εγδβ地中海贫血
（εγδβ-thalassemia）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

εγδβ地中海贫血是地中海贫血中最罕见、最复杂的类型之一，其特征为位于11号染色体上的整个非α珠蛋白基因簇（ε、γ、δ和β）大片段缺失。该病导致从胚胎期直至成年期所有非α珠蛋白链合成全面不足，严重扰乱血红蛋白生理，临床常在出生时即表现得十分危重。尽管本病极为罕见且认知有限，但了解其发病机制对于严重先天性贫血和原因不明非免疫性胎儿水肿的鉴别诊断至关重要。

病因与遗传学

εγδβ地中海贫血由11号染色体β珠蛋白基因座大片段缺失引起，该缺失连续累及所有非α珠蛋白基因：ε（HBE1）、γ（HBG2、HBG1）、δ（HBD）和β（HBB）。少数情况下，缺失还可包括“LCR”（基因座控制区）调控序列，使缺陷进一步加重。目前记录的分子变异大多为大范围“连续性”缺失，可通过MLPA、NGS、FISH等高级基因组分析技术识别。

本病按常染色体隐性遗传。杂合子通常无症状或仅有极轻微的血液学表型（孤立性小细胞症）。极少数纯合子或与其他地中海贫血形成复合杂合的病例可出现严重临床表现，且常与新生儿存活不相容。

发病机制与病理生理

正常血红蛋白生理中，在胚胎发生最早期以ε链和ζ链为主，形成Hb Gower I、Hb Gower II和Hb Portland；妊娠期逐渐由构成HbF的γ链取代，出生后最终再由β链和δ链取代，形成HbA和HbA2。

εγδβ地中海贫血造成所有非α珠蛋白链丧失，不仅阻断HbF、HbA和HbA2生成，也阻断胚胎型血红蛋白本身的生成。因此仅能合成α链（HBA1、HBA2），并可生成极少量ζ链（HBZ）；但在宫内发育最初数周后，这些链不足以形成稳定且具有功能的血红蛋白。

功能性血红蛋白完全缺失可导致宫内即发生极重度贫血，常引起非免疫性胎儿水肿、全身性水肿、胎儿心力衰竭和早期围产期死亡。游离α链在红系前体细胞内蓄积，造成严重氧化损伤、无效红细胞生成和近乎完全的红系生成障碍。

在极罕见的出生后存活病例中，临床以极重度慢性贫血、黄疸、脾大和髓外造血征象为主，生存高度依赖早期而充分的输血和医疗支持。

临床表现

εγδβ地中海贫血通常在产前即出现临床表现，主要为非免疫性胎儿水肿（弥漫性水肿、胸腔积液、心包积液和胎儿腹水）、胎盘增大，并常导致宫内死亡或出生后数小时内死亡。极少数存活至分娩的新生儿可出现：

• 极重度贫血，血红蛋白水平显著降低
• 黄疸和高胆红素血症
• 显著脾大
• 高输出量性心力衰竭
• 骨髓红系扩增及重型地中海贫血典型骨骼表现
• 迅速进展的全身并发症（多器官功能衰竭、感染）

其自然病程通常不良：如未及时输血并提供重症支持，绝大多数已记录病例在宫内死亡或出生后最初数周内死亡。

诊断与检查

当产前出现原因不明的胎儿水肿，尤其家族中有已知近亲婚配或先天性贫血史时，常会怀疑本病。产科超声可发现胎儿水肿、脾大和心脏增大。若新生儿存活，全血细胞计数可见极重度贫血、网织红细胞减少、循环中幼红细胞和显著小细胞症。

血红蛋白电泳和HPLC显示HbF、HbA及HbA2完全缺失，出生后最初数小时内可能仅有微量胚胎型血红蛋白。确诊依靠分子分析，采用MLPA、长距离PCR和NGS识别β珠蛋白基因簇大片段缺失。

鉴别诊断包括其他非免疫性胎儿水肿病因（α地中海贫血重型、Diamond-Blackfan贫血、先天性感染、代谢性疾病）；但胎儿型和成人型血红蛋白均缺失并结合家族史，可将诊断指向这一极罕见疾病。

治疗与预后

εγδβ地中海贫血的治疗主要为支持性治疗。在极少数新生儿存活病例中，需进行规律输血、处理并发症，并可在理论上考虑早期造血干细胞移植。然而长期生存极为罕见，预后仍极差。

产前确诊时，遗传咨询对高危家庭至关重要，可用于规划适当的生育策略并预防复发。

并发症

鉴于病情严重，并发症几乎不可避免，包括：

• 宫内死亡或早期新生儿死亡
• 重度胎儿水肿和心力衰竭
• 严重组织缺氧导致多器官功能衰竭
• 因中性粒细胞减少和继发免疫缺陷导致严重感染
• 极少数存活者因输血发生极高风险的铁过载

εγδβ地中海贫血极其罕见且病情严重，因此在胎儿水肿鉴别诊断中必须高度重视，并与血红蛋白病专科中心密切协作。

参考文献
1. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
2. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
3. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
4. Harteveld CL, Higgs DR. The delta beta-thalassemias. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):177–197.
5. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
6. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
7. Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–619.
8. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
9. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
10. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.