Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Article rédigé et relu par Dr Luca Moretti

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase, ou IMAO, sont des antidépresseurs qui réduisent la dégradation des monoamines en inhibant les enzymes MAO-A et/ou MAO-B. Ce sont des médicaments efficaces, mais ils nécessitent une connaissance spécifique des interactions médicamenteuses, des délais de wash-out et, pour les IMAO classiques irréversibles non sélectifs, des interactions avec la tyramine alimentaire. Ils ne sont donc pas habituellement utilisés en première intention dans la dépression majeure non compliquée, mais conservent une place dans les formes difficiles à traiter et chez des patients soigneusement sélectionnés.

La classe n’est pas homogène. La phénelzine, la tranylcypromine et l’isocarboxazide sont des IMAO classiques, irréversibles et non sélectifs vis-à-vis de MAO-A et MAO-B ; le moclobémide est un inhibiteur réversible et relativement sélectif de MAO-A ; la sélégiline est sélective de MAO-B à faible dose, mais perd progressivement cette sélectivité lorsque l’exposition augmente. Ces différences modifient l’efficacité, le régime alimentaire, les interactions et le profil de sécurité et empêchent d’appliquer indistinctement les mêmes règles à tous les IMAO.

Les méta-analyses récentes confirment l’efficacité antidépressive des IMAO et montrent que leur sous-utilisation ne traduit pas une absence d’activité clinique. Le problème central est la complexité de leur prise en charge. Une prescription correcte nécessite une conciliation médicamenteuse complète, la connaissance des médicaments en vente libre et des substances consommées à des fins récréatives, une information alimentaire adaptée et un plan explicite en cas de changement de traitement.

MAO-A, MAO-B et bases pharmacologiques

Les monoamine oxydases sont des enzymes mitochondriales présentes dans de nombreux tissus, notamment le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal. MAO-A métabolise préférentiellement la sérotonine et la noradrénaline et contribue également au métabolisme de la dopamine et de la tyramine ; MAO-B participe surtout au métabolisme de la phényléthylamine et de la dopamine, avec un chevauchement des substrats entre les deux isoformes. L’inhibition modifie donc la disponibilité de plusieurs monoamines et ne peut être décrite comme une simple augmentation d’un seul neurotransmetteur.

Les IMAO classiques forment une liaison fonctionnellement irréversible avec l’enzyme. Après l’arrêt, l’activité de la MAO revient principalement grâce à la synthèse de nouvelles enzymes, processus qui prend plusieurs jours et explique la persistance des interactions après la dernière dose. C’est le fondement pharmacologique des périodes de wash-out nécessaires avant l’introduction de nombreux antidépresseurs ou autres médicaments incompatibles.

Le moclobémide inhibe MAO-A de manière réversible. L’effet peut être surmonté par de fortes concentrations de substrat et disparaît plus rapidement après l’arrêt que celui des IMAO classiques. Il en résulte un risque d’interaction avec la tyramine plus faible, sans être nul, et une gestion différente des changements thérapeutiques. Ce risque moindre n’autorise toutefois pas les associations non contrôlées avec des médicaments sérotoninergiques.

À faible dose orale, la sélégiline inhibe principalement MAO-B et est surtout utilisée dans la maladie de Parkinson. Aux niveaux d’exposition nécessaires à un effet antidépresseur systémique, sa sélectivité diminue. Aux États-Unis, une formulation transdermique est autorisée dans le trouble dépressif majeur ; cette indication et les règles alimentaires correspondantes ne doivent pas être automatiquement transposées aux formulations et autorisations disponibles en Europe ou en Italie.

L’augmentation des monoamines synaptiques survient rapidement, mais la réponse antidépressive complète nécessite des adaptations neurobiologiques plus lentes. Comme pour les autres classes, il n’existe pas d’examen clinique démontrant un « déficit en MAO » ou identifiant le patient qui répondra au traitement. Le choix repose sur les antécédents thérapeutiques, le phénotype clinique global et l’équilibre entre efficacité potentielle et complexité de la sécurité.

La tranylcypromine possède en outre une structure apparentée aux amphétamines et peut avoir des effets plus activateurs, avec insomnie ou agitation chez certains patients. La phénelzine peut être plus fréquemment associée à une sédation, une prise de poids et une dysfonction sexuelle. Ces différences sont cliniquement utiles, mais ne remplacent pas l’évaluation individuelle et ne justifient pas des posologies non conformes aux informations du produit.

La pharmacocinétique est influencée par la formulation, le métabolisme et la variabilité individuelle. Pour les IMAO irréversibles, la durée de l’effet pharmacodynamique ne coïncide pas avec la demi-vie plasmatique : le médicament peut être éliminé alors que l’enzyme reste inhibée. Ce principe est essentiel pour comprendre pourquoi les interactions persistent après l’arrêt.

IMAO classiques : phénelzine, tranylcypromine et isocarboxazide

La phénelzine, la tranylcypromine et l’isocarboxazide sont les IMAO classiques les plus représentés dans la littérature internationale. Ils inhibent de façon non sélective MAO-A et MAO-B et peuvent être efficaces dans la dépression résistante. Leur utilisation varie fortement d’un pays à l’autre, car la disponibilité, les autorisations et la familiarité des prescripteurs diffèrent sensiblement.

Historiquement, les IMAO ont été considérés comme particulièrement efficaces dans la dépression avec caractéristiques atypiques, telles que la réactivité de l’humeur, l’hypersomnie, l’hyperphagie, la « paralysie de plomb » et la sensibilité au rejet. Cette association est étayée par des études historiques, mais ne doit pas être transformée en règle selon laquelle tout patient présentant une hypersomnie ou une augmentation de l’appétit devrait recevoir un IMAO. Aujourd’hui, leur rôle principal est celui d’un traitement spécialisé après des échecs thérapeutiques adéquats.

Au stade le plus avancé de l’étude STAR*D, la tranylcypromine a permis une rémission chez une minorité de patients après plusieurs échecs et n’a pas démontré de supériorité par rapport à l’association venlafaxine-mirtazapine. Ce résultat illustre deux points : les IMAO peuvent agir même après de nombreux traitements, mais ne constituent pas une solution universellement plus efficace et nécessitent une sélection individuelle.

Les effets indésirables comprennent une hypotension orthostatique, des vertiges, une insomnie ou une sédation, des œdèmes, une prise de poids, une dysfonction sexuelle, des céphalées et, pour certaines molécules, des effets anticholinergiques ou hépatiques. L’hypotension peut être limitante pendant la titration et nécessite d’évaluer l’hydratation, les autres antihypertenseurs et le risque de chute.

L’insomnie est particulièrement importante avec les médicaments activateurs et peut être réduite en répartissant les prises en début de journée lorsque la formulation le permet. Une augmentation trop rapide de la dose peut aggraver l’hypotension et d’autres effets indésirables. La titration doit donc être progressive et spécifique à la molécule.

Le principal obstacle pratique est le risque de crise hypertensive induite par la tyramine. Les MAO intestinales et hépatiques métabolisent normalement la tyramine apportée par l’alimentation ; leur inhibition permet une absorption systémique accrue, avec libération de noradrénaline et possible élévation brutale de la pression artérielle. Le risque dépend de la quantité de tyramine réellement présente dans les aliments, de la dose et du degré d’inhibition de la MAO.

Le régime moderne ne nécessite pas l’exclusion indiscriminée de tous les aliments figurant traditionnellement sur les anciennes listes. La teneur en tyramine est particulièrement élevée dans les produits affinés, fermentés, avariés ou mal conservés. Les recommandations doivent être actualisées et concrètes, en évitant à la fois l’alarmisme et une réassurance excessive.

Les IMAO classiques exigent une expérience spécialisée, mais ne sont pas des médicaments « impossibles » à utiliser. Les revues modernes soulignent que de nombreuses interactions historiquement considérées comme absolues sont plus complexes ; cela n’autorise toutefois pas des associations expérimentales sans compétence spécifique. Dans une monographie destinée à la pratique générale, il est plus sûr de recommander une vérification au cas par cas des associations et le recours à un spécialiste lorsqu’on s’écarte des combinaisons établies.

Moclobémide et IMAO réversibles

Le moclobémide est un inhibiteur réversible et relativement sélectif de MAO-A. En inhibant principalement MAO-A, il augmente la disponibilité de la sérotonine, de la noradrénaline et, indirectement, de la dopamine, mais sa réversibilité réduit la durée de l’inhibition après l’arrêt. Le moclobémide est utilisé comme antidépresseur dans plusieurs juridictions ; sa disponibilité, son statut commercial et ses indications autorisées ne sont toutefois pas uniformes entre les pays et doivent être vérifiés pour le produit effectivement disponible au moment de la prescription.

Les études comparatives et les méta-analyses indiquent une efficacité antidépressive supérieure au placebo et globalement comparable à celle des ISRS dans de nombreuses populations étudiées. Le profil d’effets indésirables diffère de celui des ISRS et tend à comporter moins de dysfonction sexuelle et de certains troubles gastro-intestinaux, mais aucun avantage n’est universel.

Le risque de réaction hypertensive à la tyramine est beaucoup plus faible qu’avec les IMAO irréversibles non sélectifs, car l’inhibition de MAO-A est réversible et la tyramine peut entrer en compétition avec le médicament. Cela ne signifie pas que toute quantité d’aliments riches en tyramine soit sûre dans toutes les situations. La dose, les caractéristiques du produit et les recommandations réglementaires doivent être respectées.

Le moclobémide est généralement moins sédatif et moins anticholinergique que les tricycliques. Les effets indésirables les plus fréquents comprennent l’insomnie, l’agitation, les nausées, les vertiges et les céphalées. Chez les patients présentant une vulnérabilité bipolaire, tout antidépresseur peut favoriser une activation ou un virage thymique ; l’apparition d’une euphorie pathologique, d’une diminution du besoin de sommeil ou d’une augmentation marquée de l’activité impose une réévaluation diagnostique.

L’association avec des antidépresseurs sérotoninergiques peut provoquer un syndrome sérotoninergique. La réversibilité ne rend donc pas sûr un changement de traitement sans intervalle. Les délais d’arrêt et d’introduction du nouveau médicament sont généralement plus courts que ceux requis après un IMAO irréversible, mais doivent être vérifiés dans les résumés des caractéristiques des deux molécules concernées.

La posologie dépend du résumé des caractéristiques du produit et est généralement titrée selon la réponse et la tolérance. Il est important d’éviter de donner une dose « universelle » unique sans tenir compte de la formulation, de l’indication, de l’âge, de la fonction hépatique et des interactions. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’exposition peut augmenter et un ajustement peut être nécessaire.

En termes de place thérapeutique, le moclobémide peut constituer une option lorsque d’autres classes n’ont pas été efficaces ou tolérées et lorsque son profil de sécurité est avantageux. Les données sont toutefois insuffisantes pour le considérer systématiquement supérieur aux ISRS ou plus rapide chez tous les patients.

Sélégiline et formulation transdermique

La sélégiline inhibe irréversiblement MAO-B à faible dose et est surtout utilisée dans la maladie de Parkinson. L’effet antidépresseur nécessite une inhibition plus large des monoamine oxydases. Aux États-Unis, la formulation transdermique de sélégiline, connue sous le nom d’EMSAM, est autorisée dans le trouble dépressif majeur.

La voie transdermique réduit l’exposition intestinale au médicament et, à la plus faible dose transdermique autorisée aux États-Unis, les restrictions alimentaires concernant la tyramine sont moins strictes qu’avec les IMAO oraux classiques. Aux doses transdermiques plus élevées, les recommandations alimentaires redeviennent nécessaires. Ces règles concernent la formulation américaine spécifique et ne doivent pas être appliquées à la sélégiline orale utilisée dans la maladie de Parkinson.

Les essais randomisés et les analyses groupées montrent que le système transdermique possède une efficacité antidépressive supérieure au placebo. Les effets indésirables comprennent des réactions au site d’application, une insomnie, des céphalées, une hypotension et d’autres effets typiques des IMAO. D’importantes interactions médicamenteuses persistent également avec la formulation transdermique.

L’association avec les ISRS, les IRSN et d’autres médicaments sérotoninergiques incompatibles est contre-indiquée ou nécessite un wash-out conformément au résumé des caractéristiques du produit. Le fait que la dose la plus faible permette un régime alimentaire moins restrictif n’implique pas une liberté comparable en matière d’interactions médicamenteuses.

Dans le contexte italien et européen, la sélégiline ne doit pas être présentée comme une option antidépressive courante équivalente aux ISRS ou au moclobémide. Les indications approuvées et les formulations disponibles diffèrent de celles des États-Unis. La littérature sur EMSAM est utile pour comprendre la pharmacologie des IMAO, mais elle doit être clairement identifiée comme se rapportant à une juridiction spécifique.

Ce principe réglementaire est général : lorsqu’on compare des antidépresseurs à l’échelle internationale, les preuves d’efficacité et l’autorisation d’utilisation constituent deux plans distincts. Une page clinique rigoureuse doit préciser lorsqu’un usage n’est autorisé que dans certains pays.

Interactions médicamenteuses et syndrome sérotoninergique

Les interactions des IMAO constituent l’enjeu de sécurité le plus important. L’association à des médicaments qui augmentent fortement la transmission sérotoninergique peut provoquer un syndrome sérotoninergique, caractérisé par des modifications de l’état mental, une hyperactivité autonome et des signes neuromusculaires tels qu’un clonus et une hyperréflexie. Les ISRS, les IRSN et la clomipramine font partie des associations qui doivent être évitées selon les règles de wash-out prévues.

Tous les tricycliques n’ont pas la même activité sérotoninergique. La littérature spécialisée moderne discute l’utilisation de certains ATC principalement noradrénergiques dans des circonstances particulières, mais ces stratégies ne doivent pas être interprétées comme des associations de routine. La clomipramine est particulièrement incompatible en raison de sa puissante inhibition de SERT.

Certains antalgiques possèdent une activité sérotoninergique importante. Le tramadol, la mépéridine/péthidine et d’autres opioïdes aux propriétés sérotoninergiques peuvent provoquer des réactions graves avec les IMAO. Le choix des antalgiques, antitussifs et médicaments périopératoires doit donc être planifié avec l’anesthésiste ou le médecin prescripteur, car des produits couramment utilisés peuvent devenir dangereux.

Le dextrométhorphane, présent dans plusieurs médicaments antitussifs en vente libre, est un exemple de produit potentiellement problématique. Les sympathomimétiques indirects utilisés comme décongestionnants ou stimulants peuvent également provoquer des élévations marquées de la pression artérielle. Le patient doit être informé qu’il ne doit pas prendre de sa propre initiative des médicaments en vente libre, des compléments ou des substances récréatives sans vérification préalable des interactions.

Les amphétamines et autres stimulants relèvent d’un domaine spécialisé. Certaines sources modernes décrivent des associations utilisées dans des centres experts, mais le risque hypertensif et sérotoninergique rend inapproprié de les présenter comme généralement sûres. En pratique courante, elles doivent être considérées comme des associations à haut risque nécessitant une expertise spécifique.

L’interaction pharmacodynamique peut persister lorsque le médicament n’est plus mesurable dans le sang, surtout avec les IMAO irréversibles. C’est pourquoi les périodes de wash-out sont déterminées par la récupération de l’activité enzymatique et par la demi-vie du médicament précédent, et non uniquement par la date de la dernière prise.

Après la fluoxétine, par exemple, l’intervalle avant un IMAO doit être plus long qu’avec la plupart des ISRS en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de la norfluoxétine. La vortioxétine et d’autres antidépresseurs nécessitent également des intervalles spécifiques. Les délais exacts doivent être tirés du résumé des caractéristiques du produit en vigueur pour les médicaments concernés, et non d’une règle mnémotechnique unique.

Un tableau évocateur de syndrome sérotoninergique ou de crise hypertensive nécessite une évaluation urgente. La prise en charge ne doit pas être confiée au patient à l’aide d’instructions générales. La prévention par conciliation médicamenteuse, mention de l’IMAO dans le dossier et information de tous les soignants est nettement préférable.

Tyramine, crise hypertensive et régime alimentaire

La tyramine est une amine biogène produite par décarboxylation de la tyrosine et peut s’accumuler dans les aliments affinés, fermentés ou avariés. Elle est normalement métabolisée par la MAO dans la paroi intestinale et le foie. Avec un IMAO irréversible non sélectif, une fraction plus importante atteint la circulation et favorise la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques.

La conséquence la plus redoutée est une crise hypertensive avec céphalée intense, palpitations, sudation et élévation marquée de la pression artérielle. Dans les cas les plus sévères, des complications cardiovasculaires ou cérébrovasculaires peuvent survenir. Le risque est dose-dépendant et varie selon la teneur réelle en tyramine, qui peut différer fortement entre des produits apparemment similaires.

Les revues modernes ont montré que de nombreuses listes alimentaires anciennes étaient excessivement restrictives, car fondées sur des procédés de fabrication aujourd’hui peu courants ou sur des données non quantitatives. Les aliments les plus problématiques restent ceux à forte teneur en tyramine, notamment certains fromages affinés, les extraits concentrés de levure, les produits fermentés et les aliments mal conservés ou avariés.

Le patient doit recevoir une liste actualisée et compréhensible, de préférence élaborée par le centre ou le service qui prescrit l’IMAO. Une simple consigne « ne pas manger de fromage et ne pas boire de vin » est insuffisante, tout comme l’exclusion indiscriminée de grands groupes d’aliments. Il est important d’expliquer le mécanisme, car cela améliore l’observance et permet de reconnaître les situations non prévues.

Avec le moclobémide, le risque alimentaire est beaucoup plus faible, mais dépend de la dose et des indications du résumé des caractéristiques du produit. Avec la sélégiline transdermique américaine, les restrictions varient selon la dose du patch. Ces différences rendent dangereux l’emploi d’un seul tableau alimentaire pour tous les IMAO.

L’apparition soudaine d’une céphalée sévère, d’une douleur thoracique, d’une dyspnée, de palpitations importantes ou de symptômes neurologiques pendant le traitement doit être considérée comme un signal d’alarme et nécessite une évaluation urgente. Il n’est pas approprié de conseiller une automédication à domicile par antihypertenseurs sans supervision.

Une gestion correcte du régime réduit le risque sans compromettre inutilement la qualité de vie. L’éducation alimentaire fait donc partie intégrante de la prescription des IMAO classiques, au même titre que le choix de la dose et le contrôle des interactions médicamenteuses.

Choix clinique, suivi et arrêt

Avant d’instaurer un IMAO, il faut confirmer le diagnostic, reconstituer les traitements antérieurs et vérifier que les échecs correspondaient à des essais adéquats en termes de dose, de durée et d’observance. Il faut rechercher un trouble bipolaire, une consommation de substances, des maladies cardiovasculaires, une hypotension, des maladies hépatiques, les traitements concomitants et les produits en vente libre. Un IMAO est particulièrement inadapté lorsqu’un suivi fiable ne peut être garanti ou lorsque le patient ne peut comprendre et appliquer les règles de sécurité.

La pression artérielle, y compris sa composante orthostatique, est un paramètre clinique important. Le poids et la fonction hépatique peuvent être surveillés lorsqu’ils sont pertinents pour la molécule considérée et le profil du patient. L’ECG est indiqué lorsque les antécédents, l’âge, une cardiopathie ou les médicaments concomitants le justifient.

La titration doit respecter le résumé des caractéristiques du produit et la tolérance. Une augmentation trop rapide accroît le risque d’hypotension et d’autres effets indésirables sans garantir une réponse plus rapide. L’efficacité est évaluée après une durée adéquate à dose thérapeutique, en tenant compte de la sévérité et des antécédents de résistance.

L’arrêt d’un IMAO ne met pas immédiatement fin au risque d’interaction. Après un IMAO irréversible, il faut attendre la récupération de l’activité enzymatique avant d’introduire de nombreux antidépresseurs incompatibles. Après le moclobémide, l’intervalle peut être plus court, mais reste spécifique à la molécule suivante.

Le passage d’un antidépresseur à un IMAO est l’une des situations dans lesquelles un plan écrit est particulièrement utile. Il doit préciser la date de la dernière dose, l’éventuelle diminution progressive, la durée du wash-out, la date prévue de début de l’IMAO, les médicaments à éviter et les signes d’alarme. Cela réduit les erreurs entre différents prescripteurs.

La réponse clinique doit être réévaluée avec le fonctionnement, le sommeil, le poids, la pression artérielle, les effets sexuels et l’adhésion au régime. Si le patient obtient une rémission après des échecs antérieurs, la poursuite au long cours peut être justifiée, à condition que la sécurité et les préférences restent favorables.

Les IMAO ne doivent être considérés ni comme des médicaments dépassés à exclure a priori, ni comme des traitements à « redécouvrir » sans prudence. Leur place est celle d’antidépresseurs efficaces à forte complexité de prise en charge, particulièrement utiles lorsque la probabilité de bénéfice justifie la charge de suivi et de prévention des interactions.

Tableau récapitulatif

Bibliographie
1. Giménez-Palomo A et al. Efficacy and tolerability of monoamine oxidase inhibitors for the treatment of depressive episodes in mood disorders: A systematic review and network meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 150(6), 2024: 500-515.
2. Van den Eynde V et al. The prescriber’s guide to classic monoamine oxidase inhibitors (phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazid) for treatment-resistant depression. CNS Spectr. 28(4), 2023: 427-440.
3. Lam RW et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 69(9), 2024: 641-687.
4. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 391(10128), 2018: 1357-1366.
5. Gillman PK. A reassessment of the safety profile of monoamine oxidase inhibitors: elucidating tired old tyramine myths. J Neural Transm. 125(11), 2018: 1707-1717.
6. Gillman PK. Much ado about nothing: monoamine oxidase inhibitors, drug interactions, and dietary tyramine. CNS Spectr. 22(5), 2017: 385-387.
7. Papakostas GI et al. A metaanalysis of clinical trials comparing moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Can J Psychiatry. 51(12), 2006: 783-790.
8. McGrath PJ et al. Tranylcypromine versus venlafaxine plus mirtazapine following three failed antidepressant medication trials for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 163(9), 2006: 1531-1541.
9. Robinson DS et al. Treatment effects of selegiline transdermal system on symptoms of major depressive disorder: a meta-analysis of short-term, placebo-controlled, efficacy trials. Psychopharmacol Bull. 40(3), 2007: 15-28.
10. Robinson DS et al. The selegiline transdermal system in major depressive disorder: a systematic review of safety and tolerability. J Affect Disord. 105(1-3), 2008: 15-23.
11. Gillman PK et al. Revitalizing monoamine oxidase inhibitors: a call for action. CNS Spectr. 25(4), 2020: 452-454.
12. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline NG222, 2022, version actuelle consultée le 19 août 2026.