再生障碍性贫血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

再生障碍性贫血是一种罕见的骨髓衰竭综合征，其特征是骨髓不能产生足够数量的血细胞，导致外周血全血细胞减少和骨髓低细胞性，且无肿瘤浸润或明显纤维化。原发缺陷涉及造血干细胞和祖细胞在数量及功能上的丧失，并同时减少红系、髓系和巨核细胞系。

从临床角度看，通常表现为因生成减少导致的贫血并伴有网织红细胞减少，同时不同程度合并中性粒细胞减少和血小板减少，后两者分别造成感染易感性和出血风险。病情严重程度主要取决于中性粒细胞减少和血小板减少的深度以及骨髓衰竭建立的速度，因此及时诊断分型以及根据年龄、严重程度和移植供者可及性作出治疗选择至关重要。

病因与危险因素

再生障碍性贫血包括获得性形式和遗传性形式（inherited bone marrow failure syndromes）。在成人临床实践中，多数病例为获得性，即使完成完整检查后，也常被归类为无可识别触发因素的免疫介导型。这一类别并不意味着不存在生物学病因，而是反映了即便存在以针对干细胞区室的自身免疫为主导的发病机制，也常难以把最初事件归因于可证实的暴露或感染。

在已确认的获得性病因中，毒性暴露具有重要作用，尤其是接触苯及相关溶剂。风险受暴露强度和持续时间、环境通风以及个人防护措施影响，并存在与苯的生物转化途径和遗传易感性有关的个体差异。在职业环境中，病史采集应有针对性地询问工业活动、喷漆、溶剂作业、燃料以及通风不良环境。

另一类包括与骨髓再生障碍相关的药物，通常通过罕见的特异质反应发生，并不总是剂量依赖，潜伏期可变。历史上氯霉素曾与再生障碍性贫血病例相关；此外也描述了与多类药物相关的情况，包括某些抗癫痫药、抗甲状腺药、抗生素以及其他可诱发免疫反应或对干细胞区室产生选择性毒性的药物。在这一背景下，必须区分流行病学相关性和确定因果关系，重建时间顺序、暴露持续时间、是否再次用药以及其他病因可能性。

电离辐射可通过直接DNA损伤和干细胞耗竭导致骨髓衰竭，且呈剂量依赖性。在治疗场景中，放疗后持续性再生障碍少见但可能发生，尤其是在照射体积较大或合并骨髓毒性化疗时。在事故或工业暴露中，剂量可更高，并可伴有放射综合征的其他表现。

在生物因子方面，某些病毒感染与再生障碍性贫血相关，更多作为免疫反应紊乱的触发因素，而非对骨髓的直接细胞病变效应。一个独立临床实体是肝炎相关再生障碍性贫血，其中全血细胞减少通常在急性肝炎数周或数月后出现，且常不能识别单一责任病毒。其他情况下，HIV或疱疹病毒感染可通过多重机制参与细胞减少，因此精确的鉴别诊断不可或缺。

自身免疫疾病和免疫失调状态可与骨髓衰竭相关，既可作为合并症，也可作为易感背景。此外，在一部分患者中，再生障碍表现伴有小型阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆，体现了作用于干细胞区室的免疫选择压力，这种压力有利于“免疫逃逸”克隆的出现。

最后，尤其在年轻患者以及有提示性临床体征的病例中，必须考虑遗传性骨髓衰竭：Fanconi贫血（DNA修复缺陷）、先天性角化不良和其他端粒病（端粒维持缺陷）、Shwachman-Diamond综合征以及其他综合征性疾病。识别这些形式会实质性改变治疗方法、移植预处理方案选择以及毒性和继发肿瘤风险管理。

发病机制与病理生理

在获得性形式中，再生障碍性贫血的发病机制以免疫介导过程为主，活化的细胞毒性T淋巴细胞识别并损伤造血干细胞区室。自身反应性T细胞群的克隆性扩增以及促炎细胞因子的产生，尤其是干扰素-γ和TNF-α，深刻改变干细胞的存活、静息和增殖平衡，促进细胞周期停滞和程序性死亡。与此同时，免疫耐受环路功能下降，包括Treg异常，也有助于使免疫攻击长期持续。

损伤的关键组成部分是促凋亡通路和增殖抑制信号被激活，并作用于干细胞以及已经定向分化的祖细胞。结果是造血区室逐渐发生数量性耗竭，红细胞生成、粒细胞生成和巨核细胞生成同步减少。骨髓因此呈现低细胞性并被脂肪替代，没有血液肿瘤中所见的浸润特征，也没有许多纤维化疾病典型的弥漫性网状纤维增多。

骨髓微环境和干细胞龛位通常并非原发事件，但会调节损伤幅度和恢复能力。持续炎症、氧化应激以及基质细胞与祖细胞相互作用改变，可进一步降低对残余造血的营养支持。在全身层面，贫血会增加如促红细胞生成素等代偿信号，后者因缺氧而升高；但这种反应无效，因为骨髓没有足够的前体细胞池把刺激转化为红细胞生成增加。需求信号与生产能力之间的这种分离，是本病的核心病理生理特征。

近年基因组学和细胞基因组学研究表明，相当一部分患者存在克隆性造血，带有与骨髓增生异常或免疫压力环境下选择优势相关基因的体细胞突变。DNMT3A和ASXL1等基因突变更常随时间扩增，并与更高的克隆性演变风险相关；而带有PIGA突变（PNH表型）或BCOR/BCORL1突变的克隆可在免疫抑制后保持稳定或回退，这与在免疫介导的恶劣环境中获得生存优势的假说一致。这种生物学分层解释了为什么再生障碍性贫血不是静态疾病，而是一个连续体，在其中选择压力可在长期导致PNH、骨髓增生异常综合征或急性白血病。

在遗传性形式中，病理生理最终汇聚为同样的骨髓衰竭表型，但触发因素是内在性的：DNA修复缺陷、染色体不稳定或端粒功能障碍使干细胞区室对复制和氧化应激更加脆弱。在这些患者中，健康个体可耐受的环境或免疫刺激可促使干细胞储备更快耗竭，并对鉴别诊断和治疗选择产生重要影响。

临床表现

临床表现反映细胞减少的组合和严重程度。病史常显示隐匿起病，表现为乏力、运动耐量下降、劳力性呼吸困难和心悸，这些与伴有网织红细胞减少的贫血相关。在有心肺合并症的患者中，即使血红蛋白中度下降也可迅速使功能能力恶化；而在年轻患者中，适应性代偿可能掩盖病情严重程度，直至更晚阶段。

血小板减少表现为黏膜皮肤出血、鼻出血、牙龈出血、月经过多、瘀点和瘀斑；在深度血小板减少时，出血风险显著增加，可出现胃肠道出血，或更少见但极为严重的颅内出血。一个有用的临床特点是，在典型再生障碍性贫血中，并不存在导致大量滞留的脾功能亢进表现，因此明显脾大或重要淋巴结肿大应提示其他诊断。

中性粒细胞减少导致对感染易感，这些感染可迅速进展且有时症状较少，尤其当因缺乏中性粒细胞而炎症反应减弱时。发热、咽痛、口腔溃疡、皮肤感染、肺炎和败血症均可作为起病方式出现，需要紧急评估。深度且持久的中性粒细胞减少还会增加侵袭性真菌感染风险，若未及早识别，可显著增加死亡率。

体格检查常见皮肤黏膜苍白、心动过速以及外周灌注下降体征。应系统寻找皮肤和黏膜出血表现，也应寻找不明显部位的感染体征。相反，淋巴结肿大、明显肝脾肿大、持续骨痛或浸润体征需要广泛鉴别，因为它们不属于再生障碍性贫血的经典表型，可能提示白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常或其他全血细胞减少原因。

检查与诊断

当出现低增生性细胞减少，尤其是伴有低网织红细胞的贫血，并常合并血小板减少和中性粒细胞减少时，应产生怀疑。第一层诊断包括血常规及白细胞分类、网织红细胞计数和外周血涂片。在再生障碍性贫血中，涂片通常显示细胞减少而无明显发育异常或循环原始细胞；若存在明显粒细胞发育异常、伴发育异常的显著大细胞性、原始细胞或非典型改变，则提示骨髓增生异常或白血病，并需要有针对性的深入检查。

同时必须排除可逆原因或模拟全血细胞减少的情况：肝肾功能评估、铁代谢、维生素B12和叶酸、必要时的溶血指标、炎症指标，以及合理的感染筛查，包括HIV和肝炎病毒，并根据临床背景加入其他病毒检查。药物和职业暴露病史必须详细，因为识别相关暴露可改变对病情的解释和管理策略。

确诊需要骨髓研究。骨髓低细胞性显著时，骨髓抽吸可能代表性不足，因此骨髓活检对于证明低细胞性、脂肪替代以及无肿瘤浸润或明显纤维化至关重要。同时，细胞遗传学和细胞基因组学分析有助于区分免疫介导性再生障碍性贫血与低增生性骨髓增生异常综合征，后者可有重叠表型但治疗和预后意义不同。分子评估还可支持识别遗传性形式并界定克隆性造血的存在。

一个必要的诊断步骤是通过粒细胞和单核细胞流式细胞术筛查PNH克隆。PNH克隆即使很小，也常见于免疫介导性骨髓衰竭，并为预后和随访提供有用信息，同时也是再生障碍性贫血和PNH之间共同生物学基础的证据。

严重程度按公认标准分类，以指导治疗的紧迫性和强度。尤其是重型再生障碍性贫血的定义基于明显骨髓低细胞性并伴至少两种显著细胞减少，阈值包括中性粒细胞、血小板和网织红细胞；另一个类别即极重型，其特点是中性粒细胞减少更深，并伴极高感染风险。

常用严重程度分级（Camitta标准及其后续标准化）

• 重型：骨髓明显低细胞性，且中性粒细胞极低、血小板极低、网织红细胞显著减少三项中至少符合两项。
• 极重型：符合重型标准，并伴极深的中性粒细胞减少，感染风险更高。
• 非重型：存在细胞减少和骨髓低细胞性，但未达到重型阈值，仍需密切监测和准确鉴别诊断。

最终诊断因此建立在低增生性全血细胞减少、低细胞性骨髓以及系统排除主要替代诊断的综合一致性之上，这些替代诊断包括遗传性骨髓衰竭、低增生性骨髓增生异常综合征、低增生起病的急性白血病以及选择性细胞系再生障碍。初始评估质量会直接影响移植与免疫抑制之间的选择，并影响早期和晚期并发症风险。

治疗与预后

再生障碍性贫血的治疗具有时间依赖性，并由年龄、严重程度、合并症、供者可及性以及对免疫抑制的反应概率决定。在重型和极重型中，近期目标是通过恢复有效造血来降低感染和出血死亡率；在非重型中，若血液学数值和临床状态稳定且无明显感染或出血，可采用积极观察、支持治疗和密切监测。

对于有HLA相合同胞供者的年轻患者，异基因造血干细胞移植通常是最有可能获得根治的选择。预处理方案选择和GVHD预防必须考虑毒性风险；若怀疑端粒病或其他遗传性形式，则需要专门策略以避免过度器官毒性。

没有合适供者或不适合作为初始治疗接受移植的患者，标准是免疫抑制。重型病例的参考方案使用抗胸腺细胞球蛋白（在参考方案中可获得时优先马源）联合环孢素。血小板生成素受体激动剂，尤其是艾曲泊帕，与基础免疫抑制联合后，显著提高了血液学反应率和多系恢复概率，改变了相当一部分患者的自然史。管理需要严密监测毒性、药物相互作用和细胞减少变化，并早期评估疗效以识别无反应者。

支持治疗是各阶段治疗的组成部分。它包括根据临床指征输注红细胞和血小板，优先使用去白细胞血制品，并在适当时使用照射血制品以降低特定风险。严格的感染预防和处理策略至关重要：患者教育、发热时快速就医、中性粒细胞减少伴发热时及时经验性抗菌治疗，以及在选择性病例中按风险和中性粒细胞减少持续时间进行抗微生物预防。反复输血导致的铁过载管理和同种免疫预防需要提前规划，因为它们影响生活质量和未来选择，包括移植。

随着移植和现代免疫抑制治疗的发展，预后已根本改善。许多亚组如今长期生存率较高，但取决于年龄、初始严重程度、获得治疗速度、血液学反应以及早期感染或出血并发症。随访中，主要预后因素包括免疫抑制后复发风险、抢救治疗需求，尤其是向PNH、骨髓增生异常或急性白血病发生克隆性演变的风险。因此血液学随访必须持续进行，不仅关注血细胞数值，也关注克隆生物学和早期转化迹象。

并发症

并发症首先来源于中性粒细胞减少和血小板减少，它们决定早期死亡率和发病率。细菌和真菌感染可迅速进展为败血症和呼吸衰竭，尤其在深度中性粒细胞减少时，并且可表现为体征减弱；这要求积极临床处理，并以较低阈值启动经验性治疗和快速诊断路径。侵袭性真菌感染在长期中性粒细胞减少中尤其具有威胁，需要高度临床和影像学警惕。

出血并发症反映血小板减少深度以及黏膜脆弱或感染并存。瘀点和瘀斑可先于更重要的出血出现；在重型病例中，胃肠道和颅内出血是关键事件，需要通过密切监测和适当输血支持进行预防，并结合纠正辅助因素和管理合并症。

中长期最重要的并发症之一是克隆性演变。PNH克隆出现或扩增可因溶血和血栓形成改变临床表现，而与骨髓增生异常相关的细胞遗传异常或体细胞突变出现，可预示向骨髓增生异常综合征或急性白血病转化。该风险具有异质性，部分取决于突变谱和细胞减少随时间的变化，因此需要按计划监测，并在有指征时重新进行骨髓评估。

治疗本身也会带来并发症。免疫抑制可促进机会性感染和病毒再激活，并造成器官毒性，尤其是环孢素相关肾毒性和高血压。移植后，GVHD以及移植后免疫抑制相关感染是主要并发症，可影响生活质量和生存。反复输血可导致同种免疫和血小板输注无效，并可造成铁过载，若未识别和管理，会引起进行性器官损伤。预防和早期诊断这些并发症是治疗的组成部分，必须从初始评估阶段即开始规划。

参考文献
1. Kulasekararaj A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia: A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol. 204(3), 2024:784-804.
2. Killick SB, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 172(2), 2016:187-207.
3. Bacigalupo A, et al. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 129(11), 2017:1428-1436.
4. Scheinberg P, et al. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 120(6), 2012:1185-1196.
5. Young NS, et al. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 108(8), 2006:2509-2519.
6. Peffault de Latour R, et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 386(1), 2022:11-23.
7. Yoshizato T, et al. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 373(1), 2015:35-47.
8. Kulasekararaj AG, et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. Blood. 124(17), 2014:2698-2704.
9. Montané E, et al. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. Haematologica. 93(4), 2008:518-523.
10. Rauff B, et al. Hepatitis associated aplastic anemia: a review. Virol J. 8, 2011:87.
11. Smith MT. Overview of benzene-induced aplastic anaemia. Eur J Haematol Suppl. 60, 1996:107-110.
12. Camitta BM, et al. Severe aplastic anemia: a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood. 48(1), 1976:63-70.