Kétamine et eskétamine dans la dépression

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

La kétamine est un mélange racémique des énantiomères R et S développé comme anesthésique ; l’eskétamine est l’énantiomère S et est également disponible sous forme d’une formulation intranasale spécifiquement autorisée pour des indications dépressives dans différents systèmes réglementaires. À des doses subanesthésiques, la kétamine intraveineuse et l’eskétamine intranasale peuvent produire une réduction des symptômes dépressifs beaucoup plus rapide que les antidépresseurs conventionnels, souvent observable dans les premières heures ou les premiers jours. Cette rapidité n’équivaut toutefois pas à une guérison définitive : sans stratégie de poursuite, une partie des patients perd le bénéfice, et le traitement nécessite une sélection, une surveillance et une intégration dans un plan thérapeutique global.

La distinction entre molécule, formulation et indication réglementaire est fondamentale. La kétamine racémique intraveineuse est largement étudiée dans la dépression résistante mais, dans de nombreux pays, son utilisation comme antidépresseur reste hors AMM. Aux États-Unis, depuis janvier 2025, l’eskétamine intranasale est autorisée dans la dépression résistante de l’adulte aussi bien en monothérapie qu’en association avec un antidépresseur oral ; dans l’Union européenne, l’autorisation de Spravato dans la dépression majeure résistante prévoit en revanche l’association avec un ISRS ou un IRSN. Les autorisations concernent des produits, des formulations et des populations précises et ne peuvent pas être automatiquement étendues à des préparations magistrales ou à des voies d’administration différentes.

Mécanisme d’action et neuroplasticité

La cible pharmacologique initiale la mieux définie est le récepteur NMDA du glutamate, que la kétamine et l’eskétamine antagonisent de façon non compétitive. L’effet antidépresseur ne s’explique toutefois pas par un simple « blocage du glutamate ». Les modèles expérimentaux proposent une réorganisation transitoire de la transmission glutamatergique, avec une augmentation relative de la signalisation via les récepteurs AMPA, une modulation des circuits corticaux et limbiques et l’activation de voies intracellulaires associées à la plasticité synaptique, notamment BDNF-TrkB et mTOR. Ces modèles sont biologiquement plausibles et étayés par de nombreuses observations précliniques, mais toutes les étapes n’ont pas été démontrées comme médiateurs causaux de l’effet antidépresseur chez l’être humain.

La pharmacologie est encore compliquée par la présence de métabolites actifs et par la différence entre R-kétamine et S-kétamine. Il est donc incorrect de réduire la réponse clinique à un seul récepteur ou d’utiliser des biomarqueurs expérimentaux comme tests cliniques prédictifs. L’effet subjectif aigu, y compris la dissociation, n’est pas une condition thérapeutique démontrée et son intensité ne doit pas être recherchée comme objectif du traitement.

Par rapport aux antidépresseurs monoaminergiques, la caractéristique clinique distinctive est la rapidité d’installation de l’effet. Cette rapidité rend ces stratégies particulièrement pertinentes dans la dépression résistante et dans les situations de grande sévérité, mais n’élimine pas la nécessité d’évaluer le diagnostic différentiel, le risque suicidaire, le trouble bipolaire, la psychose, l’usage de substances et les pathologies somatiques. Une amélioration rapide d’une échelle de dépression ne démontre pas à elle seule une réduction du risque de suicide à long terme.

Efficacité dans la dépression résistante

Les essais randomisés portant sur la kétamine intraveineuse ont documenté un effet antidépresseur rapide chez des patients atteints de dépression majeure résistante. Après une seule perfusion, la réponse peut être marquée mais elle est souvent transitoire ; des études avec administrations répétées ont montré qu’une phase d’induction peut consolider le bénéfice et que des perfusions d’entretien peuvent le prolonger chez certains répondeurs. Il n’existe toutefois pas de schéma universel unique d’entretien valable pour tous, et la fréquence doit être individualisée en minimisant l’exposition cumulée.

Pour l’eskétamine intranasale, les études d’enregistrement ont évalué son ajout à un antidépresseur oral nouvellement instauré dans la dépression résistante et ont démontré une efficacité aiguë dans une partie des essais, tandis que d’autres études ont contribué à définir la sécurité, le maintien de l’effet et la prévention des rechutes. Dans l’essai randomisé de sevrage SUSTAIN-1, les patients présentant une réponse stable ou en rémission qui poursuivaient l’eskétamine plus un antidépresseur oral avaient un risque de rechute inférieur à celui des patients passés à un placebo nasal plus un antidépresseur. Le programme de développement montre donc que le bénéfice ne se limite pas à une administration unique, mais nécessite une stratégie de poursuite chez les patients qui répondent.

L’essai ESCAPE-TRD a comparé, chez des patients atteints de dépression résistante, l’eskétamine intranasale plus un ISRS/IRSN à la quétiapine à libération prolongée plus un ISRS/IRSN, fournissant des données comparatives directes sur la rémission et le maintien du bénéfice. Ces résultats renforcent le rôle de l’eskétamine comme option thérapeutique dans la dépression résistante, mais ne signifient pas qu’elle soit automatiquement préférable à toute autre stratégie : le choix et la séquence dépendent de la sévérité, des traitements antérieurs, des comorbidités, de l’accessibilité, des préférences, du risque et de la disponibilité d’autres options efficaces telles que l’ECT ou la rTMS.

Dépression avec idées suicidaires aiguës

La rapidité de l’effet a conduit à étudier l’eskétamine chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et des idées suicidaires avec intention nécessitant une hospitalisation et un traitement standard urgent. Dans les essais ASPIRE, l’eskétamine a produit une amélioration plus rapide des symptômes dépressifs globaux que le placebo, les deux étant ajoutés à une prise en charge intensive. En revanche, la différence entre les groupes sur la mesure spécifique de la sévérité de la suicidalité n’était pas statistiquement significative au principal point temporel. La formulation correcte est donc que l’eskétamine peut réduire rapidement les symptômes dépressifs dans ce contexte, et non qu’un effet autonome de prévention du suicide ait été démontré.

Un patient présentant un risque suicidaire élevé nécessite néanmoins une évaluation immédiate de la sécurité, un niveau de surveillance approprié, un traitement de la crise, une gestion de l’accès aux moyens létaux et un traitement de l’épisode dépressif. Aucune réponse pharmacologique dans les heures qui suivent ne remplace ces interventions. De même, la présence d’agitation, de symptômes psychotiques, de catatonie ou la nécessité d’un effet hautement fiable peut orienter vers d’autres stratégies, notamment l’ECT, en fonction du tableau clinique.

Pour l’eskétamine intranasale, il est essentiel de distinguer l’amélioration rapide de la symptomatologie dépressive de la prévention du suicide. L’indication réglementaire américaine chez les patients atteints de trouble dépressif majeur avec idées ou comportement suicidaires aigus concerne la réduction des symptômes dépressifs dans le cadre d’un parcours de soins complet ; elle ne démontre pas que le médicament prévienne le suicide, supprime la nécessité d’une hospitalisation ou remplace les mesures de sécurité. Dans les essais ASPIRE, le traitement était ajouté à une prise en charge standard intensive, comprenant une évaluation psychiatrique urgente et, lorsque cela était indiqué, une hospitalisation. L’interprétation clinique correcte doit donc maintenir séparés les critères de jugement dépressifs, les idées suicidaires, le comportement suicidaire et la mortalité.

Sélection du patient et parcours d’administration

Avant le traitement, il est nécessaire de confirmer le diagnostic et de documenter de manière adéquate la résistance thérapeutique, en distinguant une véritable absence de réponse de doses insuffisantes, d’une durée inadéquate, d’une mauvaise observance ou d’un diagnostic erroné. L’anamnèse doit rechercher des épisodes maniaques ou hypomaniaques, des symptômes psychotiques, des troubles liés à l’usage de substances, des expériences antérieures avec des anesthésiques ou des dissociatifs, des pathologies cardiovasculaires, neurologiques, hépatiques et urologiques, une grossesse ou une possibilité de grossesse et les médicaments concomitants.

La kétamine intraveineuse nécessite un environnement clinique capable de surveiller les paramètres vitaux et de prendre en charge les événements aigus ; l’eskétamine intranasale doit être administrée conformément aux conditions prévues par le produit et le système réglementaire local, avec une observation clinique après la dose. Aux États-Unis, la distribution et l’administration de Spravato sont soumises à un programme REMS, avec administration sous supervision d’un professionnel de santé et surveillance de risques tels que la sédation, la dissociation et la dépression respiratoire. La pression artérielle doit être évaluée car les élévations transitoires sont fréquentes.

• Pendant la phase aiguë, on surveille la pression artérielle, l’état de conscience, la sédation, la dissociation, les nausées, les vertiges et la stabilité clinique.
• Le patient ne doit ni conduire ni exercer d’activités exigeant une vigilance complète tant qu’il n’a pas récupéré conformément aux indications prévues pour la formulation utilisée.
• La réponse doit être mesurée à l’aide des symptômes, du fonctionnement, des événements indésirables et du risque suicidaire ; le seul effet perceptif aigu n’est pas un indicateur suffisant d’efficacité.
• En l’absence de réponse, il faut éviter des poursuites indéfinies sans bénéfice documenté et réévaluer l’ensemble de la stratégie thérapeutique.

Effets indésirables, abus et sécurité à long terme

Les événements aigus les plus fréquents comprennent la dissociation, les vertiges, la sédation ou la somnolence, les nausées, les altérations perceptives, l’anxiété, les céphalées ainsi qu’une élévation transitoire de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. La plupart sont spontanément résolutifs, mais leur intensité peut varier et justifie une administration dans un environnement contrôlé. Une dépression respiratoire a également été rapportée avec l’eskétamine et, rarement, des événements nécessitant une intervention médicale. Les pathologies cardiovasculaires dans lesquelles une élévation de la pression artérielle ou intracrânienne représente un risque exigent une prudence particulière et l’application des contre-indications prévues pour le produit.

La kétamine possède un potentiel connu d’abus et de dépendance. Le risque dans le cadre d’un traitement médical supervisé n’est pas équivalent à celui de l’usage récréatif, mais il doit être évalué, surtout chez les personnes présentant un trouble lié à l’usage de substances ou une tendance à l’escalade des doses. Le traitement ne devrait pas se transformer en un accès non contrôlé à des administrations à domicile de formulations non validées. L’exposition répétée à de fortes doses lors d’un usage non médical est associée à une cystite et à des lésions des voies urinaires ; des anomalies hépatobiliaires et d’éventuels effets cognitifs constituent d’autres raisons de limiter l’exposition au strict nécessaire et de surveiller les symptômes compatibles lors de traitements prolongés.

Les données sur la sécurité du traitement d’entretien par eskétamine sont plus étendues qu’au cours des premières années d’utilisation, mais restent moins matures que celles disponibles pour des antidépresseurs utilisés depuis des décennies. La décision de poursuivre doit donc reposer sur un rapport bénéfice-risque réévalué périodiquement, en utilisant la fréquence minimale capable de maintenir le bénéfice conformément aux protocoles applicables.

Place dans le plan thérapeutique et pronostic de la réponse

La kétamine et l’eskétamine ne doivent être considérées ni comme des « traitements définitifs » ni comme de simples accélérateurs pharmacologiques. Leur rôle le mieux établi concerne la dépression résistante, après une évaluation rigoureuse des traitements antérieurs et dans le cadre d’un programme comprenant un traitement pharmacologique approprié, une psychothérapie lorsqu’elle est indiquée, des interventions sur le sommeil et les comorbidités, la gestion du risque et des stratégies de prévention des rechutes. La réponse initiale doit, lorsque cela est possible, se traduire par une récupération fonctionnelle et un maintien du bénéfice.

Le pronostic individuel est hétérogène. Certains patients obtiennent une réponse rapide et durable avec des administrations espacées ; d’autres ne répondent que transitoirement ou ne répondent pas. Il n’existe pas encore de biomarqueur clinique ou biologique validé permettant de sélectionner les répondeurs avec une grande précision. La décision thérapeutique reste donc fondée sur les données de groupe, la pertinence individuelle, la surveillance prospective et l’arrêt du traitement lorsque le rapport bénéfice-risque devient défavorable.

Après une réponse initiale, il faut décider si le traitement doit être poursuivi et selon quelles modalités. Pour l’eskétamine, des études randomisées de prévention des rechutes soutiennent une phase d’entretien chez des répondeurs ou des patients en rémission sélectionnés ; pour la kétamine racémique intraveineuse, les données sur l’entretien sont moins standardisées et les protocoles varient selon les centres. Le pronostic de la réponse ne peut pas être déduit d’une seule perfusion : la durée de l’épisode, le nombre d’échecs thérapeutiques, les comorbidités, l’observance et la continuité des soins influencent l’issue. Même lorsque l’effet est rapide, la récupération fonctionnelle et la prévention de la récidive nécessitent un plan longitudinal comprenant un traitement de fond, une psychothérapie lorsqu’elle est indiquée et une surveillance du risque.