Diamond-Blackfan贫血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

Diamond-Blackfan贫血是一种罕见的先天性血液学综合征，属于核糖体病，其特征是骨髓中红系细胞系选择性衰竭。它典型表现为早发的重度大细胞性或正细胞性贫血，常在生命最初几个月出现，并伴显著网织红细胞减少；多数病例中其他造血细胞系保存。本病的一个特征是没有溶血或外周红细胞破坏增加的体征，而红细胞生成却严重受损。

从临床角度看，Diamond-Blackfan贫血常伴不同程度的先天畸形，可累及颅面部、四肢、心脏和泌尿生殖系统。患者一生中还存在血液系统和实体肿瘤风险增加。近年来，对遗传和分子机制认识的进步，使Diamond-Blackfan贫血被定义为核糖体病的典型范式，即由编码核糖体蛋白的基因异常导致的疾病，对红系成熟产生选择性影响并造成多系统后果。

病因与危险因素

Diamond-Blackfan贫血由影响编码核糖体蛋白基因的生殖系突变引起，这些蛋白是细胞核糖体合成和正确装配的关键组成部分。多数已识别突变呈常染色体显性遗传，但也记录了由新发突变导致的散发病例。最常受累基因是RPS19，其突变约占所有确诊病例的四分之一。除RPS19外，还描述了RPL5、RPL11、RPS24、RPS17以及其他基因的多种突变，它们共同构成一个遗传异质性谱系，但均可归结为核糖体生物合成的共同缺陷。

RPL5和RPL11突变尤其重要，因为它们与更明显的先天畸形相关，特别是颅面和骨骼异常以及心脏缺陷。然而，约20-30%的患者在迄今识别的基因中未发现已知突变，提示可能还有其他尚待发现的核糖体基因或尚未完全阐明的不同发病机制参与。

即使在同一家族成员之间，本病表现度也可差异很大，有些病例在生命最初几个月即出现重度贫血，另一些则表现较轻、起病较晚甚至少症状。这种变异性可归因于特定突变类型、遗传修饰因素以及仍部分未知的环境相互作用。

在绝大多数病例中，Diamond-Blackfan贫血作为遗传突变的直接后果发生，并不存在可在健康人中诱发本病的获得性原因或环境因素。然而，某些危险因素可在已携带突变的患者中调节临床表现严重程度。其中，并发病毒感染（如细小病毒B19）、代谢应激、手术以及其他增加红细胞生成需求的情况，可诱发急性贫血危象或加重网织红细胞减少。

需要强调的是，这些因素不是疾病的原发原因，而是可在遗传易感个体中加重临床表现。部分病例的贫血表现可因并发事件而暂时减轻或加重，从而增加本病自然史的变异性。

发病机制与病理生理

Diamond-Blackfan贫血的发病机制与核糖体基因突变对造血干细胞生物学，尤其是红系前体细胞的影响密切相关。核糖体蛋白合成或装配缺陷导致核糖体生物合成能力下降，并深刻改变细胞蛋白质合成。这种失衡尤其影响红系母细胞，因为红系细胞快速更新且转录活动强烈，使红系细胞系对核糖体功能性耗竭特别脆弱。

核心发病机制是细胞对核糖体损伤反应通路被激活。核糖体蛋白缺乏导致不完整或异常核糖体亚基积聚，继而诱导“核糖体应激”，能够激活p53通路，后者是基因组和细胞损伤反应的主要调控因子。p53过度激活导致红系祖细胞发生细胞周期停滞和选择性凋亡，使红系细胞分化和成熟能力逐渐丧失。

与其他骨髓衰竭形式不同，Diamond-Blackfan中的病变几乎局限于红系：骨髓为正常细胞性或仅轻度低细胞性，但红系前体明显耗竭，而粒细胞系和巨核细胞系起初保存。外周血涂片显示明显贫血伴重度网织红细胞减少，但没有溶血体征，也没有地中海贫血或骨髓增生异常综合征典型的无效造血表现。

Diamond-Blackfan贫血病理生理的一个特征，是由于慢性贫血而出现内源性促红细胞生成素水平代偿性升高。然而，由于潜在核糖体缺陷，红系祖细胞不能充分响应增殖刺激，因此这种升高无效。

核糖体生物合成受损并不局限于红系：相当一部分患者还出现躯体发育异常、先天畸形和基因组不稳定性增加。这表现为长期发生肿瘤的易感性增加，既包括血液肿瘤，也包括实体肿瘤，其机制包括维持基因组完整性能力下降、易发生继发突变以及细胞增殖调控障碍。

这些机制共同产生Diamond-Blackfan贫血的典型图像：一种慢性大细胞性或正细胞性、网织红细胞减少性贫血，无明显全血细胞减少，常伴先天畸形体征，并在长期显著增加肿瘤风险。临床表现严重程度和疾病进展取决于核糖体缺陷程度、特定突变以及仍未完全阐明的修饰因素。

临床表现

Diamond-Blackfan贫血的起病和临床演变高度异质，反映突变变异性和核糖体缺陷表现度差异。多数病例在生命最初几个月发病，常在第一年内出现，症状归因于慢性进行性贫血。经典临床表现包括程度不等的皮肤和黏膜苍白、进行性乏力、生长不良以及即使在新生儿和婴儿中也可见的运动耐量下降。起病可隐匿，有时被忽视，尤其在较轻或部分代偿的形式中。

一个典型要素是深度网织红细胞减少，这会加重贫血表现，并伴随组织低氧的临床体征，如心动过速、呼吸困难，以及重症病例中的高输出性心力衰竭，表现为充血和大量出汗。在婴儿中，身高体重增长迟缓和活力差可成为指向诊断的线索。与其他慢性贫血不同，Diamond-Blackfan贫血通常无黄疸、无溶血体征、无出血表现；反复感染和自发出血少见，因为其他骨髓细胞系相对保存。

约40-50%的患者合并心外先天畸形，其存在可成为诊断阶段的重要线索。最常见缺陷累及颅面区域（小头畸形、反蒙古样睑裂、腭裂）、手（三节拇指、多指、拇指发育不全/缺如）、心脏（间隔缺损、主动脉缩窄）、泌尿生殖系统（尿道下裂、肾发育不全、重复畸形）以及身高生长。有些病例异常可很轻微或缺如，而另一些则严重影响预后和生活质量。

体格检查除皮肤黏膜苍白外，还可发现与贫血相关的功能性收缩期杂音，有时可见心动过速和重症病例中的轻度心力衰竭体征。通常没有淋巴结肿大、明显肝脾肿大或骨髓浸润体征，这有助于与其他儿科血液病区分。

较少见情况下，尤其在年龄较大或存在加重因素时，可出现更广泛骨髓衰竭体征，伴白细胞减少或血小板减少，但这相对于经典病程而言是例外。一个重要临床特点是少数患者可出现自发部分或完全缓解，常为暂时性，并可在多年后复发。

病史必须始终询问家族中是否有类似病例、儿童期重度贫血发作、相关畸形以及肿瘤史，这些对于鉴别诊断和长期风险评估均至关重要。

检查与诊断

Diamond-Blackfan贫血的诊断流程基于严格的临床和实验室评估，能够识别典型表现并排除儿童期低再生性贫血的所有可能替代诊断。首先应提示怀疑的是早发、常在出生后6至12个月内出现的大细胞性或正细胞性贫血，并伴显著网织红细胞减少，无溶血体征或其他细胞系缺陷。准确病史和体格检查，尤其关注先天畸形，对于正确引导诊断路径具有决定性作用。

第一项实验室步骤是全血细胞计数，显示血红蛋白浓度孤立性下降，平均红细胞体积升高或正常，网织红细胞数量减少。其他造血细胞系通常保存，至少在疾病初期如此。外周血涂片显示正细胞性或大细胞性红细胞成分，无显著大小形态不均和发育异常成分，也无裂红细胞或球形红细胞。

在临床怀疑充分时，需进行骨髓检查，以确认红系细胞系选择性缺陷。骨髓抽吸和骨髓活检通常显示骨髓正常细胞性或仅轻度低细胞性，并伴成熟红系母细胞明显减少或缺如，而粒细胞系和巨核细胞系保存。少量未成熟红系细胞存在、无肿瘤浸润、纤维化或发育异常体征，对诊断具有高度提示意义。

鉴别诊断需要排除儿童期低再生性贫血的所有其他原因，如暂时性红系再生障碍（例如细小病毒B19）、儿科骨髓增生异常综合征、重度缺乏性贫血（维生素B12或叶酸缺乏）、Fanconi贫血以及其他先天性骨髓衰竭综合征。在这一过程中，必须进行维生素测定、肝肾功能检测、溶血指标以及近期感染搜索，因为这些感染可模拟该表现。

识别相关先天畸形（颅面缺陷、肢体畸形、心脏或泌尿生殖异常）对将诊断指向Diamond-Blackfan贫血很有帮助，尤其是在血液学表现较轻的病例中。发现儿童期贫血、类似畸形或肿瘤的阳性家族史，会强化诊断怀疑并可引导遗传咨询申请。

最终诊断通过分子遗传分析确认，即识别一个已知核糖体蛋白基因（RPS19、RPL5、RPL11等）中的致病突变。所有疑似病例均建议进行遗传筛查，不论是否存在家族史，因为约一半病例可表现为新发突变。在未发现突变的患者中，如果临床和实验室表现典型，诊断仍然可能成立。

进一步有助于更好表征疾病和分层风险的检查包括心脏和肾功能评估（寻找相关畸形）、超声心动图、肾脏超声，以及在更复杂病例中通过流式细胞术或细胞遗传学进行血液学深入评估。长期仔细的临床和实验室监测对于评估疾病走向、治疗反应以及并发症出现必不可少，如向骨髓增生异常综合征演变或发生肿瘤。

治疗与预后

Diamond-Blackfan贫血的治疗是一项临床挑战，需要基于患者年龄、贫血严重程度、是否存在相关畸形和合并症进行个体化策略。首要目标是保证适当组织氧合，预防重度慢性贫血相关并发症，并尽量降低短期和长期治疗不良反应。

有症状儿童的一线治疗为糖皮质激素，至少在初始阶段，约70-80%的患者可获得有效红细胞生成反应。泼尼松通常以中等剂量给药，随后逐渐减至维持可接受血红蛋白水平的最低有效剂量。然而，长期用糖皮质激素维持缓解伴有显著副作用，包括生长迟缓、骨质疏松、高血压、免疫抑制和代谢异常，这限制了其长期使用，尤其是在小年龄儿童中。

对糖皮质激素无反应、出现不可耐受副作用或随时间失去反应的患者，需要规律输注浓缩红细胞以维持适当血红蛋白水平。该策略可良好控制症状，但会暴露于铁过载风险，铁逐渐沉积于重要器官。因此，输血依赖患者必须早期进行铁螯合预防（如地拉罗司或去铁胺），以防止肝脏、心脏和内分泌损害。

异基因造血干细胞移植是Diamond-Blackfan贫血唯一潜在根治治疗，适用于病情严重、早期输血依赖且对糖皮质激素长期无反应的患者。年轻、无严重合并症并有HLA相合同胞供者的患者效果最佳。较新病例系列显示长期生存率超过75%，但该过程仍伴有排斥、感染、免疫学并发症（移植物抗宿主病）以及预处理方案相关毒性风险，尤其在存在器官畸形的患者中。

近年来正在试验新的治疗选择，如使用促红细胞生成激动剂、p53通路选择性抑制剂和靶向基因治疗，目标是纠正基础分子缺陷或增强红系祖细胞存活。尽管数据仍有限，这些策略代表了对常规治疗难治或不适合移植患者的有前景方向。

由于支持治疗和移植方案的完善，Diamond-Blackfan贫血的预后在近几十年已显著改善。然而，长期生存取决于多种因素，包括治疗反应、糖皮质激素耐受性、累积输血负荷以及是否存在重大畸形或器官并发症。主要不良预后因素为输血依赖、铁过载、治疗相关并发症和肿瘤发生，后者是成人期主要死亡原因之一。

必须进行多学科血液学随访，以长期监测骨髓功能、治疗耐受性、生长和发育、器官功能以及并发症出现，尤其关注铁过载的预防和及时治疗以及相关肿瘤的早期诊断。治疗选择应始终个体化，并与患者和家庭共同决策，目标是在长期最大化生活质量并降低风险。

并发症

Diamond-Blackfan贫血的并发症是疾病临床管理的核心组成部分，因为它们深刻影响患者预后和生活质量。这些并发症既来源于慢性红系生成缺陷，也来源于替代治疗和免疫抑制治疗的长期影响，还包括与核糖体功能障碍相关的内在易感性。

在初期和儿童期，最大风险来自重度贫血表现，慢性组织低氧可导致生长迟缓、运动耐量下降、重症病例中的高输出性心力衰竭，以及神经认知发育困难。通过定期输血维持适当血红蛋白水平可降低不可逆器官损伤风险，但不可避免地带来其他长期并发症。

铁过载是输血依赖患者的主要问题之一。由于缺乏生理性排铁途径，铁逐步积累可导致肝铁沉积、心肌病、内分泌功能障碍（性腺功能减退、糖尿病、甲状腺功能减退），并在最严重病例中导致器官衰竭。铁毒性要求规律且受监测的螯合治疗，其对生活质量和治疗依从性的影响可能很大。

糖皮质激素虽然常能诱导红细胞生成反应，但与代谢和系统性并发症相关，如生长停滞、骨质疏松、高血压、免疫抑制、情绪改变和糖尿病。在小年龄儿童中，激素疗程持续时间必须不断与长期损害风险进行平衡，这也是许多患者在生命最初几年后需要替代策略的原因。

异基因造血干细胞移植虽可作为潜在根治手段，但会带来排斥、移植物抗宿主病（GVHD）、机会性感染、化疗毒性以及长期器官功能障碍风险。移植前铁过载、畸形和一般临床状况可显著影响结局。

长期最令人担忧的并发症之一是肿瘤易感性，既包括血液系统肿瘤（如骨髓增生异常综合征和急性白血病），也包括实体肿瘤（尤其是骨肉瘤、结直肠肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤）。这一风险反映了核糖体缺陷所诱导的基因组不稳定性，因此需要严格的临床和实验室监测；一旦出现警示征象，应及早启动诊断路径。

其他可能并发症包括先天性器官畸形，其可独立于血液学表现影响预后；与免疫抑制相关的感染性并发症（尤其在长期激素治疗或移植后）；以及与疾病慢性化和治疗负担相关的心理和社会问题。

有效管理Diamond-Blackfan贫血并发症需要多学科方法和主动、连续的监测，目标是预防、及时治疗不良事件，并促进长期尽可能最佳的生活质量。

参考文献
1. Lipton JM, Ellis SR. Diamond-Blackfan anemia: diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):261–282.
2. Vlachos A, et al. Diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis of Diamond-Blackfan anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):313–320.
3. Da Costa L, et al. Diamond-Blackfan anemia: molecular basis and pathophysiology. Best Pract Res Clin Haematol. 2014;27(2):133–142.
4. Ruggero D, Shimamura A. Diamond-Blackfan anemia: ribosomal proteins going rogue. Blood. 2014;124(18):2784–2792.
5. Vlachos A, Ball S, Dahl N, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol. 2008;142(6):859–876.
6. Campagnoli MF, Garelli E, Quarello P, et al. Diamond-Blackfan anemia: clinical and genetic heterogeneity. Semin Hematol. 2006;43(2):69–76.
7. Clarke SL, et al. Diamond Blackfan anemia: current management and recent insights. Br J Haematol. 2021;194(4):601–610.
8. Vlachos A, et al. The role of corticosteroids in the management of Diamond-Blackfan anemia. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):1106–1109.
9. Dokal I, et al. Inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):84–94.
10. Vlachos A, et al. Long-term outcome of patients with Diamond-Blackfan anemia: a report from the Diamond Blackfan Anemia Registry. Br J Haematol. 2001;112(3):491–499.
11. Orfali KA, et al. Management of transfusion iron overload in Diamond-Blackfan anemia. Transfus Med Rev. 2019;33(2):96–103.
12. Kaushansky K, et al. Williams Hematology. McGraw-Hill. 10th ed. 2021.
13. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
14. Vlachos A, et al. Current approaches for the management of Diamond-Blackfan anemia. Expert Rev Hematol. 2019;12(3):157–170.
15. Quarello P, Garelli E, Carando A, et al. Diamond-Blackfan anemia: genotype–phenotype correlations. Br J Haematol. 2012;158(4):508–514.