Sels de lithium

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

Le lithium est un thymorégulateur à index thérapeutique étroit dont le rôle est bien établi, surtout dans le trouble bipolaire. En psychiatrie, il est utilisé dans la manie et, surtout, dans la prévention des récidives du trouble bipolaire ; il peut également être ajouté à un antidépresseur dans le trouble dépressif majeur lorsque la réponse est insuffisante. Ces utilisations ne sont pas équivalentes quant à la force des données, aux objectifs de lithémie ou à la durée du traitement et doivent donc être distinguées. Le résumé des caractéristiques du produit italien du carbonate de lithium conserve des formulations d’autorisation historiques, tandis que la pratique clinique contemporaine définit également les indications, les concentrations plasmatiques et la surveillance au moyen de recommandations internationales actualisées.

La caractéristique qui conditionne le plus son utilisation clinique est la relation étroite entre exposition systémique, efficacité et toxicité. Le lithium n’est pas métabolisé par le foie et est éliminé presque entièrement par voie rénale ; des variations de la filtration glomérulaire, des apports en sodium, du volume circulant ou l’introduction de médicaments réduisant sa clairance peuvent augmenter rapidement la concentration plasmatique. Une prescription correcte ne consiste donc pas uniquement à choisir la dose, mais comprend une lithémie standardisée, l’éducation du patient, le contrôle des interactions et la surveillance rénale, thyroïdienne et du métabolisme du calcium.

Pharmacologie, mécanismes d’action et pharmacocinétique

Le lithium est un ion monovalent et ne possède pas une cible pharmacologique unique capable d’expliquer à elle seule son effet thymorégulateur. Les modèles expérimentaux indiquent une modulation de multiples systèmes de signalisation intracellulaire, notamment le cycle des phosphoinositides et l’enzyme glycogène synthase kinase 3 (GSK-3), ainsi que des effets sur les seconds messagers, l’expression génique, la transmission monoaminergique et glutamatergique, les rythmes circadiens, la fonction mitochondriale et les voies impliquées dans la plasticité synaptique. Ces mécanismes sont biologiquement plausibles et documentés à différents niveaux expérimentaux, mais ne permettent ni d’attribuer l’efficacité clinique à une seule cascade moléculaire ni d’utiliser un biomarqueur mécanistique pour prédire la réponse d’un patient donné.

Après administration orale, le lithium est absorbé par le tractus gastro-intestinal ; la vitesse d’atteinte du pic et les fluctuations plasmatiques dépendent de la formulation. Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques dans une mesure cliniquement significative, ne subit pas de métabolisme hépatique et se distribue progressivement dans l’eau corporelle totale. L’élimination s’effectue presque exclusivement par le rein. Une proportion importante du lithium filtré est réabsorbée dans le tubule proximal par des voies liées à la gestion du sodium : les situations entraînant une déplétion sodée ou une réduction du volume circulant efficace tendent donc à favoriser sa réabsorption et peuvent augmenter la lithémie.

La demi-vie est variable et tend à augmenter avec l’âge, la durée du traitement et la diminution de la fonction rénale ; l’état d’équilibre est atteint en quelques jours. Par conséquent, un dosage de la concentration plasmatique immédiatement après une modification posologique ne représente pas l’exposition à l’équilibre. Les recommandations NICE préconisent un premier contrôle environ une semaine après l’instauration et après chaque modification de dose, répété jusqu’à stabilisation ; le résumé des caractéristiques du produit italien indique également que l’évaluation doit être réalisée après atteinte de l’état d’équilibre.

Pour comparer correctement des valeurs obtenues à des moments différents, il est essentiel de standardiser le prélèvement. En pratique clinique, la lithémie est généralement déterminée comme une concentration résiduelle environ 12 heures après la dernière dose, sauf indication différente liée à la formulation ou au protocole local. Une valeur numérique dépourvue d’information sur l’heure de la dernière prise peut être trompeuse. Les modifications de la répartition quotidienne des doses peuvent également altérer la comparaison des lithémies et doivent être prises en compte lors de l’interprétation d’un résultat inattendu.

Le lithium présente en outre une relation pharmacocinétique particulièrement étroite avec la fonction rénale. Une diminution de l’eGFR, une maladie intercurrente avec fièvre, vomissements ou diarrhée, une variation importante des apports hydriques ou sodés et l’introduction de médicaments interférant avec la perfusion ou la réabsorption tubulaire peuvent transformer une dose auparavant stable en une dose excessive. Pour cette raison, la prévention de la toxicité repose surtout sur la capacité à reconnaître précocement les situations qui modifient la clairance.

Place dans le trouble bipolaire

Dans le trouble bipolaire, le lithium est l’un des médicaments disposant du plus long recul d’efficacité. Les recommandations internationales l’incluent parmi les options de première intention pour la manie aiguë et, surtout, parmi les traitements majeurs du traitement d’entretien. L’effet antimanique n’est pas immédiat : dans les tableaux avec agitation sévère, symptômes psychotiques ou nécessité d’un contrôle comportemental rapide, il peut être nécessaire d’associer initialement un antipsychotique ou de choisir une stratégie plus rapidement efficace, toujours en fonction de la sévérité et des comorbidités.

Le traitement d’entretien constitue le domaine dans lequel le bénéfice du lithium est le mieux établi. Les études randomisées, méta-analyses et méta-analyses en réseau montrent une réduction du risque de récidive par rapport au placebo, avec une protection tant contre les épisodes maniaques que contre les épisodes dépressifs, bien que le profil de réponse ne soit pas identique chez tous les patients. Une bonne réponse antérieure au lithium, une episodicité nette avec des rémissions interépisodiques et un tableau bipolaire classique ont été associés dans des études observationnelles à une plus grande probabilité de bénéfice, mais aucun de ces éléments ne constitue un critère prédictif absolu.

Pour le traitement d’entretien chez l’adulte, la task force ISBD/IGSLI a obtenu un consensus sur une lithémie standard de 0,60–0,80 mmol/L, avec possibilité de descendre à 0,40–0,60 mmol/L en cas de bonne réponse mais de faible tolérance, ou de monter à 0,80–1,00 mmol/L lorsque la réponse est insuffisante et la tolérance bonne. NICE indique 0,6–0,8 mmol/L chez les patients débutant le lithium et suggère d’envisager 0,8–1,0 mmol/L, pendant au moins six mois, en cas de rechute sous traitement ou de persistance de symptômes sous-seuil avec retentissement fonctionnel. Ces intervalles sont des objectifs cliniques et ne remplacent pas les indications de la formulation autorisée spécifique.

Dans la manie aiguë, certaines recommandations utilisent des objectifs plasmatiques plus élevés que pour l’entretien, à condition qu’ils soient compatibles avec la tolérance et la fonction rénale. Il n’est toutefois pas correct d’appliquer automatiquement un intervalle international unique à chaque produit : les résumés des caractéristiques du produit peuvent indiquer des limites différentes et le risque de toxicité augmente avec l’exposition. La concentration à viser doit donc être définie en fonction de la phase clinique, de la formulation, des recommandations applicables et des caractéristiques du patient.

Dans la dépression bipolaire aiguë, le lithium possède un rationnel clinique et peut être approprié, surtout lorsqu’il est déjà indiqué pour la stabilisation longitudinale, mais les données concernant son efficacité antidépressive aiguë en monothérapie sont moins robustes que celles disponibles pour l’entretien. Les recommandations modernes ne doivent donc pas être résumées en affirmant que le lithium est toujours le traitement antidépresseur de première intention de l’épisode dépressif bipolaire. La sélection dépend des antécédents de réponse, de la polarité prédominante, du risque de virage, du traitement d’entretien déjà en cours et des alternatives disposant de données spécifiques pour la phase dépressive.

Un bénéfice potentiel du lithium dans le traitement longitudinal des troubles de l’humeur concerne le risque suicidaire. Des méta-analyses historiques d’études randomisées et de nombreuses études observationnelles ont suggéré une réduction des suicides ou des comportements auto-agressifs ; une méta-analyse plus récente limitée aux essais randomisés a toutefois jugé les données non concluantes. Il est donc correct de considérer l’éventuel effet antisuicidaire parmi les éléments favorables de l’évaluation globale, mais non de le présenter comme une propriété certaine, universelle ou indépendante du contrôle du trouble de l’humeur.

Potentialisation dans la dépression majeure unipolaire

Dans le trouble dépressif majeur, le lithium n’est normalement pas utilisé comme antidépresseur initial en monothérapie. Son utilisation la plus importante est la potentialisation, c’est-à-dire son ajout à un antidépresseur lorsqu’un traitement adéquat a produit une réponse insuffisante. Des méta-analyses d’études contrôlées étayent l’efficacité de cette stratégie, historiquement documentée avec les antidépresseurs tricycliques puis également avec les antidépresseurs de deuxième génération.

La décision d’introduire le lithium doit s’inscrire dans une réévaluation diagnostique et thérapeutique. Avant la potentialisation, il est nécessaire de vérifier que le trouble est réellement unipolaire, que la dose et la durée de l’antidépresseur sont adéquates, que l’observance est suffisante et qu’aucune affection médicale, substance ou médicament ne peut expliquer l’absence de réponse. Il faut également réévaluer la possibilité de caractéristiques bipolaires, car l’apparition d’une hypomanie, d’une manie ou des antécédents évocateurs modifient profondément la stratégie pharmacologique.

NICE indique que, lorsque le lithium est utilisé pour potentialiser un antidépresseur, les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont généralement d’au moins 0,4 mmol/L et ne devraient pas dépasser 1,0 mmol/L. Chez les patients âgés, des concentrations plus faibles peuvent être appropriées, compte tenu de la fonction rénale et de la plus grande sensibilité aux effets indésirables. La concentration doit néanmoins être interprétée en fonction de la réponse, de la tolérance et du risque individuel : aucune lithémie ne garantit la réponse antidépressive.

Le bénéfice doit être évalué par des mesures cliniques répétées et sur un intervalle temporel cohérent avec l’objectif thérapeutique. En l’absence d’avantage cliniquement significatif, une poursuite indéfinie expose le patient à une surveillance et à des risques sans bénéfice démontré. Si la potentialisation est efficace, sa durée doit être individualisée en fonction du nombre et de la sévérité des épisodes, du risque de rechute, de la tolérance et des préférences, en évitant les arrêts brusques.

Dans le contexte de la dépression unipolaire, le lithium peut être particulièrement utile lorsqu’on souhaite une stratégie de potentialisation bénéficiant d’une longue expérience clinique et d’un mécanisme distinct de celui de l’antidépresseur de fond. Il n’est toutefois pas automatiquement préférable à d’autres stratégies de potentialisation : le choix comparatif avec les antipsychotiques de deuxième génération, les associations d’antidépresseurs, l’intensification de la psychothérapie ou d’autres options dépend du profil clinique et des recommandations applicables.

Lithémie, titration et surveillance

Le traitement ne doit être instauré qu’après avoir vérifié qu’une surveillance fiable est possible. Avant la prescription, NICE recommande de documenter le poids ou l’IMC, la fonction rénale avec eGFR, urée et électrolytes, le calcium, la fonction thyroïdienne et la numération formule sanguine ; un ECG est indiqué en présence d’une maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque. Chez les personnes en âge de procréer, la planification reproductive, une éventuelle grossesse et les risques périnataux doivent être abordés avant d’instaurer ou de modifier le traitement.

La lithémie doit être contrôlée environ une semaine après le début du traitement et environ une semaine après chaque modification posologique, puis à intervalles rapprochés jusqu’à stabilisation. Pendant la première année, NICE recommande généralement un contrôle tous les trois mois. Après la première année, l’intervalle peut être porté à six mois chez les patients durablement stabilisés, tandis qu’il reste trimestriel en cas d’âge avancé, de traitements en interaction, de risque d’anomalies rénales, thyroïdiennes ou calciques, de mauvais contrôle clinique, de mauvaise observance ou de concentrations plasmatiques plus élevées.

La fonction rénale, les électrolytes comprenant le calcium, la fonction thyroïdienne et le poids ou l’IMC doivent être réévalués au moins tous les six mois, ou plus souvent en présence d’anomalies, d’une diminution de l’eGFR, de symptômes endocriniens ou de situations augmentant le risque. La vitesse de diminution de l’eGFR est plus informative qu’une créatininémie isolée ; une détérioration persistante impose de réévaluer la fréquence des contrôles, les médicaments concomitants et le rapport bénéfice-risque, éventuellement avec un avis néphrologique.

La surveillance n’est pas uniquement biologique. À chaque consultation, il faut rechercher un tremblement, une ataxie, une dysarthrie, des troubles de la coordination, des altérations cognitives, une polyurie, une polydipsie et d’autres signes de neurotoxicité possible, qui peuvent survenir même lorsque la concentration mesurée ne paraît pas exceptionnellement élevée. Lors des traitements chroniques, la sévérité clinique peut en effet ne pas être parfaitement corrélée à une lithémie isolée, surtout si l’augmentation de l’exposition a été progressive.

L’éducation du patient fait partie intégrante de la surveillance. Il est nécessaire de maintenir des apports hydriques et sodés relativement stables et de reconnaître les situations susceptibles de modifier rapidement la clairance, telles que vomissements, diarrhée, fièvre, transpiration abondante, jeûne prolongé ou variations alimentaires importantes. En présence d’une maladie aiguë avec risque de déshydratation, il convient de contacter le médecin et de réévaluer rapidement le traitement et la lithémie plutôt que de modifier soi-même la dose.

Effets indésirables à court et à long terme

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent nausées, troubles gastro-intestinaux, tremblement fin, soif, polyurie et parfois prise de poids. Certains sont plus marqués au début du traitement ou à proximité des pics plasmatiques et peuvent s’améliorer après adaptation de la dose ou de la formulation. L’apparition d’un nouveau tremblement ou d’un tremblement nettement plus grossier, surtout s’il s’accompagne d’une instabilité de la marche, d’une dysarthrie ou d’une confusion, doit en revanche faire suspecter une toxicité.

Au niveau rénal, le lithium réduit la capacité de concentration des urines et peut provoquer un diabète insipide néphrogénique, cliniquement caractérisé par une polyurie et une polydipsie. Lors de traitements prolongés, une néphropathie tubulo-interstitielle chronique avec diminution de l’eGFR a également été décrite chez une minorité de patients. Le risque augmente avec la durée de l’exposition, les épisodes d’intoxication et les facteurs rénaux concomitants. Une diminution de la fonction rénale n’impose pas automatiquement l’arrêt : la décision nécessite de mettre en balance le bénéfice psychiatrique, l’évolution de l’eGFR et le risque de lésions supplémentaires.

Les effets endocriniens sont bien documentés. Le lithium peut inhiber la libération des hormones thyroïdiennes et favoriser un goitre, une augmentation de la TSH et une hypothyroïdie ; le risque est plus élevé en présence d’une vulnérabilité thyroïdienne préexistante. Une hypothyroïdie traitable ne nécessite pas forcément l’arrêt du lithium lorsque le bénéfice psychiatrique est important. Le lithium est également associé à une hyperparathyroïdie et une hypercalcémie, raison pour laquelle la calcémie fait partie de la surveillance périodique.

Parmi les autres effets décrits figurent les œdèmes, l’aggravation de certaines dermatoses, des anomalies électrocardiographiques et des troubles du nœud sinusal chez les sujets prédisposés. Le lithium peut révéler ou aggraver un syndrome de Brugada, également mentionné dans les résumés des caractéristiques du produit italiens, et des antécédents personnels ou familiaux compatibles nécessitent une attention particulière. Les effets cognitifs rapportés par les patients, tels qu’un ralentissement ou une diminution de la vivacité, doivent être évalués en distinguant la contribution du lithium de celle du trouble de l’humeur, d’autres médicaments et de l’hypothyroïdie.

Une prise de poids est possible mais non uniforme et peut être influencée par la soif, les boissons caloriques, l’hypothyroïdie, les comorbidités et les traitements concomitants. Le contrôle du poids n’a donc pas seulement une fonction esthétique : il permet d’identifier précocement une trajectoire métabolique défavorable et d’en rechercher les causes réversibles. De même, une nouvelle polyurie ne doit pas être banalisée comme un effet inévitable, car elle peut signaler un trouble cliniquement significatif de la concentration urinaire.

Interactions médicamenteuses et facteurs modifiant la lithémie

Les interactions les plus importantes sont celles qui réduisent l’élimination rénale du lithium. Les AINS, avec des différences entre les molécules, peuvent augmenter la lithémie ; NICE recommande d’éviter l’automédication par AINS chez les patients traités par lithium. Si un anti-inflammatoire est indispensable, la prescription doit être planifiée et accompagnée d’un contrôle plus rapproché des concentrations et de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter de façon marquée la lithémie par des modifications du bilan sodé et de la réabsorption tubulaire. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II peuvent également réduire la clairance et précipiter une toxicité, surtout en présence d’insuffisance rénale, de déshydratation ou chez les personnes âgées. L’introduction ou l’arrêt de ces médicaments nécessite donc une réévaluation programmée de la lithémie.

Une interaction non pharmacologique importante est la variation du bilan hydrosodé. Un régime hyposodé débuté brutalement, une déshydratation, une gastro-entérite, une fièvre, une activité physique avec transpiration intense ou des situations réduisant le volume circulant peuvent augmenter la réabsorption du lithium. À l’inverse, des changements augmentant l’élimination peuvent réduire l’exposition. L’objectif n’est pas d’imposer une consommation élevée de sel, mais de maintenir des habitudes relativement constantes et de signaler les changements significatifs.

L’association avec des médicaments sérotoninergiques n’entraîne pas nécessairement une interaction pharmacocinétique, mais peut accroître la charge d’effets neurologiques et, dans certaines associations, contribuer au risque de syndrome sérotoninergique. Les antipsychotiques et autres psychotropes peuvent également majorer le tremblement, la sédation, les symptômes extrapyramidaux ou les anomalies métaboliques. Une réévaluation périodique de l’ensemble du traitement est donc plus utile qu’une simple liste statique de médicaments « interdits ».

Une concentration stable pendant des mois ne garantit pas que la même dose reste sûre après une modification clinique. Tout nouveau médicament, toute aggravation rénale ou tout épisode de déshydratation doit être considéré comme une modification possible de l’exposition. Cette caractéristique explique pourquoi la toxicité chronique est souvent iatrogène ou favorisée par des événements intercurrents plutôt que par un surdosage volontaire.

Toxicité aiguë et chronique

La toxicité du lithium peut résulter d’une ingestion aiguë, d’une accumulation progressive pendant un traitement chronique ou d’un surdosage aigu chez un patient déjà traité. Ces scénarios ne sont pas équivalents : lors d’une toxicité chronique, le lithium a eu le temps de se distribuer dans les tissus et des manifestations neurologiques importantes peuvent apparaître même avec des concentrations inférieures à celles observées après une ingestion aiguë récente. La sévérité ne doit donc pas être définie à partir d’un seul seuil biologique.

Les symptômes initiaux peuvent comprendre nausées, vomissements, diarrhée, accentuation du tremblement et faiblesse. La progression neurologique se caractérise par un tremblement grossier, une ataxie, une dysarthrie, un nystagmus, une hyperréflexie, une confusion et une somnolence ; dans les cas les plus graves peuvent survenir des convulsions, un coma et une instabilité cardiovasculaire. Chez un patient prenant du lithium, l’apparition de nouveaux signes cérébelleux ou d’une altération de l’état mental doit être considérée comme potentiellement toxique jusqu’à l’évaluation clinique.

La prise en charge nécessite l’arrêt du lithium et une évaluation urgente avec lithémies sériées, fonction rénale, électrolytes, état volémique et ECG lorsque cela est indiqué. La réhydratation par des solutés appropriés est un élément central chez les patients hypovolémiques, mais doit être adaptée aux conditions cardiaques et rénales. Les techniques extracorporelles sont réservées aux intoxications sévères ; les recommandations EXTRIP intègrent la concentration, les symptômes neurologiques, la fonction rénale, l’évolution prévue de l’élimination et d’autres caractéristiques cliniques.

Après une intoxication sévère, un rebond de la lithémie peut survenir par redistribution à partir des tissus, surtout après hémodialyse, ce qui impose des contrôles sériés. Dans des cas exceptionnels, des séquelles neurologiques persistantes ont été décrites. La prévention reste la mesure la plus efficace : reconnaissance des interactions, dosage rapide de la lithémie en cas de maladie intercurrente et information claire sur les symptômes d’alerte.

Grossesse, allaitement, sujet âgé et maladie rénale

Pendant la grossesse, la décision est complexe car elle doit mettre en balance le risque de rechute maternelle avec les risques fœtal et néonatal. Des études de cohorte modernes ont confirmé une augmentation dose-dépendante du risque de malformations cardiaques après exposition au premier trimestre, mais avec un risque absolu inférieur aux estimations historiques les plus alarmantes. Le lithium ne doit donc être décrit ni comme dépourvu de risque ni comme automatiquement interdit dans toute grossesse : le choix nécessite une évaluation spécialisée, l’examen des alternatives et la planification de la surveillance.

Pendant la grossesse, la clairance du lithium peut varier avec les modifications physiologiques de la filtration glomérulaire et peut à nouveau diminuer à l’approche de l’accouchement. Une patiente déjà stabilisée nécessite donc un plan individualisé avec des contrôles plus fréquents, une attention aux vomissements, à la déshydratation et aux médicaments obstétricaux en interaction. La période du post-partum comporte un risque élevé de rechute dans le trouble bipolaire et la stratégie de poursuite ou de reprise du lithium doit, lorsque cela est possible, être définie avant l’accouchement.

Le lithium passe dans le lait maternel et le nouveau-né possède une capacité d’élimination plus limitée que l’adulte. Les recommandations sur l’allaitement ne sont pas uniformes et dépendent de la dose, de la prématurité, de l’état clinique du nouveau-né et de la possibilité d’une surveillance pédiatrique spécialisée. Il n’est donc pas approprié de réduire la question à un simple oui ou non sans tenir compte du contexte individuel.

Chez le sujet âgé, la clairance rénale est souvent réduite, les interactions avec les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS sont plus fréquentes et la neurotoxicité peut être confondue avec des pathologies neurologiques ou un delirium. Des doses plus faibles et des objectifs plasmatiques prudents, définis selon l’indication et la tolérance, sont généralement nécessaires. Les chutes, le tremblement, le déclin cognitif ou l’aggravation de l’équilibre doivent conduire à réévaluer à la fois la lithémie et l’ensemble du traitement concomitant.

Dans la maladie rénale chronique, la décision d’instaurer ou de poursuivre le lithium exige une prudence particulière. Un eGFR réduit augmente le risque d’accumulation, mais l’arrêt d’un traitement hautement efficace peut provoquer des rechutes importantes. NICE recommande de prendre en compte l’efficacité psychiatrique, le degré et la vitesse de la détérioration rénale et, lorsque cela est nécessaire, l’avis néphrologique. Chez les patients présentant une atteinte rénale significative, le résumé des caractéristiques du produit spécifique peut imposer des limitations ou contre-indications qui doivent être respectées.

Arrêt et suivi à long terme

Le lithium ne doit pas être interrompu brutalement sauf nécessité clinique urgente, comme une suspicion de toxicité. Lors d’un arrêt programmé, NICE recommande une réduction progressive pendant au moins quatre semaines et de préférence jusqu’à trois mois, même lorsqu’un autre médicament antimanique est instauré. Un arrêt rapide est associé à une augmentation du risque de récidive, particulièrement importante au cours des premiers mois.

Après l’arrêt, il est nécessaire de surveiller les signes précoces de manie et de dépression pendant au moins trois mois et de maintenir une stratégie de prévention des rechutes. Chez les patients ayant obtenu une réponse exceptionnellement bonne pendant des années, la décision d’interrompre en raison d’effets rénaux ou endocriniens exige une évaluation particulièrement rigoureuse, car le bénéfice perdu peut être substantiel et la réponse à la réintroduction ne doit pas être considérée comme acquise.

Le suivi à long terme doit intégrer efficacité et sécurité. Le résultat thérapeutique n’est pas simplement une lithémie « dans l’intervalle », mais la combinaison d’une stabilité de l’humeur, d’un bon fonctionnement, d’une bonne tolérance, de l’absence de toxicité et de la possibilité de maintenir des contrôles appropriés. La dose la plus faible capable de maintenir le bénéfice clinique avec une exposition sûre est généralement préférable à la recherche indiscriminée de concentrations plasmatiques élevées.

Tableau récapitulatif

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