γδβ地中海贫血
（γδβ-thalassemia）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

γδβ地中海贫血是一种罕见且复杂的地中海贫血变异型，其特征为血红蛋白γ链、δ链和β链的合成同时受损。从遗传学和病理生理学角度看，该病位于经典地中海贫血与胎儿血红蛋白（HbF）持续表达性疾病之间，因此无论临床表现还是诊断与遗传学意义均具有独特性。尽管γδβ地中海贫血远少于α和β地中海贫血，但其分子机制复杂、诊断困难，临床严重程度差异显著，可从轻型直至类似中间型地中海贫血的表现。

病因与遗传学

γδβ地中海贫血主要由11号染色体β珠蛋白基因簇的大片段缺失所致，缺失程度不一，可累及HBG2和HBG1（γ）、HBD（δ）以及HBB（β）基因。表型严重程度和临床表现受缺失范围、残余调控序列以及其他修饰因素（如合并HPFH或α地中海贫血）的显著影响。

导致该病的缺失在大小和位置上均可高度多样，可累及β珠蛋白基因座的不同范围。部分病例还删除了在发育过程中依次激活珠蛋白基因所必需的“LCR”（基因座控制区）。极少数病例可由γ、δ和β基因的失活性点突变引起，但绝大多数γδβ地中海贫血与大片段“连续性”缺失相关。

本病按常染色体隐性遗传。杂合携带者通常无症状或仅有极轻微的血液学异常；临床意义更显著的表现见于纯合子或与其他地中海贫血形成复合杂合的个体，此时γ、δ和β链合成缺陷会严重破坏血红蛋白链平衡。

从分子层面看，γ、δ和β链联合缺失会阻断血红蛋白由胎儿型（HbF，α₂γ₂）向成人型（HbA，α₂β₂；以及HbA₂，α₂δ₂）的正常转换，使机体依赖残余胚胎型血红蛋白，或在更小程度上依靠替代性珠蛋白链生成。该失衡构成临床表现及重型病例严重性的基础。

发病机制与病理生理

从病理生理学角度看，γδβ地中海贫血表现为所有胚胎期后非α珠蛋白链生成缺失或显著减少。正常情况下，宫内发育期间以γ链合成为主并形成HbF；出生后逐渐由β链（HbA）和δ链（HbA2）替代。γδβ地中海贫血中，γ、δ和β基因同时缺失使这一成熟过程被中断，既不能正常生成HbF，也不能正常生成HbA/HbA2。

因此，婴幼儿期和成人期的功能性血红蛋白总体不足。新生儿期，机体试图通过增加胚胎型血红蛋白（Hb Gower 1和Hb Portland）合成来代偿正常珠蛋白链不足，但这些血红蛋白的氧亲和力较低且稳定性差，无法保证充分的组织氧合。

游离α链因无法与γ、δ或β链配对而在红系前体细胞内造成氧化损伤和显著无效红细胞生成，最终导致程度不一的慢性贫血并伴网织红细胞增多倾向；严重病例还可出现骨髓红系扩增、脾大和髓外造血。

疾病严重程度高度取决于缺失范围、残余γ链生成能力（从而能否保留少量HbF）以及是否存在遗传性代偿机制。极少数仍有部分γ链生成的病例可呈中间型；完全缺失时，表型往往在新生儿期即十分严重。

临床表现

γδβ地中海贫血的临床表现差异极大，取决于遗传缺失的类型和范围。杂合子通常健康，仅有轻度小细胞症，甚至完全无症状。纯合子可在出生时即出现小细胞低色素性贫血、苍白、新生儿黄疸，严重时可见红细胞生成衰竭征象。

出生后最初数月内，由于HbF无法正常转换为HbA，贫血可逐渐加重，并伴有乏力、生长不良、食欲减退、心动过速和脾大。严重病例可出现红系扩增征象，如骨质增生、地中海贫血面容及髓外造血表现（肝脾肿大、椎旁肿块）。

出生时常可检测到异常升高的胚胎型血红蛋白（Hb Gower 1、Hb Portland），其水平随后逐渐下降。若残余γ链不能提供充分代偿，器官功能不全和全身并发症风险会显著增加，尤其在合并感染或代谢需求升高时。

持续性黄疸、显著网织红细胞增多和高胆红素血症并不少见；病情进展后还可出现慢性贫血相关并发症，包括生长迟缓、骨量减少和感染易感性。仍能生成一定HbF者，临床表现可较轻，类似中间型地中海贫血。

诊断与检查

当患者尤其在新生儿期或出生后最初数月出现无法用常见原因解释、且补铁治疗不能纠正的小细胞低色素性贫血时，应考虑本病。全血细胞计数显示程度不一的贫血，MCV和MCH降低、红细胞计数增高；严重病例可有显著网织红细胞增多。外周血涂片可见小细胞、低色素、异形红细胞、靶形红细胞，偶见有核红细胞。

血清铁和铁蛋白通常正常或升高，可排除缺铁。确诊需要进一步检查：

• 血红蛋白电泳和HPLC：HbA、HbA2和HbF缺失或显著降低，并可见残余胚胎型血红蛋白（Hb Gower 1、Hb Portland）。
• 分子分析：通过MLPA、PCR和NGS识别同时累及γ、δ和β基因的连续缺失。
• 家系研究：明确遗传模式，并与其他地中海贫血及HPFH进行鉴别。

鉴别诊断包括其他重型地中海贫血、HPFH（以HbF合成为主且无严重贫血）、β珠蛋白基因簇三重缺失变异以及复杂结构性血红蛋白病。此类病例必须进行遗传咨询并采用多学科方法，以妥善管理患者家庭及携带者。

治疗与预后

γδβ地中海贫血的处理取决于临床严重程度和残余代偿能力。轻型病例可仅需定期随访和叶酸补充。中间型或重型病例可能需要规律输血，同时监测铁过载，并在有指征时给予铁螯合剂。

脾切除仅适用于严重脾功能亢进或难治性血细胞减少的选择性病例。髓外造血并发症患者可能需要放射治疗或其他针对性治疗，以缩小髓外造血肿块。

预后差异显著：仍有残余γ链合成的患者，尽管受慢性贫血影响，其生存和生活质量通常尚可。完全缺失的重型病例可自出生后最初数月即迅速进展，如未充分治疗，死亡风险较高。

并发症

γδβ地中海贫血的主要并发症包括：

• 反复输血所致继发性含铁血黄素沉着症。
• 脾大和脾功能亢进，并可能导致血细胞减少。
• 髓外造血，可形成椎旁肿块或引起骨骼扩张。
• 胆石症和慢性高胆红素血症。
• 与贫血严重程度及铁过载相关的心脏、感染和骨代谢并发症。

早期识别、个体化管理及多学科支持对于防止临床恶化和改善长期结局至关重要。

参考文献
1. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
2. Harteveld CL, Higgs DR. The delta beta-thalassemias. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):177–197.
3. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
4. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
5. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
6. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
7. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
8. Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–619.
9. Leder ER, Huisman TH. The delta beta thalassaemias. J Med Genet. 1980;17(2):81–89.
10. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
11. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.