуске дозы и обычно уменьшает вероятность немедленного синдрома отмены, но обусловливает более длительное сохранение взаимодействий и требует большего интервала перед началом терапии ингибитором МАО. Препарат может оказывать относительно активирующее действие и на ранних этапах у некоторых пациентов способствовать бессоннице, беспокойству или желудочно кишечным нарушениям.

Сертралин широко применяется при депрессивных и тревожных расстройствах. Его сердечно сосудистый профиль в целом благоприятен, и препарат широко изучался также у пациентов с заболеваниями сердца, однако это не означает отсутствия взаимодействий или необходимости автоматически предпочитать его при любом сердечно сосудистом заболевании. У некоторых пациентов желудочно кишечные нежелательные явления, особенно диарея, могут быть более выраженными.

Эсциталопрам является S энантиомером циталопрама и обладает высокой селективностью к SERT. Он часто хорошо переносится и имеет относительно невысокий потенциал взаимодействий. Однако при применении циталопрама и эсциталопрама необходимо учитывать удлинение интервала QT, особенно при высоких дозах, пожилом возрасте, заболеваниях сердца, брадикардии, электролитных нарушениях или одновременном приеме других препаратов, удлиняющих QT; необходимо соблюдать ограничения доз, предусмотренные соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Пароксетин имеет более короткий период полувыведения, более выраженную антихолинергическую активность по сравнению с другими СИОЗС и сильно ингибирует CYP2D6. При быстрой отмене он чаще связан с симптомами отмены и может способствовать увеличению массы тела и сексуальной дисфункции. У пожилых пациентов антихолинергическая нагрузка является неблагоприятным фактором, а у лиц, принимающих препараты, метаболизируемые CYP2D6, взаимодействие может иметь клиническое значение.

Флувоксамин широко применяется при обсессивно компульсивном расстройстве и обладает значимым профилем ингибирования ферментов, особенно CYP1A2 и CYP2C19. Поэтому взаимодействия с другими лекарственными средствами необходимо тщательно оценивать. Недостаточно данных, чтобы считать его по своей природе более анксиолитическим, чем другие СИОЗС, при большом депрессивном расстройстве.

Редким, но важным осложнением является гипонатриемия, часто опосредованная SIADH и более вероятная у пожилых людей, лиц с низкой массой тела, предшествующей гипонатриемией или принимающих диуретики. Из за влияния на функцию тромбоцитов могут учащаться экхимозы и желудочно кишечные кровотечения, особенно при сочетании с НПВП, антиагрегантами или антикоагулянтами. Серотониновый синдром редко возникает при правильно дозированной монотерапии, но становится реальным риском при сочетании с другими выраженно серотонинергическими препаратами или ингибиторами МАО.

СИОЗСН: венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин

СИОЗСН ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина. Венлафаксин при более низких дозах обладает выраженным серотонинергическим действием, тогда как по мере увеличения экспозиции норадренергическое ингибирование становится более значимым; десвенлафаксин является основным активным метаболитом венлафаксина и имеет более простую фармакокинетику; дулоксетин в терапевтическом диапазоне относительно сбалансированно ингибирует SERT и NET. Однако эти фармакологические различия не позволяют надежно связывать конкретный препарат с отдельным симптоматическим подтипом.

Венлафаксин эффективен при большом депрессивном расстройстве и различных тревожных расстройствах. Повышение дозы может сопровождаться увеличением артериального давления и частоты сердечных сокращений у части пациентов, поэтому следует контролировать артериальное давление, особенно при более высоких дозах или уже существующей артериальной гипертензии. Тошнота, потливость, бессонница, сексуальная дисфункция и симптомы отмены имеют клиническое значение.

Резкая отмена венлафаксина может вызывать головокружение, неустойчивость, парестезии или ощущения «электрических разрядов», тошноту, бессонницу, раздражительность и гриппоподобные симптомы. Их частота и тяжесть различаются, и их не следует автоматически принимать за рецидив депрессии. Обычно предпочтительно постепенное снижение дозы с учетом исходной дозы, длительности лечения и предыдущего опыта пациента.

Десвенлафаксин разрешен в Италии для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых; рекомендуемая в инструкции доза составляет 50 мг один раз в сутки. Более высокие дозы не продемонстрировали стабильного пропорционального преимущества по эффективности и могут увеличивать частоту нежелательных явлений. Поскольку почечное выведение вносит существенный вклад в фармакокинетику, при почечной недостаточности требуется коррекция в соответствии с инструкцией.

Дулоксетин разрешен в Европе для лечения больших депрессивных эпизодов, генерализованного тревожного расстройства и диабетической периферической нейропатической боли. При наличии хронической боли клинически целесообразно рассмотреть препарат с документированной эффективностью при конкретных болевых синдромах, однако это не оправдывает автоматического распространения показания на любую боль. Европейские показания не включают все состояния, для лечения которых дулоксетин одобрен в других странах.

При применении дулоксетина необходимо учитывать функцию печени, употребление алкоголя и лекарственные взаимодействия. Возможны тошнота, сухость во рту, запор, потливость, бессонница или сонливость, сексуальная дисфункция и повышение артериального давления. Отмена должна быть постепенной. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени применение может быть противопоказано либо требовать специальных ограничений в соответствии с инструкцией препарата.

Милнаципран фармакологически относится к СИОЗСН и в некоторых юрисдикциях применяется по различным показаниям; доступность препаратов и разрешенные показания различаются между странами. Поэтому на странице, ориентированной на итальянскую клиническую практику, его не следует представлять как автоматически взаимозаменяемую альтернативу венлафаксину, десвенлафаксину или дулоксетину без проверки конкретно доступного препарата и соответствующего разрешения.

СИОЗСН, как и СИОЗС, связаны с риском серотонинового синдрома при сочетании с другими выраженно серотонинергическими препаратами и не должны назначаться совместно с ингибиторами МАО без предусмотренных интервалов выведения. Они также могут вызывать гипонатриемию и повышать риск кровотечений при сочетании с препаратами, влияющими на гемостаз. Поэтому выбор между СИОЗСН и СИОЗС должен основываться на всей клинической картине, а не на представлении об общем превосходстве СИОЗСН.

Миртазапин, бупропион и тразодон

миртазапин антагонизирует пресинаптические альфа 2 адренорецепторы и модулирует серотонинергическую передачу посредством антагонизма к 5 HT2 и 5 HT3, а также оказывает выраженное антагонистическое действие на H1. Он эффективен при большом депрессивном расстройстве, а его профиль может быть полезен, когда бессонница, снижение аппетита или потеря массы тела представляют значимые клинические проблемы. Такой выбор обусловлен прежде всего фармакологическими эффектами и переносимостью, а не существованием биологического подтипа депрессии, «чувствительного к миртазапину».

Седативный эффект и повышение аппетита особенно часто наблюдаются в первые недели и могут способствовать увеличению массы тела. Распространено представление, что более высокие дозы всегда менее седативны из за усиления норадренергического компонента, однако эта зависимость недостаточно доказана, чтобы использовать ее как клиническое правило. Титрование должно определяться ответом, переносимостью и инструкцией по применению, а дозу не следует повышать специально с целью уменьшения седативного эффекта.

В среднем миртазапин вызывает сексуальную дисфункцию реже, чем выраженно серотонинергические антидепрессанты, но полностью от этого риска не свободен. Возможны сухость во рту, запор, отеки и изменения липидного обмена; нейтропения или агранулоцитоз встречаются очень редко, однако при лихорадке, боли в горле или необъяснимых признаках инфекции требуется срочная оценка в соответствии с предупреждениями в информации о препарате.

бупропион ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина и оказывает слабое прямое действие на серотонинергическую систему. В Италии лекарственная форма с модифицированным высвобождением для лечения депрессии разрешена при больших депрессивных эпизодах. Другой препарат бупропиона применяется для прекращения курения: показания, лекарственные формы и дозировки нельзя взаимозаменять без обращения к соответствующей инструкции.

Бупропион реже вызывает сексуальную дисфункцию и увеличение массы тела, чем многие серотонинергические антидепрессанты, однако может способствовать бессоннице, ажитации, тревоге, головной боли, сухости во рту и повышению артериального давления. Риск судорог зависит от дозы; в соответствии с инструкцией препарат противопоказан при состояниях, существенно снижающих судорожный порог, включая эпилепсию и некоторые расстройства пищевого поведения. Кроме того, он ингибирует CYP2D6 и может повышать экспозицию ряда лекарственных средств.

тразодон сочетает антагонизм к 5 HT2A и 5 HT2C, ингибирование SERT и антагонизм к альфа 1 и H1 в зависимости от дозы. Низкие дозы преимущественно оказывают седативное действие и не эквивалентны дозам, применяемым для антидепрессивной терапии. Поэтому распространенное применение при бессоннице не должно приводить к тому, что небольшую вечернюю дозу считают адекватной терапией большого депрессивного расстройства.

К нежелательным явлениям тразодона относятся седативный эффект, головокружение и ортостатическая гипотензия; риск падений особенно значим у пожилых пациентов или при сочетании с другими седативными и антигипертензивными средствами. Приапизм встречается редко, но является неотложным медицинским состоянием. Профиль взаимодействий зависит также от метаболизма через CYP3A4 и сочетания с другими препаратами, удлиняющими QT или усиливающими седативный эффект.

Выбор между этими препаратами и СИОЗС или СИОЗСН не следует выстраивать как жесткую иерархию. Миртазапин может быть предпочтителен, когда проблемами являются бессонница и потеря массы тела; бупропион можно рассматривать, когда сексуальная дисфункция или сонливость делают серотонинергический препарат менее желательным; тразодон может быть уместен у отдельных пациентов. Во всех случаях необходимо оценивать полный профиль риска, а не только один потенциально благоприятный эффект.

Вортиоксетин и агомелатин

вортиоксетин является мультимодальным антидепрессантом: ингибирует SERT и взаимодействует с несколькими серотониновыми рецепторами, включая 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT3 и 5 HT7. В Европейском союзе он разрешен для лечения больших депрессивных эпизодов у взрослых. Рекомендуемая доза для взрослых младше 65 лет обычно составляет 10 мг один раз в сутки с возможностью коррекции в диапазоне от 5 до 20 мг в зависимости от ответа и переносимости; у пожилых пациентов инструкция предусматривает большую осторожность и более низкую начальную дозу.

Тошнота является наиболее частым нежелательным явлением и возникает преимущественно в первые недели. Возможны головная боль, головокружение и сексуальная дисфункция, хотя в некоторых сравнительных исследованиях профиль сексуальных нежелательных явлений может быть благоприятнее, чем у отдельных СИОЗС. Некорректно представлять вортиоксетин как препарат, не вызывающий сексуальной дисфункции, или как средство, специально показанное при «когнитивной депрессии».

В клинических исследованиях вортиоксетин влиял на показатели когнитивных функций у пациентов с депрессией, однако часть улучшения может быть обусловлена общим уменьшением депрессивной симптоматики. Когнитивные трудности могут учитываться при выборе лечения, однако не существует диагностического критерия или биомаркера, который надежно определял бы пациентов, получающих специфическое когнитивное преимущество.

Вортиоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6 с участием и других путей. Сильные ингибиторы CYP2D6 могут повышать его экспозицию, а сильные индукторы ферментов снижать ее. Как и другие серотонинергические антидепрессанты, его не следует сочетать с ингибиторами МАО; требуется осторожность при одновременном применении серотонинергических средств, антикоагулянтов, антиагрегантов и при состояниях, предрасполагающих к гипонатриемии.

агомелатин является агонистом MT1 и MT2 и антагонистом 5 HT2C, разрешенным в Европейском союзе для лечения больших депрессивных эпизодов у взрослых. Его принимают вечером; разрешенная начальная доза составляет 25 мг и может быть увеличена до 50 мг у пациентов без достаточного улучшения после оценки соотношения пользы и риска и с соблюдением требований к мониторингу функции печени.

Основным аспектом безопасности агомелатина является возможная гепатотоксичность. Исследования функции печени следует проводить до начала лечения и приблизительно через 3, 6, 12 и 24 недели, после повышения дозы и в дальнейшем по клиническим показаниям. Лечение не следует начинать при наличии противопоказаний, предусмотренных инструкцией, а препарат необходимо отменять в соответствии с пороговыми значениями и критериями функции печени, указанными в информации о препарате.

Агомелатин имеет особый профиль по сравнению с антидепрессантами, непосредственно ингибирующими SERT, и может относительно мало влиять на сексуальную функцию, однако его нельзя описывать как лишенный рисков или в целом превосходящий другие препараты. Его средняя эффективность соответствует антидепрессанту, а необходимость мониторинга функции печени является важным фактором выбора и приверженности лечению.

Вилазодон иногда относят к международной категории мультимодальных антидепрессантов из за сочетания ингибирования SERT и частичного агонизма к 5 HT1A, однако он не является обычным регуляторно одобренным вариантом в Европе. Чтобы избежать смешения данных американской литературы с итальянской практикой, предпочтительно отдельно обсуждать препараты, фактически разрешенные и доступные в европейском контексте.

Клинический выбор, титрование и мониторинг

Первоначальный выбор начинается с диагноза. Перед назначением антидепрессанта необходимо выяснить наличие эпизодов патологически повышенного настроения, сниженной потребности во сне, повышенной активности или других признаков, указывающих на биполярность, поскольку биполярная депрессия требует иной стратегии, чем униполярная. Следует также оценить употребление алкоголя и психоактивных веществ, сопутствующие препараты, заболевания щитовидной железы, анемию, расстройства сна и другие состояния, способные вызывать или усугублять депрессивные симптомы.

титрование должно учитывать конкретный препарат. Некоторые препараты можно сразу назначать в стандартной терапевтической дозе, тогда как другие требуют постепенного повышения для уменьшения тошноты, активации, гипотензии или седативного эффекта. У пожилых и ослабленных пациентов, при сопутствующих заболеваниях или высокой чувствительности к нежелательным явлениям часто целесообразно начинать с меньших доз и титровать медленнее. Целью остается достижение эффективной дозы, а не неопределенно долгое сохранение субтерапевтической дозы из опасения ранних нежелательных явлений.

Ответ на лечение следует оценивать систематически. После начала терапии необходимо рано контролировать переносимость, приверженность, клиническое ухудшение, ажитацию, бессонницу, появление маниакальных или гипоманиакальных симптомов и риск суицида. У молодых пациентов и лиц с высоким риском первоначальное наблюдение должно быть особенно тщательным. Возможное появление суицидальных мыслей нельзя автоматически приписывать препарату или игнорировать как часть депрессии: оно требует немедленной клинической оценки.

Если после адекватного периода лечения в терапевтической дозе эффект частичный или отсутствует, прежде всего следует установить, было ли лечение действительно адекватным. Необходимо проверить приверженность, всасывание, взаимодействия, употребление веществ, диагноз, сопутствующие заболевания и сохраняющиеся психосоциальные факторы. Затем можно рассмотреть повышение дозы при наличии оснований, переход на другой антидепрессант, добавление психотерапии или стратегии потенцирования. Единой последовательности, подходящей каждому пациенту, не существует.

Лабораторный мониторинг различается для разных препаратов. При применении СИОЗС у каждого здорового взрослого не требуется рутинно проводить серийные анализы крови, однако контроль натрия может быть уместен у пожилых лиц или пациентов, предрасположенных к гипонатриемии. Контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений приобретает большее значение при некоторых СИОЗСН и бупропионе. ЭКГ и электролиты показаны при наличии риска удлинения QT. При применении агомелатина мониторинг функции печени, напротив, является неотъемлемой частью безопасности лечения.

При беременности и грудном вскармливании решение нельзя сводить к категории риска отдельного препарата. Необходимо сопоставлять риски лекарственной экспозиции с рисками нелеченной депрессии, учитывая тяжесть, предыдущие рецидивы, ответ на предшествующее лечение и специфические свойства препарата. Резкая отмена эффективного антидепрессанта только из за установления беременности может быть вредна и требует специализированной оценки.

У пожилых пациентов необходимо учитывать полипрагмазию, функцию почек и печени, риск падений, гипонатриемии, кровотечений и удлинения QT. При заболеваниях почек или печени коррекция дозы зависит от конкретного препарата. У пациентов с эпилепсией или факторами, снижающими судорожный порог, бупропион требует особой осторожности или противопоказан; при ожирении или метаболическом синдроме миртазапин может быть менее желателен, если увеличение массы тела представляет существенный риск.

Фармакогенетика может быть полезна в отдельных клинических ситуациях. Рекомендации CPIC содержат указания для некоторых сочетаний препарата и генотипа, особенно CYP2D6 и CYP2C19, однако фармакогенетический тест не позволяет полностью предсказать эффективность и переносимость и не заменяет клиническую оценку. Коммерческие тесты, объединяющие множество генов в собственные балльные показатели, не следует интерпретировать как безошибочные диагностические инструменты.

Нежелательные явления, взаимодействия и отмена

Пациента следует заранее информировать о нежелательных явлениях, различая временные эффекты и те, которые требуют повторной оценки. Тошнота, головная боль, желудочно кишечные нарушения, изменения сна и легкая активация могут ослабевать в первые недели; сексуальная дисфункция, увеличение массы тела или потливость могут сохраняться. Тактика может включать изменение времени приема, коррекцию дозы, симптоматическое лечение или переход на препарат с другим профилем, избегая неподтвержденных эмпирических стратегий.

серотониновый синдром возникает вследствие избыточной серотонинергической активности и характеризуется различными сочетаниями изменений психического статуса, вегетативной гиперактивности и нервно мышечных признаков, особенно клонуса и гиперрефлексии. Риск выше при сочетании выраженно серотонинергических препаратов, особенно ингибиторов МАО с СИОЗС или СИОЗСН. При клиническом подозрении необходимо отменить причинные препараты и провести срочную оценку состояния.

Взаимодействия с антикоагулянтами, антиагрегантами и НПВП могут повышать риск кровотечений при применении серотонинергических антидепрессантов. Ингибиторы CYP могут повышать концентрации других психотропных препаратов, антиаритмических средств, бета блокаторов или анальгетиков, тогда как индукторы могут снижать экспозицию. При приеме множества препаратов недостаточно просто проверить инструкцию: необходимо систематически оценивать фармакокинетику, фармакодинамику и сопутствующие клинические состояния.

QT требует особого внимания при применении циталопрама и эсциталопрама и при наличии нескольких факторов риска. Абсолютный риск тахикардии типа torsades de pointes в общей популяции остается низким, но повышается при заболеваниях сердца, брадикардии, гипокалиемии или гипомагниемии, высоких дозах и сочетании нескольких препаратов, удлиняющих реполяризацию. Поэтому ЭКГ целесообразна, когда этого требует индивидуальный профиль риска, но не обязательно у каждого здорового молодого человека.

Симптомы отмены возможны при применении всех классов, однако вероятность различается между препаратами. Наиболее современный метаанализ показывает, что клинически значимая доля пациентов испытывает симптомы после прекращения лечения; пароксетин и венлафаксин относятся к препаратам, обычно связанным с более высоким риском, тогда как длительный период полувыведения флуоксетина способствует более позднему развитию симптомов. Возможны головокружение, тошнота, бессонница, тревога, раздражительность, неустойчивость и парестезии.

Снижение дозы должно быть индивидуализировано. После кратковременного лечения низкими дозами может быть достаточно относительно простой схемы снижения, тогда как после длительного применения или предшествующих симптомов отмены может потребоваться более медленное уменьшение дозы с пропорционально меньшими шагами на низких дозах. Ухудшение, непосредственно связанное со снижением дозы, не следует автоматически считать рецидивом: временная связь, характер симптомов и ответ на возобновление приема помогают дифференциальной диагностике.

При переходе с одного антидепрессанта на другой стратегия может включать непосредственную замену, перекрестное постепенное снижение и повышение доз или период выведения. Временное сочетание может быть неуместным при риске серотонинергического или метаболического взаимодействия. Переход на ингибитор МАО или с него требует определенных интервалов; после флуоксетина период выведения дольше из за сохранения активного метаболита. Конкретные интервалы необходимо сверять с инструкциями применяемых препаратов.

Эффективное ведение пациента, получающего антидепрессант, не заканчивается выписыванием рецепта. Информирование о сроках ответа, нежелательных явлениях, приверженности, алкоголе и психоактивных веществах, риске отмены, распознавании маниакальных симптомов и плане наблюдения снижает число ошибок и необоснованных прекращений лечения. Окончательное решение должно приниматься совместно с пациентом, документироваться и обновляться в соответствии с клинической динамикой.

Сводная таблица

Литература
1. Lam RW et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 69(9), 2024: 641-687.
2. Qaseem A et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 176(2), 2023: 239-252.
3. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 391(10128), 2018: 1357-1366.
4. Bousman CA et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 114(1), 2023: 51-68.
5. Hiemke C et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 51(1-2), 2018: 9-62.
6. Henssler J et al. Incidence of antidepressant discontinuation symptoms: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 11(7), 2024: 526-535.
7. Horowitz MA et al. Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs. 37(2), 2023: 143-157.
8. Watanabe N et al. Mirtazapine versus other antidepressants in the acute-phase treatment of adults with major depression: systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 69(9), 2008: 1404-1415.
9. Llorca PM et al. Relative efficacy and tolerability of vortioxetine versus selected antidepressants by indirect comparisons of similar clinical studies. Curr Med Res Opin. 30(12), 2014: 2589-2606.
10. Tedeschini E et al. Efficacy of antidepressants for late-life depression: a meta-analysis and meta-regression of placebo-controlled randomized trials. J Clin Psychiatry. 72(12), 2011: 1660-1668.
11. European Medicines Agency. Brintellix: European public assessment report and product information. EMA, актуальная информация о препарате, проверено 19 августа 2026 года.
12. European Medicines Agency. Valdoxan: European public assessment report and product information. EMA, актуальная информация о препарате, проверено 19 августа 2026 года.
13. Итальянское агентство по лекарственным средствам. Десвенлафаксин: краткая характеристика лекарственного препарата. AIFA, база данных лекарственных средств, проверено 19 августа 2026 года.
14. Итальянское агентство по лекарственным средствам. Бупропион с модифицированным высвобождением: краткая характеристика лекарственного препарата. AIFA, база данных лекарственных средств, проверено 19 августа 2026 года.