儿童暂时性贫血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

儿童暂时性贫血是一种罕见的获得性血液学综合征，其特征是在此前健康儿童的骨髓内突然发生选择性的红系生成停滞，从而出现正细胞性或轻度大细胞性贫血以及显著网织红细胞减少。它因具有暂时性并倾向于自发缓解，而与先天性红细胞生成低下症明显不同。

TEC通常发生在生命最初几年，主要见于6个月至4岁儿童，是第一个半年以后儿科年龄段低再生性贫血最常见的原因。该病常被漏诊或与其他贫血形式混淆，因此正确诊断对临床管理和避免不适当治疗具有根本意义。近几十年来，对其病理生理机制和自然史的理解不断加深，使TEC被界定为一种良性、自限性疾病，几乎所有病例预后极佳。

病因与危险因素

儿童暂时性贫血是一种获得性疾病，其病因在多数病例中仍部分不明。流行病学资料和大量观察性研究提示，TEC常是在外部事件之后发生的红细胞生成暂时性停滞，最常见的外部事件是一次并发的病毒感染。然而，与细小病毒B19诱导的纯红细胞再生障碍不同，多数TEC病例没有该病毒急性感染证据，提示可能涉及其他病毒病原体或尚未完全阐明的免疫机制。

最被认可的病因假说认为，儿童常见感染（腺病毒、肠道病毒、副流感病毒、流感病毒、HHV6等）过程中释放的免疫因子或炎症细胞因子，可介导红系祖细胞暂时性抑制。部分病例在发热或感染事件后数周才出现，但不能识别特定责任病原体。尚未发现构成本病基础的遗传异常或家族易感，也没有已知的遗传传播机制。

已记录的危险因素包括一些可能增加TEC发生概率或使其表现更重的情况。经常接触集体环境（托儿所、幼儿园）的儿童发生病毒感染较多，可能具有一定作用；暂时性免疫缺陷或接触骨髓毒性药物也被提出，但并不系统。需要强调的是，这些因素都不是本病发生的必要或充分原因：TEC可发生于完全健康、没有特殊暴露史的儿童。

TEC与Diamond-Blackfan贫血的明确区别，正是建立在缺乏易感性基因突变、典型发病年龄以及红系抑制具有暂时性和良性特征之上，并倾向于在数周或数月内完全自发缓解。

发病机制与病理生理

儿童暂时性贫血的发病机制是急性红系母细胞停滞的典型模型，其特点是在此前健康儿童的骨髓内，红系细胞系受到选择性、功能性和暂时性的抑制。该过程因完全可逆且不造成造血干细胞永久损伤，而与先天性红细胞生成低下症以及药物或毒性因素继发的再生障碍均明显不同。

多数病例的触发事件是由一次并发、甚至轻微的病毒感染引发的异常免疫反应。虽然细小病毒B19可导致另一类疾病（纯红细胞再生障碍），但在TEC中该病原体血清学通常为阴性。多项研究提示其他常见儿童呼吸道病毒（腺病毒、肠道病毒、流感和副流感病毒、HHV-6、博卡病毒、鼻病毒）可能参与，尽管常不能识别单一病原体。部分病例在感染事件数周后才出现，反映的是一种“延迟”的免疫反应，而不是直接病毒细胞毒性。

主导性发病机制是免疫系统多克隆活化，导致全身和骨髓水平大量产生促炎细胞因子，尤其是干扰素-γ、TNF-α、白细胞介素-1β。这些分子对红系祖细胞（CD34+细胞以及BFU-E、CFU-E红系母细胞）产生强大的抑制作用，通过调节细胞内信号通路（JAK/STAT、NF-κB、MAPK）诱导细胞周期停滞，并促进凋亡程序启动。干扰素-γ尤其会刺激促凋亡基因表达，并抑制红系母细胞细胞周期进展所需因子的转录。TNF-α则具有协同作用，增加红系祖细胞对炎症应激和细胞毒性分子的敏感性。

此外，还可能存在细胞毒性T淋巴细胞和活化巨噬细胞参与，它们通过局部释放可溶性介质并与靶细胞直接相互作用，帮助维持红系成熟的功能性阻滞。在部分患者中曾记录到暂时性升高的抗红系母细胞自身抗体或血清抑制因子，提示抑制发生中存在间接免疫介导成分。

骨髓微环境本身也受到炎症状态深刻改变：基质细胞和驻留巨噬细胞改变生长因子和调节分子（SCF、GM-CSF、促红细胞生成素）的分泌，参与红系细胞系暂时性“静息”。虽然内源性促红细胞生成素会因贫血而升高，但持续存在的抑制信号使该刺激在炎症状态解除前无效。

从形态学角度看，骨髓通常为正常细胞性或仅轻度低细胞性，但红系前体几乎完全耗竭。粒系和巨核细胞系保存，造血干细胞细胞性也保留，从而排除任何发育异常、肿瘤或纤维化过程。外周血常规显示正细胞性或轻度大细胞性贫血伴明显网织红细胞减少，而白细胞和血小板计数正常。

TEC的病理生理以无结构性损害和损伤可逆为特点。红细胞生成通常在4–8周内恢复（少数可至3–4个月），表现为网织红细胞重新出现并逐步恢复血液学数值。由于干细胞群保持完整，不观察到复发、慢性后遗症，也不出现向克隆性或骨髓增生异常演变的倾向。从这个意义上说，TEC是一种红系成熟的“功能性停滞”，可随时间自然解决，除严重有症状贫血病例外，不需要特异性治疗干预。

这些发病机制，加上缺乏易感遗传基础或持续性分子异常，使TEC成为一种自限性和良性疾病，与先天性红系衰竭以及药物、毒性物质或克隆性疾病相关的再生障碍有本质区别。

临床表现

儿童暂时性贫血的临床起病通常为亚急性，早期常被忽视，尤其在小年龄儿童中症状可能不明显。典型年龄段为6个月至4岁，发病高峰约在18–26个月。儿童在诊断前数周通常一般状态良好，随后家长开始注意到进行性皮肤和黏膜苍白、乏力、食欲差以及与平常相比活力下降。

与低再生性贫血相关的症状包括运动耐量下降、心动过速、轻度呼吸困难，或在游戏和进食过程中容易疲劳。较重病例中，携氧能力下降可导致嗜睡、易激惹，或少见地出现高输出性心力衰竭症状（呼吸急促、大量出汗、轻度肝大）。黄疸和溶血体征缺如，也无出血表现或反复感染，因为其他骨髓细胞系并未受损。

病史常提示在贫血症状出现前数周至一个月发生过轻微发热性或呼吸道感染。但在多数病例中，与感染的关联仅为可疑，不能总是明确证实。

体格检查中最常见发现是明显苍白、心动过速，以及在重度贫血病例中因心脏瓣膜血流增加而出现的功能性收缩期杂音。通常没有肝脾肿大、淋巴结肿大或骨髓浸润体征，这些特点有助于排除恶性血液病或广泛性骨髓衰竭综合征等更严重的儿科贫血原因。

存在先天畸形或畸形体征应视为非典型，并应始终把诊断怀疑转向其他疾病，尤其是Diamond-Blackfan贫血等先天性红细胞生成低下症。

临床严重程度差异较大：多数病例的贫血为中度，耐受良好且可无症状；但少数患者血红蛋白可降至6–7 g/dL以下，需要更密切评估，有时需要临时输血支持。

本病病程通常为单相且自限性：几乎所有病例的症状在数周内自发消退，血液学逐步改善，症状消失且无后遗症或复发风险。

检查与诊断

儿童暂时性贫血的诊断基于严格且渐进的临床-实验室流程，其首要目标是将TEC与其他低再生性贫血相区分，尤其是先天性红细胞生成低下症和更严重的骨髓衰竭。典型诊断怀疑来自此前健康儿童出现的亚急性临床表现组合、不同程度的正细胞性或轻度大细胞性贫血以及无溶血体征、无反复感染或全身症状背景下的显著网织红细胞减少。

第一步是全血细胞计数，显示孤立性血红蛋白下降，常伴平均红细胞体积（MCV）正常或轻度升高，并有网织红细胞数量明显减少（网织红细胞减少）。其他细胞系（白细胞和血小板）通常正常。外周血涂片显示红细胞形态正常，偶见轻度大椭圆红细胞，无明显大小形态不均，也无溶血（裂红细胞、球形红细胞）或发育异常体征。

在怀疑TEC时，鉴别诊断主要包括Diamond-Blackfan贫血、细小病毒B19导致的纯红细胞再生障碍、儿科骨髓增生异常综合征以及重度营养缺乏性贫血。详细病史应调查近期感染史、有无先天畸形、是否缺乏血液病家族史以及既往身心发育是否完全正常。

进一步检查包括评估溶血参数（胆红素、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白），这些在TEC中始终为阴性，并测定维生素B12和叶酸以排除营养缺乏。感染标志物（细小病毒B19、EBV、CMV、肠道病毒、腺病毒、HHV-6）仅在强烈临床怀疑时有用，但多数病例结果为阴性或提示既往感染而非急性感染。

决定性检查保留给存在持续诊断疑问或临床表现非典型的病例，即骨髓检查。骨髓抽吸以及必要时的骨髓活检显示整体正常细胞性，伴红系前体显著耗竭（BFU-E和CFU-E红系母细胞），无发育异常、肿瘤浸润或纤维化。粒系和巨核细胞系完整。

必须排除先天性红细胞生成低下症的诊断标准（尤其是Diamond-Blackfan贫血），后者特点为更早起病、持续大细胞性、存在相关畸形、阳性家族史，并在疑难病例中可证明核糖体蛋白基因致病突变。缺乏这些特征并合并典型自发缓解，支持TEC诊断。

儿童暂时性贫血的最终诊断基于三个核心要素：

• 此前健康儿童急性或亚急性起病的低再生性贫血并伴网织红细胞减少。
• 没有其他细胞减少、先天畸形或提示遗传性综合征的家族史。
• 骨髓检查（如已进行）显示正常细胞性骨髓上红系细胞系选择性耗竭，并在数周或数月内红细胞生成功能自发恢复。

及时识别这一实体可以避免不必要的侵入性治疗，向家庭说明良性预后，并设定适当随访，其目的仅为监测血常规和红系功能的自发恢复。

治疗与预后

儿童暂时性贫血的治疗基于保守管理原则，因为该病在几乎所有病例中都具有自限性和良性特征。主要目标是在红系抑制阶段提供充分临床支持，预防重度贫血并发症，并限制侵入性或不必要干预。

多数儿童不需要特异性治疗：策略是进行仔细的临床和实验室监测，定期复查血常规并评估一般状态。需要观察是否出现症状加重迹象（重度乏力、静息心动过速、呼吸困难、体重增长减慢），或是否存在可加重临床表现的合并症。

浓缩红细胞输注仅限于有症状的重度贫血病例（通常Hb <6–7 g/dL），并伴组织低氧、心力衰竭、呼吸急促、易激惹或生长迟缓等体征。只有少数患者需要输血支持，多数情况下为单次输血后伴随快速自发改善。必须避免过度输血，既为降低铁过载风险，也为不掩盖内源性红细胞生成恢复。

糖皮质激素、免疫抑制剂、重组促红细胞生成素或其他药物治疗没有任何作用：这些治疗不仅对TEC无效，而且使患者暴露于不合理风险，并无病理生理学依据。在最重病例中，唯一真正需要的干预是临时输血支持。

TEC的预后极佳：几乎所有病例都在4–8周内出现贫血完全自发缓解，少数可持续至3–4个月。红细胞生成恢复表现为网织红细胞逐步升高以及血红蛋白正常化，不存在复发风险、慢性后遗症或向其他骨髓衰竭形式演变。

仅在极少数主要见于国际文献报道的病例中，TEC可呈现更长病程或更高严重程度，但即使在这些患者中，长期结局仍然良好，不增加血液肿瘤或慢性疾病风险。

随访限于临床和实验室监测，直至血液学完全恢复。如果贫血持续超过4–6个月、症状复发或出现其他骨髓衰竭体征，则必须重新审视诊断，并进一步检查以排除先天性或继发性形式。

并发症

儿童暂时性贫血的并发症很少见，反映了疾病的良性和自限性。然而，了解可能的不良事件，尤其是在重度贫血、延迟诊断或管理不佳的病例中，对于保证适当且及时的临床处理非常重要。

急性期最令人担忧的并发症是有症状的重度贫血，可导致组织低氧、持续心动过速、高输出性心力衰竭（尤其在年龄较小或有基础心肺疾病的儿童中）、生长减慢和运动耐量下降。缺乏红细胞储备还使患者在并发感染、手术或创伤时理论风险增加。

在需要反复输血的患者中，尽管只是少数，可能发生继发性并发症，如铁过载、输血反应（发热性、过敏性、溶血性）、同种免疫以及更少见的感染性病原体传播。由于TEC通常病程短暂且输血次数有限，发生这些并发症的风险显著低于慢性输血依赖性贫血。

TEC不伴严重感染风险增加，因为白细胞功能得以保存；也不增加出血风险，因为血小板计数保持正常。同样，没有证据显示其会向骨髓增生异常综合征、慢性骨髓衰竭或其他重度血液病演变。

与贫血诊断和暂时接受医疗相关的心理或社会并发症通常是暂时性的，会随着儿童痊愈以及家属对良好预后的理解而消退。

TEC的最佳管理基于及时识别本病、适当临床监测和审慎使用输血，几乎所有病例均可避免重要并发症，并获得无后遗症的完全康复。

参考文献
1. Oski FA, et al. Transient erythroblastopenia of childhood. Pediatrics. 1966;38(6):940–948.
2. Peterson RD, et al. Clinical spectrum of transient erythroblastopenia of childhood. J Pediatr. 1992;120(5):703–708.
3. Vlachos A, et al. Approach to the child with pancytopenia. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6):1279–1292.
4. Shalev H, et al. Transient erythroblastopenia of childhood: clinical and laboratory features and long-term follow-up. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22(5):441–444.
5. Segel GB, Lichtman MA. Acquired and congenital aplastic anemia, pure red cell aplasia, and other bone marrow failure syndromes. In: Williams Hematology. McGraw-Hill; 10th ed. 2021.
6. Quarello P, et al. Transient erythroblastopenia of childhood: a prospective Italian study. Br J Haematol. 2011;152(4):556–562.
7. Kingma DW, et al. Bone marrow findings in transient erythroblastopenia of childhood. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1986;8(2):119–124.
8. Vlachos A, et al. Diamond Blackfan anemia and other inherited bone marrow failure syndromes: diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):562–569.
9. Alter BP. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;2007(1):29–39.
10. Shimamura A, et al. Approach to the child with pancytopenia or bone marrow failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012(1):314–320.
11. Feinberg WM, et al. Transient erythroblastopenia of childhood: natural history and management. J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19(6):526–530.
12. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
13. Dufour C, et al. Bone marrow failure syndromes in children. Curr Opin Pediatr. 2017;29(1):1–8.