Antidépresseurs de deuxième génération

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

L’expression antidépresseurs de deuxième génération désigne, au sens clinique et non comme une classe pharmacologique unitaire, un ensemble de médicaments introduits après les tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase et caractérisés par des mécanismes plus sélectifs ou multimodaux. Elle comprend surtout les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et plusieurs antidépresseurs atypiques. Dans la dépression majeure de l’adulte, ils constituent aujourd’hui une composante centrale de la pharmacothérapie car, à efficacité moyenne de classe comparable, ils présentent généralement une plus grande facilité d’utilisation et une toxicité moindre en cas de surdosage que les tricycliques.

La réponse à un médicament donné reste toutefois hétérogène. Les méta analyses comparatives montrent des différences entre molécules en termes d’efficacité moyenne, d’acceptabilité et d’effets indésirables, mais aucun antidépresseur n’est universellement supérieur. Le choix doit donc intégrer les caractéristiques de l’épisode, les réponses individuelles ou familiales antérieures, les comorbidités, le risque suicidaire, les médicaments concomitants, les interactions, les effets indésirables que le patient juge les plus importants, une éventuelle grossesse, l’âge, les préférences et la disponibilité de formulations appropriées. Avant de débuter un antidépresseur, il est également essentiel de vérifier l’absence d’éléments évocateurs d’un trouble bipolaire, d’un usage de substances ou d’affections médicales susceptibles de modifier le diagnostic et la stratégie thérapeutique.

Les recommandations contemporaines ne considèrent pas la pharmacothérapie comme l’unique option pour tout tableau dépressif. Dans les troubles moins sévères, des stratégies psychologiques ou d’autres interventions peuvent être appropriées selon les préférences et le contexte, tandis que dans les formes plus sévères l’antidépresseur est souvent l’une des options de première intention, seul ou associé à une psychothérapie. L’objectif n’est pas seulement de réduire le score symptomatique, mais d’obtenir une rémission clinique, une récupération fonctionnelle et la prévention des rechutes, tout en minimisant les effets indésirables et le risque d’arrêt prématuré.

Classification et principes pharmacologiques

Les antidépresseurs de deuxième génération sont pharmacologiquement hétérogènes. Les ISRS inhibent principalement le transporteur de la sérotonine, ou SERT, augmentant la disponibilité synaptique de la 5 hydroxytryptamine. Les IRSN inhibent SERT et le transporteur de la noradrénaline, ou NET, avec un rapport entre les deux effets variable selon les molécules et, pour certains médicaments, une composante noradrénergique plus manifeste aux doses les plus élevées. Cette distinction pharmacodynamique ne permet toutefois pas de prévoir avec certitude quel patient répondra à une classe plutôt qu’à une autre.

Parmi les antidépresseurs atypiques, la mirtazapine antagonise les récepteurs adrénergiques alpha2 présynaptiques et plusieurs récepteurs sérotoninergiques, avec un antagonisme H1 marqué qui contribue à la sédation et à l’augmentation de l’appétit. Le bupropion inhibe la recapture de la noradrénaline et de la dopamine, sans action sérotoninergique cliniquement dominante. La trazodone associe antagonisme 5 HT2 et inhibition de la recapture de la sérotonine, tandis que la vortioxétine associe inhibition de SERT et modulation de plusieurs sous types de récepteurs sérotoninergiques. L’agomélatine agit quant à elle comme agoniste mélatoninergique MT1/MT2 et antagoniste 5 HT2C.

La classification ne coïncide pas avec l’indication réglementaire. Une molécule peut être approuvée pour la dépression majeure et, séparément, pour des troubles anxieux ou des douleurs neuropathiques, tandis que la même indication peut ne pas être autorisée dans toutes les juridictions. Dans le contexte italien, il est donc nécessaire de distinguer les données scientifiques de l’autorisation AIFA/EMA et du remboursement. Par exemple, la desvenlafaxine dispose d’une autorisation italienne pour le trouble dépressif majeur de l’adulte, tandis que le profil européen de la duloxétine comprend la dépression majeure, le trouble anxieux généralisé et les douleurs neuropathiques périphériques diabétiques.

Les différences pharmacocinétiques sont cliniquement importantes. La fluoxétine et son métabolite, la norfluoxétine, ont de longues demi vies et entraînent donc une diminution spontanément plus progressive des concentrations après l’arrêt, mais aussi une période d’élimination plus longue avant l’utilisation de médicaments incompatibles. La paroxétine et la venlafaxine, au contraire, font partie des molécules pour lesquelles une réduction rapide peut plus facilement provoquer des symptômes de sevrage. La fluvoxamine et la paroxétine ont un potentiel d’interaction enzymatique important ; le bupropion inhibe le CYP2D6 ; la duloxétine est principalement métabolisée par le CYP1A2 et le CYP2D6 ; l’agomélatine impose une attention particulière aux interactions qui augmentent son exposition.

Les notions d’« action sérotoninergique », « noradrénergique » ou « dopaminergique » ne doivent pas être transformées en correspondance simpliste entre symptôme et neurotransmetteur. Il n’existe pas de test clinique démontrant un déficit en sérotonine, noradrénaline ou dopamine permettant de guider la prescription individuelle. Des symptômes tels qu’anergie, ralentissement, insomnie, hypersomnie, anxiété ou perte d’appétit peuvent orienter le choix surtout par le profil des effets souhaitables ou indésirables, et non parce qu’ils identifient un mécanisme neurochimique certain.

Le délai de réponse doit également être interprété correctement. Des modifications biologiques débutent après les premières administrations, mais un bénéfice cliniquement significatif nécessite souvent plusieurs semaines. Une amélioration précoce au cours des deux premières semaines peut être de bon pronostic, tandis que l’absence de rémission après une période adéquate à dose thérapeutique impose de réévaluer le diagnostic, l’adhésion, la dose, la durée, les comorbidités et le traitement concomitant avant de conclure à un véritable échec pharmacologique.

La durée du traitement dépend du risque de récidive. Après la rémission d’un premier épisode, l’antidépresseur est généralement poursuivi pendant plusieurs mois afin de consolider le bénéfice ; des antécédents d’épisodes récurrents, une dépression sévère, la chronicité, des comorbidités ou des rechutes à l’arrêt peuvent justifier un traitement d’entretien plus prolongé. La décision doit être individualisée et réévaluée périodiquement, en évitant aussi bien les arrêts précoces que les poursuites automatiques non réexaminées.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Les ISRS comprennent la fluoxétine, la sertraline, l’escitalopram, le citalopram, la paroxétine et la fluvoxamine. Ils figurent parmi les médicaments les plus utilisés dans la dépression majeure en raison de l’équilibre entre efficacité, tolérance et sécurité en cas de surdosage par rapport aux tricycliques. Les différences d’efficacité moyenne entre les différents ISRS sont généralement modestes ; en pratique clinique, la demi vie, les interactions, le profil des effets indésirables, les indications concomitantes et la réponse antérieure du patient prennent davantage d’importance.

Les effets indésirables initiaux les plus fréquents comprennent nausées, diarrhée ou dyspepsie, céphalées, insomnie ou somnolence, augmentation transitoire de l’anxiété, tremblements et dysfonction sexuelle. L’inhibition sérotoninergique peut entraîner une diminution de la libido, un retard de l’orgasme ou une anorgasmie et des troubles de l’éjaculation. La fréquence réelle de la dysfonction sexuelle est probablement sous estimée dans les études fondées sur la déclaration spontanée, de sorte qu’il est utile de la rechercher activement avant et pendant le traitement.

La fluoxétine possède une demi vie particulièrement longue et un métabolite actif ; cela réduit le risque de fluctuations plasmatiques brutales en cas d’oubli isolé de doses et rend généralement moins probable un syndrome de sevrage immédiat, mais entraîne des interactions persistantes et exige un intervalle plus long avant de débuter un IMAO. Elle peut être relativement activatrice et, au début, favoriser l’insomnie, l’agitation ou des troubles gastro-intestinaux chez certains patients.

La sertraline est largement utilisée dans les troubles dépressifs et anxieux. Son profil cardiovasculaire est généralement favorable et le médicament a été largement étudié également chez des patients atteints de cardiopathie, mais cela ne signifie pas qu’il soit dépourvu d’interactions ni qu’il doive être automatiquement préféré dans toute maladie cardiovasculaire. Les effets gastro-intestinaux, notamment la diarrhée, peuvent être plus marqués chez certains patients.

L’escitalopram est l’énantiomère S du citalopram et possède une forte sélectivité pour SERT. Il est souvent bien toléré et présente un potentiel d’interaction relativement limité. Le citalopram et l’escitalopram nécessitent toutefois une attention au prolongement de l’intervalle QT, surtout en présence de doses élevées, d’un âge avancé, d’une cardiopathie, d’une bradycardie, de troubles électrolytiques ou d’autres médicaments allongeant le QT ; les limitations de dose prévues dans leurs résumés respectifs des caractéristiques du produit doivent être respectées.

La paroxétine a une demi vie plus courte, une activité anticholinergique plus importante que les autres ISRS et une forte inhibition du CYP2D6. Elle est plus fréquemment associée à des symptômes de sevrage lorsqu’elle est interrompue rapidement et peut favoriser la prise de poids et la dysfonction sexuelle. Chez la personne âgée, la charge anticholinergique constitue un élément défavorable et, chez les personnes prenant des médicaments métabolisés par le CYP2D6, l’interaction peut être cliniquement importante.

La fluvoxamine est largement utilisée dans le trouble obsessionnel compulsif et possède un profil d’inhibition enzymatique important, notamment sur le CYP1A2 et le CYP2C19. Les interactions avec d’autres médicaments doivent donc être évaluées avec attention. Il n’existe pas de données suffisantes pour la définir comme intrinsèquement plus anxiolytique que les autres ISRS dans la dépression majeure.

Une complication peu fréquente mais importante est l’hyponatrémie, souvent médiée par un SIADH et plus probable chez les personnes âgées, les personnes de faible poids, celles ayant des antécédents d’hyponatrémie ou traitées par diurétiques. Les ecchymoses et les hémorragies gastro-intestinales peuvent augmenter en raison de l’interférence avec la fonction plaquettaire, surtout en association avec des AINS, des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants. Le syndrome sérotoninergique est rare avec une monothérapie correctement dosée, mais devient un risque réel lors de l’association avec d’autres médicaments fortement sérotoninergiques ou avec des IMAO.

IRSN : venlafaxine, desvenlafaxine et duloxétine

Les IRSN inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine a une action sérotoninergique marquée aux doses les plus faibles, tandis que l’inhibition noradrénergique devient plus importante lorsque l’exposition augmente ; la desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine et présente une pharmacocinétique plus simple ; la duloxétine exerce une inhibition relativement équilibrée de SERT et NET dans l’intervalle thérapeutique. Ces différences pharmacologiques ne permettent toutefois pas d’associer de manière fiable une molécule spécifique à un sous type symptomatique unique.

La venlafaxine est efficace dans le trouble dépressif majeur et divers troubles anxieux. L’augmentation de la dose peut être associée à une hausse de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque chez une proportion de patients, de sorte qu’il est opportun de surveiller la pression artérielle, surtout aux doses plus élevées ou en présence d’une hypertension préexistante. Nausées, sudation, insomnie, dysfonction sexuelle et symptômes de sevrage sont des effets cliniquement importants.

L’arrêt brutal de la venlafaxine peut provoquer vertiges, instabilité, paresthésies ou sensations de « décharges », nausées, insomnie, irritabilité et symptômes pseudogrippaux. Leur fréquence et leur gravité sont variables et ne doivent pas être automatiquement confondues avec une rechute dépressive. Une réduction progressive, adaptée à la dose, à la durée du traitement et à l’expérience antérieure du patient, est généralement préférable.

La desvenlafaxine est autorisée en Italie pour le trouble dépressif majeur de l’adulte ; la dose recommandée dans le résumé des caractéristiques du produit est de 50 mg une fois par jour. Des doses supérieures n’ont pas démontré de manière cohérente un avantage proportionnel en matière d’efficacité et peuvent augmenter les effets indésirables. Comme l’élimination rénale contribue de manière importante à sa pharmacocinétique, l’insuffisance rénale nécessite des adaptations conformément au résumé des caractéristiques du produit.

La duloxétine est autorisée en Europe pour les épisodes dépressifs majeurs, le trouble anxieux généralisé et les douleurs neuropathiques périphériques diabétiques. La présence de douleurs chroniques peut rendre cliniquement utile l’examen d’une molécule dont l’efficacité est documentée dans certains syndromes douloureux spécifiques, mais ne justifie pas une extension automatique à toute douleur. L’indication européenne ne comprend pas toutes les affections pour lesquelles la duloxétine est approuvée dans d’autres pays.

Avec la duloxétine, il faut prendre en compte la fonction hépatique, la consommation d’alcool et les interactions médicamenteuses. Nausées, sécheresse buccale, constipation, sudation, insomnie ou somnolence, dysfonction sexuelle et augmentation de la pression artérielle sont possibles. L’arrêt doit être progressif. Chez les patients présentant une atteinte rénale ou hépatique sévère, l’utilisation peut être contre indiquée ou soumise à des limitations particulières selon le résumé des caractéristiques du produit.

Le milnacipran est pharmacologiquement un IRSN et est utilisé dans certaines juridictions pour des indications différentes ; la disponibilité et les indications autorisées ne se superposent pas entre les pays. Sur une page destinée à la pratique italienne, il ne doit donc pas être présenté comme un équivalent prescriptif automatique de la venlafaxine, de la desvenlafaxine ou de la duloxétine sans vérifier le produit effectivement disponible et son autorisation correspondante.

Les IRSN partagent avec les ISRS le risque de syndrome sérotoninergique lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments fortement sérotoninergiques et ne doivent pas être associés aux IMAO sans respecter les périodes de washout prévues. Ils peuvent également provoquer une hyponatrémie et augmenter le risque hémorragique en association avec des médicaments qui interfèrent avec l’hémostase. Le choix par rapport à un ISRS doit donc reposer sur le tableau global et non sur l’idée d’une supériorité générale des IRSN.

Mirtazapine, bupropion et trazodone

La mirtazapine antagonise les récepteurs alpha2 adrénergiques présynaptiques et module la transmission sérotoninergique par antagonisme 5 HT2 et 5 HT3, tout en exerçant un puissant antagonisme H1. Elle est efficace dans la dépression majeure et son profil peut être utile lorsque l’insomnie, la diminution de l’appétit ou la perte de poids constituent des problèmes cliniques importants. Cette orientation découle surtout des effets pharmacologiques et de la tolérance, et non de l’existence d’un sous type biologique de dépression « sensible à la mirtazapine ».

La sédation et l’augmentation de l’appétit sont particulièrement fréquentes au cours des premières semaines et peuvent favoriser une prise de poids. L’idée selon laquelle des doses plus élevées seraient toujours moins sédatives en raison d’une augmentation de la composante noradrénergique est répandue, mais cette relation n’est pas suffisamment démontrée pour être utilisée comme règle clinique. La titration doit suivre la réponse, la tolérance et le résumé des caractéristiques du produit, sans augmenter la dose dans le but de réduire la sédation.

La mirtazapine entraîne en moyenne moins de dysfonction sexuelle que les antidépresseurs fortement sérotoninergiques, mais elle n’en est pas totalement exempte. Elle peut provoquer sécheresse buccale, constipation, œdème et anomalies lipidiques ; la neutropénie ou l’agranulocytose sont très rares, mais imposent une évaluation urgente en présence de fièvre, de douleur pharyngée ou de signes infectieux inexpliqués, conformément aux mises en garde du produit.

Le bupropion inhibe la recapture de la noradrénaline et de la dopamine et possède une faible activité directe sur le système sérotoninergique. En Italie, la formulation à libération modifiée destinée à la dépression est autorisée pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Un autre produit à base de bupropion est utilisé dans le sevrage tabagique : les indications, formulations et posologies ne doivent pas être interchangées sans se référer au résumé des caractéristiques du produit concerné.

Le bupropion présente une moindre propension à la dysfonction sexuelle et à la prise de poids que de nombreux antidépresseurs sérotoninergiques, mais peut favoriser insomnie, agitation, anxiété, céphalées, sécheresse buccale et augmentation de la pression artérielle. Le risque de convulsions dépend de la dose ; le médicament est contre indiqué dans les situations qui abaissent significativement le seuil épileptogène, notamment l’épilepsie et certains troubles des conduites alimentaires, conformément au résumé des caractéristiques du produit. Il inhibe également le CYP2D6 et peut augmenter l’exposition à différents médicaments.

La trazodone associe antagonisme 5 HT2A/5 HT2C, inhibition de SERT et antagonisme alpha1 et H1 de manière dépendante de la dose. Les faibles doses ont principalement un effet sédatif et ne sont pas équivalentes aux doses utilisées pour le traitement antidépresseur. Son utilisation répandue contre l’insomnie ne doit donc pas conduire à considérer une faible dose le soir comme un traitement adéquat de la dépression majeure.

Les effets indésirables de la trazodone comprennent sédation, vertiges et hypotension orthostatique ; le risque de chute est particulièrement important chez la personne âgée ou en association avec d’autres sédatifs et antihypertenseurs. Le priapisme est rare mais constitue une urgence médicale. Le profil d’interactions dépend également du métabolisme par le CYP3A4 et de l’association avec d’autres médicaments qui prolongent le QT ou augmentent la sédation.

Le choix entre ces médicaments et les ISRS ou IRSN ne doit pas être conçu comme une hiérarchie rigide. La mirtazapine peut être préférable lorsque l’insomnie et la perte de poids sont problématiques ; le bupropion peut être envisagé lorsque la dysfonction sexuelle ou la somnolence rendent un médicament sérotoninergique moins souhaitable ; la trazodone peut être appropriée chez certains patients. Dans tous les cas, l’ensemble du profil de risque doit être évalué, et pas seulement un effet potentiellement favorable isolé.

Vortioxétine et agomélatine

La vortioxétine est un antidépresseur multimodal : elle inhibe SERT et interagit avec plusieurs récepteurs sérotoninergiques, notamment 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT3 et 5 HT7. Elle est autorisée dans l’Union européenne pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte. La dose recommandée chez les adultes de moins de 65 ans est généralement de 10 mg une fois par jour, avec possibilité d’adaptation entre 5 et 20 mg en fonction de la réponse et de la tolérance ; chez la personne âgée, le résumé des caractéristiques du produit prévoit davantage de prudence et une dose initiale plus faible.

Les nausées constituent l’effet indésirable le plus fréquent et apparaissent surtout au cours des premières semaines. Des céphalées, des vertiges et une dysfonction sexuelle peuvent survenir, même si le profil sexuel peut être plus favorable que celui de certains ISRS dans certaines comparaisons. Il n’est pas correct de présenter la vortioxétine comme dépourvue de dysfonction sexuelle ni comme spécifiquement indiquée pour une « dépression cognitive ».

Dans les études cliniques, la vortioxétine a montré des effets sur des mesures cognitives chez des patients souffrant de dépression, mais une partie de l’amélioration peut dépendre de la réduction globale des symptômes dépressifs. Les difficultés cognitives peuvent contribuer au choix du traitement ; il n’existe toutefois aucun critère diagnostique ni biomarqueur permettant de sélectionner avec certitude les patients qui obtiendront un bénéfice cognitif spécifique.

La vortioxétine est principalement métabolisée par le CYP2D6, avec la contribution d’autres voies. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 peuvent augmenter son exposition et les inducteurs enzymatiques puissants peuvent la réduire. Comme les autres antidépresseurs sérotoninergiques, elle ne doit pas être associée aux IMAO et nécessite une attention aux médicaments sérotoninergiques, aux anticoagulants, aux antiagrégants plaquettaires et aux situations prédisposant à l’hyponatrémie.

L’agomélatine est un agoniste MT1/MT2 et un antagoniste 5 HT2C autorisé dans l’Union européenne pour les épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte. Elle est administrée le soir ; la dose initiale autorisée est de 25 mg et peut être portée à 50 mg chez les patients sans amélioration adéquate, après évaluation du rapport bénéfice risque et dans le respect des indications de surveillance hépatique.

Le principal élément de sécurité de l’agomélatine est sa possible hépatotoxicité. Les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le traitement et approximativement après 3, 6, 12 et 24 semaines, après une augmentation de dose puis ultérieurement lorsque cela est cliniquement indiqué. Le médicament ne doit pas être débuté en présence des situations de contre indication prévues dans le résumé des caractéristiques du produit et doit être arrêté selon les seuils et critères hépatiques indiqués dans les informations du produit.

L’agomélatine présente un profil particulier par rapport aux antidépresseurs qui inhibent directement SERT et peut avoir un impact relativement limité sur la fonction sexuelle, mais elle ne doit pas être décrite comme dépourvue de risques ni comme généralement supérieure. Son efficacité moyenne est celle d’un antidépresseur, et la nécessité d’une surveillance hépatique constitue un élément décisif pour la sélection et l’adhésion.

La vilazodone est parfois incluse dans la catégorie internationale des antidépresseurs multimodaux en raison de l’association d’une inhibition de SERT et d’un agonisme partiel 5 HT1A, mais elle ne constitue pas une option réglementaire courante en Europe. Afin d’éviter toute confusion entre la littérature américaine et la pratique italienne, il est préférable de discuter séparément les molécules effectivement autorisées et disponibles dans le contexte européen.

Choix clinique, titration et surveillance

Le choix initial part du diagnostic. Avant de prescrire un antidépresseur, il est nécessaire de rechercher des épisodes d’élévation pathologique de l’humeur, une diminution du besoin de sommeil, une augmentation de l’activité ou d’autres caractéristiques évocatrices de bipolarité, car une dépression bipolaire requiert une stratégie différente de la dépression unipolaire. La consommation d’alcool et de substances, les médicaments concomitants, les maladies thyroïdiennes, l’anémie, les troubles du sommeil et d’autres affections pouvant produire ou aggraver des symptômes dépressifs doivent également être évalués.

La titration doit être spécifique à chaque molécule. Certains médicaments peuvent être débutés directement à une dose thérapeutique standard, tandis que d’autres nécessitent des augmentations progressives afin de réduire nausées, activation, hypotension ou sédation. Chez les patients âgés, fragiles, présentant des comorbidités ou une grande sensibilité aux effets indésirables, il est souvent approprié de commencer par des doses plus faibles et d’augmenter plus lentement. L’objectif reste d’atteindre une dose efficace, et non de maintenir indéfiniment une dose sous thérapeutique par crainte des effets initiaux.

La réponse doit être évaluée de manière structurée. Après l’instauration, il est utile de contrôler précocement la tolérance, l’adhésion, l’aggravation clinique, l’agitation, l’insomnie, l’apparition de symptômes maniaques ou hypomaniaques et le risque suicidaire. Chez les patients jeunes et les personnes à haut risque, le suivi initial doit être particulièrement attentif. L’éventuelle apparition d’idées suicidaires ne doit ni être automatiquement attribuée au médicament ni être ignorée comme faisant partie de la dépression : elle nécessite une évaluation clinique immédiate.

Si, après une période adéquate à dose thérapeutique, le bénéfice est partiel ou absent, la première question est de savoir si le traitement a réellement été adéquat. Il faut vérifier l’adhésion, l’absorption, les interactions, les substances, le diagnostic, les comorbidités et la persistance de facteurs psychosociaux. On peut ensuite envisager une augmentation de la dose lorsqu’elle est étayée, le passage à un autre antidépresseur, l’association à une psychothérapie ou des stratégies de potentialisation. Il n’existe pas de séquence unique valable pour tous les patients.

La surveillance biologique n’est pas la même pour toutes les molécules. Les ISRS ne nécessitent pas systématiquement un bilan sanguin sériel chez tout adulte en bonne santé, mais le dosage du sodium peut être indiqué chez les personnes âgées ou prédisposées à l’hyponatrémie. La pression artérielle et la fréquence cardiaque prennent davantage d’importance avec certains IRSN et le bupropion. Un ECG et un dosage des électrolytes sont indiqués en cas de risque d’allongement du QT. Avec l’agomélatine, la surveillance hépatique fait en revanche partie intégrante de la sécurité du traitement.

Pendant la grossesse et l’allaitement, la décision ne doit pas être réduite à la catégorie de risque d’un médicament donné. Il faut comparer les risques de l’exposition à ceux d’une dépression non traitée, en tenant compte de la gravité, des rechutes antérieures, de la réponse aux traitements précédents et des caractéristiques propres à la molécule. L’arrêt brutal d’un antidépresseur efficace au seul constat d’une grossesse peut être nocif et nécessite une évaluation spécialisée.

Chez la personne âgée, il faut prendre en compte la polymédication, les fonctions rénale et hépatique, le risque de chute, l’hyponatrémie, les hémorragies et le QT. En cas de maladie rénale ou hépatique, les adaptations posologiques sont spécifiques à chaque médicament. Chez les patients épileptiques ou présentant des facteurs abaissant le seuil convulsif, le bupropion exige une prudence particulière ou est contre indiqué ; chez les patients souffrant d’obésité ou de syndrome métabolique, la mirtazapine peut être moins souhaitable si la prise de poids représente un risque important.

La pharmacogénétique peut être utile dans certains contextes. Les recommandations du CPIC proposent des recommandations pour certaines associations médicament génotype, en particulier CYP2D6 et CYP2C19, mais un test pharmacogénétique ne prédit pas complètement l’efficacité et la tolérance et ne remplace pas l’évaluation clinique. Les tests propriétaires qui combinent de nombreux gènes dans des scores commerciaux ne doivent pas être interprétés comme des outils diagnostiques infaillibles.

Effets indésirables, interactions et arrêt

Les effets indésirables doivent être expliqués au patient à l’avance avec des informations concrètes, en distinguant ceux qui sont transitoires de ceux qui nécessitent une réévaluation. Nausées, céphalées, troubles gastro-intestinaux, modifications du sommeil et légère activation peuvent s’atténuer au cours des premières semaines ; dysfonction sexuelle, prise de poids ou sudation peuvent persister. La prise en charge peut comprendre une modification de l’horaire, un ajustement de la dose, le traitement du symptôme ou le passage à une molécule ayant un profil différent, en évitant les stratégies empiriques non étayées.

Le syndrome sérotoninergique résulte d’un excès d’activité sérotoninergique et se caractérise par une combinaison variable de modifications de l’état mental, d’hyperactivité autonome et de signes neuromusculaires, en particulier clonus et hyperréflexie. Le risque est plus élevé avec les associations de médicaments fortement sérotoninergiques, surtout les IMAO avec des ISRS ou des IRSN. Une suspicion clinique impose l’arrêt des médicaments en cause et une évaluation urgente.

Les interactions avec les anticoagulants, les antiagrégants plaquettaires et les AINS peuvent augmenter le risque hémorragique avec les antidépresseurs sérotoninergiques. Les inhibiteurs du CYP peuvent augmenter les concentrations d’autres psychotropes, antiarythmiques, bêtabloquants ou antalgiques, tandis que les inducteurs peuvent réduire l’exposition. La seule consultation de la notice n’est pas suffisante lorsque le patient prend de nombreux médicaments : il est nécessaire d’évaluer systématiquement la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et les affections cliniques concomitantes.

Le QT mérite une attention particulière avec le citalopram et l’escitalopram et en présence de plusieurs facteurs de risque. Le risque absolu de torsades de pointes reste faible dans la population générale, mais augmente en cas de cardiopathie, bradycardie, hypokaliémie ou hypomagnésémie, de doses élevées et d’association de plusieurs médicaments qui prolongent la repolarisation. Un ECG est donc raisonnable lorsque le profil individuel le justifie, mais pas nécessairement chez tout jeune adulte en bonne santé.

Des symptômes de sevrage sont possibles avec toutes les classes, mais leur probabilité varie selon les molécules. La méta analyse la plus récente estime qu’une proportion cliniquement significative de patients développe des symptômes après l’arrêt ; la paroxétine et la venlafaxine font partie des médicaments couramment associés à un risque plus élevé, tandis que la longue demi vie de la fluoxétine tend à les rendre moins immédiats. Les symptômes peuvent comprendre vertiges, nausées, insomnie, anxiété, irritabilité, instabilité et paresthésies.

La réduction de la dose doit être individualisée. Après des traitements brefs et à faibles doses, une réduction relativement simple peut suffire, tandis qu’après une utilisation prolongée ou des symptômes de sevrage antérieurs, une diminution plus lente, avec des réductions proportionnellement plus faibles aux faibles doses, peut être nécessaire. Une aggravation immédiatement liée à une réduction ne doit pas être automatiquement qualifiée de rechute : le délai, la nature des symptômes et la réponse à la réintroduction aident au diagnostic différentiel.

Lors du passage d’un antidépresseur à un autre, la stratégie varie entre passage direct, cross taper ou washout. L’association temporaire peut être inappropriée lorsqu’il existe un risque sérotoninergique ou d’interaction métabolique. Le passage vers ou depuis un IMAO nécessite des intervalles spécifiques ; après la fluoxétine, le washout est plus long en raison de la persistance du métabolite actif. Les délais doivent être vérifiés dans les résumés des caractéristiques des molécules effectivement utilisées.

La prise en charge efficace d’un antidépresseur ne s’arrête pas à la prescription. L’information sur les délais de réponse, les effets indésirables, l’adhésion, l’alcool et les substances, le risque de sevrage, la reconnaissance des symptômes maniaques et le programme de suivi réduit les erreurs et les interruptions inappropriées. La décision finale doit être partagée, documentée et actualisée en fonction de l’évolution clinique.

Tableau récapitulatif

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