δ地中海贫血（δ-thalassemia）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

δ地中海贫血是一种罕见的遗传性血红蛋白病，由血红蛋白δ链合成减少或缺失所致。δ链参与形成成人血红蛋白中的HbA₂组分（α₂δ₂）。尽管HbA₂仅占总血红蛋白的2%至3%，其定量检测在小细胞性改变的鉴别诊断中极为重要，尤其用于识别β地中海贫血携带者。δ地中海贫血通常临床无症状，却可显著增加地中海贫血实验室和遗传学结果的解释难度，特别是在家系评估或高风险人群筛查中。

病因、发病机制与病理生理

δ地中海贫血由点突变或较少见的小片段缺失引起，这些改变位于HBD（δ珠蛋白）基因。HBD基因位于11号染色体。这些改变可造成δ链生成减少（δ⁺地中海贫血）或完全缺失（δ⁰地中海贫血）。

从分子层面看，HBD基因结构与β珠蛋白基因相似，但其生理表达水平明显较低。导致δ地中海贫血的突变可累及：

• 剪接位点，产生异常mRNA并使δ链合成减少或缺失
• 启动子区域，使基因转录降低
• 无义突变或移码突变，形成截短且不稳定的珠蛋白链

多数已报道变异呈常染色体共显性遗传，表型随合子状态及是否合并其他血红蛋白病而变化。

δ地中海贫血的病理生理与HbA₂缺乏有关。血红蛋白A₂（α₂δ₂）由两条α链和两条δ链组成，正常成人仅有少量。其携氧功能与HbA（α₂β₂）相似，因此HbA₂缺失本身不会产生明显直接临床影响。然而，δ链生成不足会阻碍HbA₂形成，使HbA₂水平显著降低（低于2%）。

杂合子携带者的HbA₂合成可仅表现为偏低或处于正常下限；纯合子或与β地中海贫血构成双重杂合时，HbA₂可显著降低或几乎缺失。在后一种情况下，β地中海贫血可能出现假阴性或难以诊断，从而对遗传咨询造成重要影响。

由于HbA₂在成人血红蛋白生理中所占比例很小，通常不会出现明显的红细胞生成或组织氧合异常，也无系统性并发症。然而，与其他血红蛋白病并存，如β地中海贫血、结构性血红蛋白变异或α地中海贫血，可形成特殊的临床和实验室表现。

危险因素与流行病学

δ地中海贫血在普通人群中极为罕见，即使在地中海贫血高发地区，估计患病率也低于1:10,000。相关突变在地中海盆地部分地区、南亚和拉丁美洲某些人群中报告较多，但其频率远低于β或α地中海贫血。

主要危险因素包括：

• 存在小细胞性改变但HbA₂不升高的家族史
• 地中海贫血流行地区的近亲婚配
• 表面健康个体出现小细胞性改变并伴HbA₂降低

该病常在地中海贫血筛查中偶然发现，也可因β地中海贫血患者家属出现非典型临床或实验室表现而被诊断。

临床表现

绝大多数δ地中海贫血患者临床无症状。患者无明显贫血，也无重要血液学异常。血常规可显示：

• 轻度小细胞性改变（MCV降低）
• 可能有轻微低色素性改变
• 无贫血、网织红细胞增多或红细胞生成增强的征象

若与β地中海贫血或其他血红蛋白病构成双重杂合，表现可更复杂，包括明显小细胞性改变、较重贫血及非典型电泳分型。

需要强调的是，孤立性δ地中海贫血不会引起临床症状或长期并发症。因此，其意义主要在实验室诊断和遗传学方面，尤其涉及产前咨询及与其他小细胞性疾病的鉴别诊断。

诊断与检查

δ地中海贫血的诊断基于血液学、生化和分子学资料的综合分析。以下情况通常提示临床怀疑：

• 孤立性小细胞性改变而无明显贫血
• 血红蛋白电泳或HPLC显示HbA₂降低（<2%）
• 提示性家族史或非典型地中海贫血筛查结果

诊断流程包括：

• 血常规和红细胞指数：MCV降低，血红蛋白和MCH通常正常
• 血红蛋白电泳或HPLC：HbA₂降低或缺失，HbA正常，HbF不升高
• 排除其他导致HbA₂降低的原因，如缺铁性贫血、甲状腺功能减退和慢性疾病
• HBD基因分子分析：采用PCR、直接测序或MLPA检测已知突变

复杂病例的鉴别诊断应包括复合缺陷（δ/β地中海贫血、不稳定HbA₂变异）、罕见血红蛋白变异，尤其是可造成HbA₂假性降低的缺铁状态。在这种情况下，纠正缺铁后指标恢复正常是重要诊断依据。

对δ地中海贫血与β地中海贫血的复合携带者应特别谨慎：β地中海贫血中预期出现的经典HbA₂升高可能被掩盖，从而增加遗传咨询中的诊断错误风险，尤其在产前评估中。

治疗与预后

孤立性δ地中海贫血不需要任何特异性治疗，因为该状态无症状且不会发生病理性进展。预后极佳，预期寿命与普通人群完全相当。

管理重点在于筛查项目中的正确识别、对家属进行遗传咨询，以及与β地中海贫血进行鉴别诊断，从而避免在重型地中海贫血预防流程中产生解释错误。

并发症

δ地中海贫血本身不伴特异性临床并发症，也无进展风险。问题仅在与其他血红蛋白病并存时出现，尤其是β地中海贫血，此时可能造成诊断掩盖并影响遗传咨询。

漏诊可能导致：

• β地中海贫血携带者被错误分类
• 高风险夫妇的生育风险评估不足
• 地中海贫血高风险妊娠的产前管理错误

因此，了解δ地中海贫血并在筛查流程中正确识别，是现代检验医学的重要环节。

参考文献
1. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
2. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.
3. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
4. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
5. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
6. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010;12(2):61–76.
7. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
8. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
9. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
10. Colah R, Gorakshakar A, Nadkarni A. Global burden, distribution and prevention of beta-thalassemias and hemoglobin E disorders. Curr Opin Hematol. 2010;17(2):112–118.