δβ地中海贫血（δβ-thalassemia）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

δβ地中海贫血是一种罕见的地中海贫血，其特征为珠蛋白δ链和β链同时合成减少或缺失，而这两类链均参与成人血红蛋白的构成。尽管其发生率低于α和β地中海贫血，但由于分子缺陷多样、临床表现差异大，并涉及小细胞性贫血的鉴别诊断、生育咨询和新生儿筛查，因此具有重要的临床与遗传学意义。

从病理生理角度看，δ链和β链同时缺失会造成血红蛋白生成失衡，使胎儿血红蛋白（HbF）在成年期仍持续表达，同时HbA和HbA2生成减少。因此，临床表现可从完全无症状到中间型地中海贫血不等，后者常伴程度不等的慢性贫血及系统性表现。

病因与遗传学

δβ地中海贫血主要由11号染色体β珠蛋白基因簇大片段缺失引起，缺失同时累及HBD（δ珠蛋白）和HBB（β珠蛋白）基因。缺失的范围和位置可不同：最常见形式完全删除两个基因，部分病例还可延伸至邻近调控区或部分γ珠蛋白基因，从而增加遗传学和表型复杂性。更少见的情况是点突变或剪接异常，在无大片段缺失的情况下使两种珠蛋白链失去功能。

遗传改变可概括为：

• 大片段缺失，去除HBD和HBB基因，有时还包括调控序列或部分γ珠蛋白基因。
• 点突变或剪接异常，抑制两种非α珠蛋白链的生成。
• 复合形式，即δβ缺失同时合并其他缺陷，如α地中海贫血、HPFH或其他珠蛋白变异。

遗传方式为常染色体隐性。杂合子携带者通常无症状，而纯合子或复合双重杂合子可出现较明显临床表现，表现为中间型地中海贫血，极少数可接近重型β地中海贫血。

δ链和β链缺失会阻止正常成人血红蛋白HbA（两条α链和两条β链）及HbA2（α链和δ链）的合成，并促使HbF（α链和γ链）持续生成。HbF的代偿程度差异很大，取决于突变性质以及与HPFH等其他表达修饰基因的相互作用。

必须将δβ地中海贫血与HPFH区分：HPFH通常无明显贫血或无效红细胞生成，而δβ地中海贫血可出现慢性贫血、小细胞性改变，部分病例还有骨髓红系扩张。

发病机制与病理生理

δβ地中海贫血的病理生理基础是HbA和HbA2同时生成不足，同时通过持续合成HbF进行代偿。健康个体在出生后数月内完成由胎儿血红蛋白向成人血红蛋白的转换，β和δ基因逐渐活化并取代γ链生成。两种成人链同时缺失会阻断这一成熟过程，使机体在功能上依赖HbF。与HbA相比，HbF对氧亲和力较高，组织释氧相对不足。

非α链缺陷使未配对α链蓄积，引起氧化损伤和无效红细胞生成，红系前体过早死亡，并可导致慢性贫血。不过，HbF的存在可使病情较重型β地中海贫血明显缓和。严重病例中，长期红细胞生成刺激可造成骨髓红系增生、脾大和髓外造血。

急性感染、快速生长、妊娠或心肺合并症等氧需求增加状态下，组织缺氧风险上升。临床严重程度主要受残余HbF比例、遗传背景以及是否合并其他血红蛋白病影响。

临床表现

δβ地中海贫血的临床表现差异很大。单纯携带者通常无症状，或仅有轻度小细胞低色素性贫血，常被忽视或误认为其他小细胞性疾病。

纯合子或与其他地中海贫血构成双重杂合者可表现为中间型地中海贫血：中度慢性贫血、持续苍白、乏力、运动耐量下降、脾大，严重病例可出现红系扩张相关表现，如骨质增生和地中海贫血面容。造血应激期间还可出现黄疸、网织红细胞增多和反复感染。

在家系筛查、产前检查或妊娠期常规化验中，可偶然发现表面健康个体HbF升高。纯合子新生儿若出现低再生性贫血，且HbF在出生数月后仍异常升高，应考虑本病。

生长、妊娠或急性感染期间，由于HbF对组织释氧不足，症状可加重，少数患者可能需要间歇性输血。

诊断与检查

δβ地中海贫血的诊断采用递进式流程：先依据临床表现和常规实验室检查建立怀疑，再进行二级和三级专项检查。最初常因原因不明的小细胞低色素性贫血而发现，红细胞计数可正常或增高，网织红细胞指数降低。杂合子表现可极轻，而纯合子或双重杂合子可因慢性贫血、明显小细胞性改变、脾大及偶发系统性表现而引起注意。

全血细胞计数通常显示小细胞性贫血，即平均红细胞体积（MCV）降低，血红蛋白不同程度下降，MCH降低，红细胞计数常正常或轻度增高。
外周血涂片可根据严重程度显示：

• 明显小细胞性和低色素性改变
• 异形红细胞和靶形红细胞
• 有时轻度网织红细胞增多

面对上述表现，首先必须排除常见的小细胞性贫血病因，包括缺铁、其他地中海贫血（尤其α和β型）、结构性血红蛋白病及慢性炎症。铁蛋白、血清铁及总铁结合力有助于区分地中海贫血和缺铁。

当小细胞性改变无法由常见病因解释，尤其血红蛋白电泳或HPLC显示HbF持续升高时，应进入二级检查。电泳通常显示HbA显著降低或缺失、HbA2降低或缺失，同时HbF比例不等但往往明显升高，纯合子可接近100%。

随后需进行遗传学确证，这是将δβ地中海贫血与HPFH（遗传性胎儿血红蛋白持续存在）及其他复杂血红蛋白病明确区分的唯一方法。主要技术包括：

• MLPA和PCR，用于检测HBD和HBB基因缺失
• NGS，用于识别点突变或复杂改变
• 扩大家系分析，以正确判定遗传方式

鉴别诊断可能较为复杂，应考虑HPFH（无贫血或无效红细胞生成）、重型β地中海贫血、γδβ地中海贫血等罕见变异及地中海贫血混合组合。常需由血红蛋白病专科中心参与的多学科评估，以准确界定疾病并为家属提供遗传咨询。

治疗与预后

临床管理取决于严重程度。杂合子携带者无需特异性治疗，但应正确识别，以避免不恰当治疗并提供规范遗传咨询。中间型病例需要定期随访、血液学监测、补充叶酸，并仅在重度症状性贫血等选择性情况下输血。

输血依赖患者必须监测铁过载，必要时接受铁螯合治疗。脾切除术很少需要，仅用于药物无法控制的严重脾功能亢进并发症。

预后通常良好，尤其是残余HbF比例较高者。多数患者生活质量满意，并发症风险低于经典重型地中海贫血。

并发症

主要并发症通常限于较重病例，包括：

• 反复输血导致的继发性铁沉积。
• 红细胞周转增加导致的胆结石。
• 脾大和脾功能亢进，可引起血细胞减少。
• 髓外造血，包括椎旁肿块和骨骼扩张。
• 妊娠期延迟诊断所致母胎并发症。

早期识别和多学科管理可最大限度降低严重事件风险，并改善生活质量。

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