第IV组贫血：红细胞破坏增加
（溶血性贫血）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

红细胞破坏增加性贫血，又称溶血性贫血或第IV组贫血，是一大类以红细胞生存期缩短为特征的疾病。其原因是红细胞在正常生命周期结束之前即发生过早溶血。在这些情况下，红细胞丢失速度超过骨髓的再生能力，从而导致伴有网织红细胞增多的增生性贫血，严重时还可出现组织缺氧所致的损害表现。

溶血性贫血可分为获得性类型和遗传性类型。获得性类型主要包括自身免疫性、微血管病性或继发于外部因素的类型。遗传性类型包括红细胞膜结构异常、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、G6PD缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症以及其他红细胞膜病。在获得性类型中，具有重要临床意义的疾病包括自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿以及微血管病性溶血性贫血。

其临床表现和预后差异很大，主要取决于基础病因、溶血发生的速度以及骨髓的代偿能力。疾病表现可从无明显症状且代偿良好的类型，发展至急性并可能危及生命的严重状态。

病因、发病机制与病理生理

溶血性贫血包括多种彼此差异较大的疾病，但其共同特征是由于红细胞外部或内部因素导致红细胞生存期过早缩短。

根据病因可分为：

• 获得性类型，溶血由红细胞外部因素引起。其中，自身免疫性溶血性贫血是由于机体产生针对红细胞抗原的自身抗体，从而激活巨噬细胞介导的破坏或补体介导的溶解。微血管病性溶血性贫血则是红细胞通过异常微循环时受到机械性损伤所致，例如血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合征。阵发性睡眠性血红蛋白尿来源于造血干细胞中PIGA基因突变所导致的获得性红细胞膜缺陷。
• 遗传性类型，与红细胞本身的内在缺陷有关。该组包括遗传性球形红细胞增多症和遗传性椭圆形红细胞增多症，二者均属于红细胞膜异常。此外还包括酶缺陷，例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，即G6PD缺乏症，以及丙酮酸激酶缺乏症和其他罕见红细胞膜病。

这些疾病的共同特点是红细胞抵抗物理、免疫或化学损伤的能力降低，从而导致红细胞在血液循环中提前破裂，即血管内溶血，或者更常见地在脾脏和肝脏中被破坏，即血管外溶血。

不同病因的发病机制各不相同：

• 在自身免疫性类型中，自身抗体形成后会使红细胞发生调理作用，随后被网状内皮系统清除，或者激活补体介导的红细胞溶解。
• 在微血管病性类型中，红细胞通过受血栓或血管假体影响的小血管时发生机械性碎裂，从而被破坏。
• 在遗传性类型中，结构或酶学缺陷可引起红细胞膜脆性增加、变形能力下降或代谢异常，即使在生理条件下也更容易发生红细胞溶解。

无论病因如何，红细胞加速丢失都会刺激红细胞生成，从而引起网织红细胞增多。在慢性病例中，还可能出现造血骨髓扩张以及髓外造血。

从病理生理角度来看，溶血可产生多种后果，包括游离血红蛋白释放入血浆、间接胆红素升高、骨髓红系增生，以及慢性病例中的铁过载和色素性胆结石风险增加。急性病例可出现突发黄疸、重度贫血，在大规模血管内溶血时还可出现血红蛋白尿，并可能导致肾小管损伤。

危险因素与预防

危险因素取决于疾病属于获得性还是遗传性。

在获得性类型中，尤其重要的危险因素包括：

• 存在自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和慢性淋巴增殖性疾病，这些疾病可增加自身免疫性溶血性贫血的发生风险
• 接触可引起溶血的药物，例如青霉素类、奎尼丁、头孢菌素类、甲基多巴和氨苯砜，或接触有毒化学物质
• 植入血管假体或机械心脏瓣膜，这会增加机械性溶血的风险
• 病毒或细菌感染，例如肝炎、传染性单核细胞增多症和非典型肺炎，可诱发针对红细胞的自身抗体产生

在遗传性类型中，最主要的危险因素是存在红细胞膜缺陷、酶缺乏或遗传性血液疾病的家族史，尤其是在某些高发人群中，例如北欧地区的遗传性球形红细胞增多症，以及地中海地区和非洲的G6PD缺乏症。

溶血性贫血的预防仅适用于部分获得性类型，而遗传性类型主要依靠遗传咨询和预防溶血危象。有效措施包括：

• 易感人群应避免接触可引起溶血的药物和物质，例如G6PD缺乏症患者
• 密切监测装有血管假体或患有自身免疫性疾病的患者，以便早期识别溶血征象
• 对有遗传性溶血性贫血家族史的家庭进行遗传咨询
• 教育患者识别溶血危象的诱发因素，例如感染、蚕豆、某些食物和氧化应激

需要强调的是，目前无法预防由遗传突变导致的类型。对于获得性类型，迅速停用致病药物或及时治疗感染可以降低严重溶血危象的风险。

临床表现

溶血性贫血的临床表现取决于溶血的速度、严重程度和类型。起病可为急性、亚急性或慢性，症状既反映贫血本身，也反映红细胞分解产物的释放。

病史中最常见的症状和体征包括进行性乏力、皮肤和黏膜苍白、黄疸，急性溶血时更为明显，尿色加深，尤其见于血管内溶血，此外还可出现心动过速和运动耐量下降。慢性病例有时可出现脾大，尤其见于遗传性类型，还可因红系骨髓扩张出现面部骨骼延长或骨骼畸形。

不同类型的临床表现有所不同：

• 自身免疫性溶血性贫血可迅速起病，表现为重度贫血、黄疸和脾大。部分慢性病例进展较为隐匿。
• 微血管病性溶血性贫血除贫血外，还可因微血栓形成而出现器官损害表现，尤其是神经系统和肾脏损害。
• 遗传性类型可长期无明显症状，也可因感染或氧化应激诱发溶血危象。慢性黄疸和脾大较为常见。
• 酶缺乏所致类型的溶血危象通常突然发生，可由药物、感染或食用蚕豆诱发。

体格检查可发现面色苍白、皮肤及巩膜黄染、脾大，尤其见于慢性遗传性类型。急性血管内溶血时还可出现血红蛋白尿表现，即尿色明显加深。

儿童遗传性病例可表现为新生儿黄疸持续时间延长、生长发育迟缓、反复溶血危象或高胆红素血症相关并发症。

检查与诊断

溶血性贫血的诊断需要按照顺序综合临床资料、实验室检查和影像学或其他辅助检查结果。当患者出现贫血伴网织红细胞增多、黄疸以及红细胞分解产物升高，尤其没有明显失血原因时，应考虑溶血性贫血。

第一步是进行全血细胞计数和网织红细胞计数。检查可显示不同程度的贫血伴网织红细胞增多，即年轻红细胞数量增加，有时还可伴轻度白细胞增多或反应性血小板增多。

外周血涂片可显示特征性形态异常，例如遗传性球形红细胞增多症或自身免疫性贫血中的球形红细胞、微血管病性类型中的红细胞碎片，即裂红细胞，以及G6PD缺乏症中的海因小体。

生化检查可显示间接胆红素升高、乳酸脱氢酶升高、结合珠蛋白降低甚至无法检测，在血管内溶血时还可出现血红蛋白尿。

随后应根据临床怀疑继续进行相应检查：

• 直接抗人球蛋白试验对于区分自身免疫性类型和非免疫性类型非常重要。自身免疫性类型通常为阳性，非免疫性类型通常为阴性。
• 对于遗传性类型，红细胞渗透脆性检查、红细胞酶学检查和遗传学分析可用于确诊具体缺陷，例如遗传性球形红细胞增多症或G6PD缺乏症。
• 对于微血管病性溶血性贫血，需要检查凝血功能、肾功能，并寻找微血管血栓形成的证据。
• 对于阵发性睡眠性血红蛋白尿，采用流式细胞术检测外周血细胞表面CD55和CD59缺失，是明确诊断的关键检查。

鉴别诊断包括其他类型的贫血，特别是红细胞生成不足或失血所致贫血，也需要区分不同的免疫性和非免疫性溶血病因。合理的诊断思路和恰当的检查顺序对于明确具体类型并选择治疗方案至关重要。

治疗与预后

溶血性贫血的治疗应针对具体病因，并综合考虑溶血严重程度、基础病因和患者的一般状况。

在自身免疫性类型中，主要治疗方法为大剂量糖皮质激素。根据病情严重程度和临床反应，还可联合免疫抑制剂、利妥昔单抗或免疫球蛋白。对于药物诱导的类型，停用致病药物并治疗基础疾病至关重要。

微血管病性类型需要治疗基础病因，例如血栓性血小板减少性紫癜可采用血浆置换，同时应清除诱发因素。发生肾衰竭时可能需要血液透析支持。

在遗传性类型中，治疗通常以支持治疗为主，包括重度贫血时输注红细胞、选择性脾切除，尤其适用于遗传性球形红细胞增多症和部分红细胞膜病，同时还需要治疗合并感染并预防铁过载，必要时给予铁螯合治疗。

阵发性睡眠性血红蛋白尿可使用特异性补体抑制剂，例如依库珠单抗。对于酶缺乏，预防溶血危象的关键是避免诱发因素。

长期随访应包括监测铁过载相关并发症、脾切除术后感染、胆结石形成，以及自身免疫性病例中的相关基础疾病。

预后差异较大。免疫性和微血管病性类型若未能及时治疗，可表现严重并危及生命。遗传性类型在得到适当管理后，通常能够维持良好的生活质量，但仍存在慢性并发症风险，需要持续监测。

并发症

溶血性贫血的并发症可由持续性溶血、贫血严重程度、所采用的治疗以及伴随疾病共同引起。

主要并发症包括：

• 心力衰竭，继发于慢性贫血和组织缺氧
• 色素性胆结石，由非结合胆红素排泄增加所致
• 铁过载，可由反复输血和慢性溶血引起，并增加肝脏、心脏及内分泌器官含铁血黄素沉积症的风险
• 严重感染，尤其见于脾切除患者，包括由有荚膜细菌引起的菌血症
• 再生障碍危象，例如细小病毒B19感染所致，可使长期处于高负荷红细胞生成状态的患者发生严重急性贫血
• 急性肾损伤，可发生于大规模血管内溶血，由血红蛋白沉积于肾小管所致
• 免疫抑制药物或铁螯合药物的不良反应

疾病的慢性过程、定期治疗的需要以及心理和社会影响均可能降低患者的生活质量，尤其是儿童和处于工作年龄的患者。

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