阵发性睡眠性血红蛋白尿

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见的获得性血液病，其特征为慢性血管内溶血、血红蛋白尿发作以及显著的血栓形成倾向。该病源于造血干细胞中PIGA基因的体细胞突变，导致糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍。GPI锚是多种细胞表面蛋白表达所必需的结构，其中包括补体级联反应调节蛋白CD55（DAF）和CD59（MIRL）。这些保护因子缺失后，红细胞易受到补体介导的裂解，继而产生慢性溶血及多器官并发症。

PNH可作为独立疾病出现，也可与其他骨髓疾病并存，尤其是再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。起病可隐匿，也可急骤，预后取决于溶血严重程度、血栓风险及是否伴有骨髓衰竭。

PNH虽属罕见病，但由于其并发症，特别是血栓并发症具有较高致残率和死亡率，且近年来创新治疗已从根本上改变其自然病程，因此它是血液学中必须及时识别的重要诊断。

病因与遗传学

阵发性睡眠性血红蛋白尿不是遗传性疾病，而是一种获得性疾病，由造血干细胞中位于X染色体的PIGA基因体细胞突变引起。PIGA即磷脂酰肌醇聚糖A类基因。该突变导致GPI锚生物合成缺陷，而GPI锚是特定细胞表面蛋白固定于细胞膜所必需的结构。

GPI缺陷使血细胞无法表达多种蛋白，其中包括：

• CD55（DAF，衰变加速因子）：调节并终止细胞膜表面的补体活化
• CD59（MIRL，反应性溶解膜抑制蛋白）：抑制补体膜攻击复合物（MAC）的形成

这些蛋白缺失或显著减少，使红细胞、粒细胞和血小板暴露于补体介导的损伤与裂解。

PNH表现为由突变干细胞衍生的扩增性造血克隆，该克隆与正常造血细胞群共存。疾病可新发，但更常与造血异常相关，尤其是再生障碍性贫血，因为后者可使PNH细胞获得选择性生存优势。

目前尚未发现明确的遗传易感因素，也不存在家族性传播，该病完全属于散发性疾病。

发病机制与病理生理

理解PNH的病理生理，关键在于补体以及GPI锚定蛋白对红细胞和其他血细胞的保护作用。正常情况下，CD55和CD59阻止补体终末复合物（MAC）的形成和作用，从而避免健康细胞被裂解。

在PNH中，这些蛋白缺失会导致：

• 红细胞易发生血管内裂解：补体级联反应激活后形成MAC并破坏红细胞膜，血红蛋白释放至血浆和尿液中，产生血红蛋白尿。
• 血小板和粒细胞损伤：补体激活可促进血小板活化并形成血栓倾向，同时使粒细胞更易发生功能障碍和凋亡。

慢性溶血使游离血红蛋白进入循环，并结合、消耗一氧化氮，继而造成内皮功能障碍、血管收缩及血栓风险升高。

溶血发作具有阵发性，常见于夜间或清晨，原因是睡眠期间生理性轻度酸中毒可促进补体活化和红细胞裂解。

除溶血外，另一个核心机制是血栓形成倾向。血小板活化和一氧化氮消耗促进静脉血栓形成，尤其好发于肝静脉、内脏静脉和脑静脉等非典型部位，是该病的主要死亡原因。

PNH常伴的血细胞减少既与GPI缺陷血细胞的破坏有关，也与骨髓生成障碍并存有关，特别是在合并再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征时。

此外，慢性溶血和尿中血红蛋白丢失可导致缺铁性贫血、肾小管损伤、色素尿，并随时间推移造成肾功能进行性下降。

临床表现

阵发性睡眠性血红蛋白尿的临床表现高度异质，取决于突变克隆大小、溶血严重程度、血栓形成以及骨髓衰竭是否存在。

慢性溶血与贫血症状

最具特征性的表现是间歇性血红蛋白尿，常在清晨出现，使尿液呈红褐色，即所谓“波特酒色尿”。贫血程度不一，常伴严重乏力、呼吸困难、心动过速及间接胆红素升高所致的轻度黄疸。通常可见网织红细胞增多。

感染、应激、手术或药物可诱发溶血危象，发作时常伴腹痛、头痛和发热。

血栓事件

PNH最危险的并发症是静脉血栓形成，典型累及肝静脉（Budd-Chiari综合征）、内脏静脉、肾静脉和脑静脉，较少累及动脉系统。血栓是未经治疗患者的主要死亡原因，即使仅有轻度贫血也可能发生。

血细胞减少与骨髓衰竭

相当一部分患者出现白细胞减少、血小板减少和骨髓衰竭表现，可进展为再生障碍性贫血或重度全血细胞减少。PNH克隆较小且合并骨髓衰竭的患者，进展为骨髓增生异常综合征或急性白血病的风险较高。

常见表现与临床并发症：

无论临床表型如何，以下表现较为常见：

• 慢性黄疸和色素尿
• 勃起功能障碍及一氧化氮缺乏相关症状
• 腹痛及非特异性腹部症状
• 晚期病例可出现肺动脉高压
• 肾小管损伤所致慢性肾功能不全

PNH的自然病程差异显著，一些患者可多年保持稳定，另一些则在短期内发生致命并发症。即使贫血较轻，血栓风险仍持续存在。

检查与诊断

阵发性睡眠性血红蛋白尿的诊断需要综合评估。诊断流程从临床怀疑开始，通过识别GPI锚定蛋白缺陷确诊，并进一步明确克隆大小及并发症。

当患者存在血管内溶血性贫血、血红蛋白尿、LDH显著升高、结合珠蛋白降低或消失、网织红细胞增多、正细胞性或大细胞性贫血，以及非典型部位血栓病史时，应怀疑PNH。合并白细胞减少或血小板减少会进一步支持该诊断。

实验室检查：

• 全血细胞计数：贫血、网织红细胞增多，可能伴白细胞减少或血小板减少
• 外周血涂片：偶见裂红细胞和多染性红细胞
• LDH升高、间接胆红素升高、结合珠蛋白降低或无法测出
• 尿中血红蛋白和含铁血黄素阳性
• 直接抗人球蛋白试验阴性

确诊检查： 诊断依据外周血流式细胞术检测GPI锚定蛋白缺陷：

• 检测红细胞、粒细胞和血小板表面CD55及CD59缺失
• 定量PNH克隆，即GPI阴性细胞群与正常细胞群的比例

即使患者没有血红蛋白尿，或仅表现为血细胞减少或亚临床状态，该技术也能作出诊断。

进一步检查： 用于评估骨髓功能、相关综合征及并发症，主要包括：

• 骨髓穿刺和活检，以评价骨髓细胞增生程度及各造血细胞系
• 血栓倾向检查和血栓筛查
• 肾功能及尿蛋白、尿含铁血黄素检查
• 腹部影像学检查，如超声、CT、MRI，以查找内脏静脉血栓

鉴别诊断： PNH需与其他溶血性贫血，如自身免疫性溶血性贫血、微血管病性溶血、红细胞酶缺陷，以及骨髓增生异常或再生障碍性疾病相鉴别。

专科会诊： 诊断与管理通常需要血液科、肾内科及内科医师多学科协作。

及时诊断并评估并发症，是制定恰当治疗方案和预防严重结局的关键。

治疗与预后

阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗应根据溶血严重程度、血栓风险和骨髓功能进行个体化制定。治疗目标是抑制溶血及其并发症、降低血栓风险，并改善患者生活质量和生存期。

补体靶向治疗： 近年来治疗领域的重大进展是补体抑制剂的应用：

• 依库珠单抗：抗C5单克隆抗体，可阻断MAC形成、预防溶血、显著降低血栓风险并改善生存
• 拉夫利珠单抗：长效类似药，可减少输注频率
• 正在研究的新药，如C3抑制剂、C1s抑制剂和口服制剂，有望进一步改善疾病管理

有症状患者应尽早开始治疗，并在治疗前完成脑膜炎球菌疫苗接种。

血栓并发症治疗： 有明确血栓时应进行抗凝治疗。对于高危患者，可考虑长期预防性抗凝。持续的临床和实验室监测对预防复发至关重要。

输血治疗： 适用于有症状的重度贫血。应使用相容且去除白细胞的血液制品，以降低输血反应风险。

支持治疗： 包括：

• 缺铁性贫血时补充铁剂
• 处理肾脏、心血管及营养并发症
• 监测骨髓功能并筛查肿瘤性演变

造血干细胞移植： 这是唯一可能实现根治的治疗，主要用于严重骨髓衰竭、进展为骨髓增生异常综合征，或对补体抑制治疗无效、不耐受的患者。移植风险较高，必须逐例评估。

预后： 补体抑制剂的引入从根本上改善了PNH患者的生存和生活质量，降低了血栓及器官衰竭所致死亡。在接受治疗的患者中，5年生存率超过80%至90%。然而，复发及骨髓增生异常演变的风险仍然存在，尤其是PNH克隆较小且伴骨髓衰竭的患者。

并发症的预防依赖早期诊断、谨慎处理溶血危象，并对高危患者实施针对性治疗。

并发症

阵发性睡眠性血红蛋白尿的并发症是主要致病和致死原因，尤其见于未接受针对性治疗者。并发症风险与溶血严重程度、血栓负荷及是否合并骨髓衰竭有关。

血栓并发症： 是未经治疗患者死亡和残疾的首要原因：

• 深静脉及非典型部位静脉血栓，如肝静脉、内脏静脉和脑静脉
• 肺栓塞
• Budd-Chiari综合征

早期应用补体抑制剂已显著减少此类事件。

肾脏并发症： 慢性溶血可引起肾含铁血黄素沉积、慢性肾功能不全、蛋白尿和高血压，严重溶血危象时还可发生急性肾小管坏死。

血液系统并发症： 血细胞减少可进展为再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征或急性白血病，尤其见于PNH克隆较小且合并骨髓衰竭的患者。

感染并发症： 免疫抑制治疗及合并疾病中实施的脾切除会增加严重感染风险，尤其是荚膜细菌和机会致病原感染。

代谢与营养并发症： 慢性贫血、尿铁丢失和营养不良较常见，尤其见于反复溶血危象和骨髓衰竭患者。

心理社会并发症： 对输注治疗的依赖、复发风险及体力受限均可显著影响患者生活质量。

总体而言，PNH并发症管理需要多学科协作、严密监测和及时干预，以降低死亡率并维持良好生活质量。

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