丙酮酸激酶缺乏性贫血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

丙酮酸激酶缺乏性贫血是最常见的遗传性非球形红细胞性酶缺陷性溶血性贫血，其特征为红细胞丙酮酸激酶（PK）先天性缺陷。该缺陷损害红细胞糖酵解代谢和ATP生成，最终导致不同严重程度的慢性溶血性贫血。

该病虽属罕见病，但在近亲婚配率较高的国家和部分高风险人群中具有重要临床意义。临床谱可从轻度代偿性贫血到新生儿期起病、依赖输血并伴多器官并发症的重型疾病。由于可能延迟诊断，且管理需要多学科参与，掌握其分子基础、病理生理、诊断和治疗意义对优化照护至关重要。

红细胞丙酮酸激酶的结构与功能

丙酮酸激酶是糖酵解代谢中的关键酶，存在于各种细胞的胞质中，对成熟红细胞尤其重要。红细胞缺乏线粒体，糖酵解是其生成ATP的唯一途径。ATP对于维持细胞膜结构和功能、细胞体积以及细胞骨架蛋白完整性不可或缺。

红细胞糖酵解通过一系列酶促反应将葡萄糖分解为两个丙酮酸分子并生成ATP。丙酮酸激酶催化糖酵解倒数第二步，将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸，并通过底物水平磷酸化生成ATP：

磷酸烯醇式丙酮酸 + ADP → 丙酮酸 + ATP

该反应对红细胞特别重要，因为其ATP合成几乎完全依赖糖酵解。丙酮酸激酶缺乏会降低ATP生成，使细胞逐渐无法维持离子梯度和变形能力，红细胞因而更容易发生血管内及血管外溶血。

成人红细胞中的丙酮酸激酶主要由位于1q21染色体区域的PKLR基因编码，该名称表示肝脏和红细胞型丙酮酸激酶。PKM1和PKM2等其他同工酶分别表达于肌肉和增殖组织，但不参与这种遗传性溶血性贫血的发病机制。

病因与遗传学

丙酮酸激酶缺乏性贫血完全由遗传因素引起，涉及PKLR基因突变。该基因同时编码肝型和红细胞型酶，但临床表现主要发生在红细胞，因为其对ATP的需求尤其关键。

致病突变高度异质，包括：

• 错义突变，即氨基酸替换，可改变酶的稳定性或催化活性；
• 无义突变，引入提前终止密码子并生成截短、无功能蛋白；
• 剪接突变，影响mRNA正常加工；
• 缺失或插入，可导致移码和功能丧失；
• 启动子区域突变，使基因表达下降。

不同人群的突变分布不同。例如1529G>A等变异在中欧和北欧较常见，另一些则主要见于中东和亚洲。

本病按常染色体隐性方式遗传。两个等位基因均发生突变，即纯合或复合杂合时出现临床疾病。杂合携带者通常无症状，但可将突变传给后代。

目前没有能够直接造成丙酮酸激酶缺乏的环境或获得性因素，但遗传背景可调节疾病严重程度，例如合并其他血红蛋白病或红细胞疾病，包括遗传性球形红细胞增多症和地中海贫血，或存在影响酶稳定性的多态性。近亲婚配较多的人群发病率更高，部分突变具有创始人效应。

PKLR突变使酶的数量或质量下降，造成催化功能缺失或蛋白不稳定，使红细胞无法产生足够ATP以在外周循环的氧化环境中维持生存。

发病机制与病理生理

丙酮酸激酶缺乏性贫血的发病机制建立在明确的生化缺陷之上。酶缺乏损害红细胞糖酵解的末端步骤，使ATP生成显著下降。红细胞缺乏线粒体，糖酵解是唯一供能途径。正常情况下，磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸时生成维持离子平衡和膜电位所需的最后一部分ATP。

丙酮酸激酶缺乏时，ATP下降会引起一系列病理事件：

• 膜离子泵活性下降，尤其是Na⁺/K⁺ ATP酶和Ca²⁺ ATP酶，导致钾丢失和细胞内钙蓄积；
• 细胞脱水，钾和水丢失使红细胞密度增加、细胞膜僵硬；
• 细胞骨架和膜柔韧性异常，红细胞通过脾窦时无法正常变形；
• 酶阻断上游糖酵解中间产物蓄积，如2,3二磷酸甘油酸（2,3-DPG），可改变血红蛋白氧解离曲线；
• 氧化应激敏感性升高，因为细胞抗氧化系统可利用的ATP减少。

这些过程最终造成红细胞提前破坏，主要发生于脾脏，即血管外溶血，也可发生于外周循环，即血管内溶血。能量不足的红细胞被网状内皮系统迅速清除，形成慢性溶血性贫血。

一个特殊的病理生理特征是红细胞内2,3-DPG升高，使血红蛋白对氧的亲和力降低。这有利于氧向外周组织释放，可部分解释某些患者贫血程度较重而临床耐受相对较好的现象。

红系造血代偿也是关键机制。慢性贫血刺激促红细胞生成素分泌并增强骨髓造血。重型患者可发生骨髓扩张和髓外造血，表现为脾大、肝大或椎旁肿块。

丙酮酸激酶缺乏症与其他遗传性溶血性贫血相比具有以下特点：

• 缺乏特异性红细胞形态异常，不以明显球形红细胞增多为特征，仅有轻度大小不等和形态不一；
• 以血管外溶血为主，伴非结合胆红素升高和网织红细胞增多；
• 慢性溶血可导致继发性铁蓄积，即使从未输血也可能出现含铁血黄素沉着。

这些特点对临床怀疑和鉴别诊断十分重要。

分类与流行病学

红细胞丙酮酸激酶缺乏症具有显著临床异质性，可依据以下方面分类：

• 溶血严重程度，包括轻度、中度和重度；
• 发病年龄，包括新生儿期、儿童期、青春期和成年期；
• 是否需要规律输血；
• 是否存在胆结石、脾大或铁过载等并发症。

目前已发现超过300种PKLR基因突变，基因型和表型之间并非始终呈线性关系，还可能受到修饰性多态性和伴随疾病影响。

按严重程度可分为：

• 重型，依赖输血：新生儿期出现严重黄疸和重度贫血，需要频繁输血，并较早发生并发症。
• 中型：慢性溶血性贫血，仅在感染、妊娠或生理应激时偶尔需要输血。
• 轻型：轻度代偿性贫血，常在偶然检查或家族筛查中发现。

临床分型对治疗管理和长期预后判断具有重要意义。

从流行病学看，高加索人群中丙酮酸激酶缺乏症的估计发病率为每百万人3至8例，但由于表型谱广，实际可能被低估。北欧、宾夕法尼亚阿米什人、中东和中亚部分人群因创始人效应而具有较高患病率。

杂合携带者的实际频率可能高于现有估计，因此在近亲婚配或有原因不明溶血性贫血家族史时，分子诊断和家族筛查尤为重要。

获得专科诊断和提高疾病认知仍是挑战，尤其是在低收入国家，本病可能被误认为其他溶血性贫血并接受不恰当治疗。

临床表现

丙酮酸激酶（PK）缺乏症的临床表现反映了酶缺陷严重程度、红系造血代偿能力以及机体对进行性慢性溶血性贫血的适应机制之间的复杂相互作用。临床谱高度异质，可从新生儿期起病的极重型疾病到成年后仍未被识别的轻型表型。由于缺乏特异性体征，准确理解这些表现有助于及时怀疑疾病并避免可预防并发症所致诊断延迟。

重型PK缺乏症可在出生后最初数日表现为早发重度新生儿黄疸，需要强化光疗或换血。新生儿期还可出现重度溶血性贫血和多器官功能受损，包括喂养困难、肌张力低下、心动过速、呼吸急促。最严重时发生胎儿水肿，表现为全身水肿、体腔积液和高输出量心力衰竭。胎儿水肿虽罕见，却是可能致命的极端表型，提示酶缺陷非常严重或存在加重性遗传因素。

随着年龄增长，病情通常稳定为不同程度的慢性溶血性贫血，症状来自持续溶血、组织缺氧和高胆红素血症的共同作用。常见表现包括：

• 持续皮肤黏膜苍白，常伴间歇性或持续性巩膜和皮肤黄染；
• 进行性脾大，有时非常明显，可造成腹部胀满、早饱或左上腹疼痛；
• 慢性乏力、运动耐量下降、儿童学习表现下降及成人日常活动受限；
• 身高和体重增长迟缓，尤其见于未得到充分治疗的重度贫血患儿；
• 早发色素性胆结石，由慢性溶血性高胆红素血症引起，儿童期即可发现；
• 肝大，较少见时可出现髓外造血征象，包括椎旁肿块和继发造血器官增大。

并发感染可提高溶血速率，细小病毒B19感染时还可发生再生障碍危象，使病情急性恶化。

疾病一个具有辨识度的临床特点是对低血红蛋白的相对耐受。红细胞内2,3二磷酸甘油酸（2,3-DPG）代偿性升高后，血红蛋白对氧的亲和力下降，有利于向组织释放氧。因此，某些患者即使血红蛋白显著降低，也可能暂时没有严重组织缺氧症状，直到出现额外应激。

轻型或代偿良好者可多年无明显表现，常在常规血液检查、脾大或早发胆结石评估，或妊娠、手术和严重感染等生理应激后偶然发现。同一家族中临床差异可很显著，携带相同突变者也可能因表观遗传、环境因素或其他血液学异常而表现不同。

长期并发症与其他慢性溶血性贫血相似，包括：

• 含铁血黄素沉着及铁过载所致器官损伤，即使未输血，也可因长期红系造血刺激导致铁吸收增加；
• 病毒感染或代谢应激诱发的急性溶血危象；
• 较少见但可能严重的再生障碍危象，尤其见于儿童；
• 脾脏肥大，可伴脾功能亢进和相关血细胞减少；
• 重度持续贫血所致生长及青春期发育障碍；
• 心脏并发症，如高输出量心力衰竭，骨关节并发症，如骨量减少，以及感染并发症，尤其见于脾切除后。

总体上，应长期评估和监测丙酮酸激酶缺乏性贫血的症状，同时考虑自然病程和治疗反应，并重视生活质量及心理社会问题，尤其是年轻和慢性患者。

检查与诊断

丙酮酸激酶缺乏性贫血的诊断需要结构化、序贯性方法。临床怀疑应依据病史、家族史和实验室评价，并通过生化及分子学检查确认。诊断过程并不简单，必须清楚区分慢性溶血性贫血的不同病因，以避免错误和无效经验性治疗。

1. 临床怀疑：起点是慢性非球形红细胞性溶血性贫血，表现为网织红细胞增多、间接胆红素和LDH升高、结合珠蛋白降低，同时不存在营养缺乏、慢性感染或明确获得性病因。以下情况尤其应高度怀疑：

• 既往有早发新生儿黄疸、出生时重度贫血或出生后最初数月需要输血；
• 家族中存在原因不明的溶血性贫血、早发胆结石、反复脾大或发作性溶血危象；
• 对铁剂、维生素B12、叶酸等经验治疗及脾切除反应不佳；
• 存在慢性溶血性贫血典型并发症，如生长迟缓、含铁血黄素沉着、高尿酸血症、踝部溃疡或感染期溶血危象；
• 怀疑髓外造血，如椎旁肿块或肝大。

2. 一线检查：全血细胞计数通常显示正细胞性或中度小细胞性贫血，网织红细胞绝对计数升高。外周血涂片形态学可见轻度大小不等和形态不一、偶见多染性红细胞、裂红细胞，较少见循环有核红细胞。与遗传性球形红细胞增多症不同，球形红细胞并不占优势。
溶血指标包括：

• 网织红细胞增多；
• 间接胆红素升高；
• LDH升高；
• 结合珠蛋白降低或无法测出。

铁代谢检查在含铁血黄素沉着患者中可显示铁蛋白和血清铁正常或升高。

3. 鉴别诊断：关键是与G6PD缺乏症、遗传性球形红细胞增多症及其他红细胞酶病，如葡萄糖6磷酸异构酶缺乏症、己糖激酶缺乏症等鉴别。直接抗人球蛋白试验、渗透脆性试验和G6PD检测等特异性检查可排除常见遗传性或自身免疫性溶血性贫血。

4. 生化确认：诊断依据红细胞内丙酮酸激酶活性直接降低。专科实验室通过特异性酶学检测评价磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸及ATP生成速率。检查应在病情稳定期进行，近期输血会掩盖缺陷，急性溶血危象和脾切除后检测也可能导致结果偏差。

5. 分子学确认：采用直接测序、PCR或MLPA分析PKLR基因，可识别致病突变，明确纯合或杂合状态，并用于家族咨询。复杂病例、非典型类型以及高风险环境中的产前或胚胎植入前诊断尤其需要遗传学检测。

6. 并发症评价和二线检查：慢性贫血患者应评估铁过载，包括铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度，疑有器官铁沉积时行肝脏和心脏MRI T2星。还应通过腹部超声检查胆结石和脾大，并寻找髓外造血征象。儿童和青少年需监测生长、青春期发育及内分泌指标，以预防迟发并发症。

治疗与预后

丙酮酸激酶缺乏性贫血的管理是儿童和成人血液学中的复杂挑战，需要根据溶血严重程度、年龄、合并疾病、并发症风险和可获得的治疗资源制定个体化方案。治疗目标不仅是纠正贫血和预防并发症，还包括维持生活质量，并在可能时实现根治。

轻型或代偿良好患者主要采取严密临床观察，辅以叶酸等营养支持、监测胆结石、含铁血黄素沉着和生长障碍，并为患者及家庭提供遗传咨询。由于代谢代偿和组织适应，许多患者无需规律输血即可耐受贫血。

贫血达到临床显著程度，如日常活动明显受限、生长迟缓、心力衰竭症状或反复溶血危象时，需要个体化输血支持。浓缩红细胞输注适用于：

• 重度、有症状的贫血患儿，尤其是生命最初数年；
• 再生障碍危象或重度溶血危象等急性事件；
• 手术准备或有症状女性妊娠期间；
• 心脏储备有限、出现缺氧危象或全身状况恶化的成人患者。

输血方案应尽量减少强度，以降低铁过载和红细胞同种免疫风险，应依据临床和实验室监测，而非固定血红蛋白目标。

治疗的一个重要支柱是铁螯合治疗，适用于接受输血或即使未输血也出现含铁血黄素沉着的患者。去铁胺、地拉罗司和去铁酮等螯合剂应根据年龄、耐受性和患者偏好选择。应尽早开始螯合，并监测铁蛋白、MRI T2星评估的器官铁负荷，以及肝、心和肾功能。长期疗效高度依赖治疗依从性和心理支持，尤其是年轻和慢性患者。

脾切除可用于重度脾功能亢进、输血需求增加或合并血细胞减少的患者。但必须仔细权衡长期感染风险，术前和术后需要完整接种肺炎球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌疫苗，必要时进行抗生素预防。儿童应尽可能推迟至5至6岁以后，以降低暴发性脓毒症风险。

近年来创新治疗正在逐步改变PK缺乏性贫血的治疗模式。丙酮酸激酶变构调节剂，例如mitapivat可提高红细胞ATP生成，延长红细胞生存并减少部分成人和儿童患者的输血需求。这些药物仍在持续评估，且尚未在所有地区普遍可及，但代表重要的未来治疗方向。

异基因造血干细胞移植（HSCT）目前是重型且对常规治疗无效患者实现根治的唯一方法，尤其适用于儿童。疗效取决于供受者相容性、患者年龄、贫血严重程度和既存器官并发症。移植存在排斥、移植物抗宿主病和严重感染等显著风险，应按照国际指南仅用于严格筛选的病例。

患者的预后差异极大，取决于分子缺陷类型和严重程度、发病年龄、能否获得输血及螯合治疗，以及并发症识别和处理是否及时。近几十年来，参考中心通过改进支持治疗、创新药物和多学科随访，已显著延长患者预期寿命并改善生活质量。医疗资源有限地区仍因未治疗并发症而面临较高疾病负担和死亡风险。

总之，优化丙酮酸激酶缺乏症管理依赖治疗个体化，综合输血支持、铁过载预防、并发症管理、心理社会支持，并在有指征时使用创新治疗或移植。治疗目标不仅是生存，也包括使患者充分实现身体、社会和人际发展潜能。

并发症

丙酮酸激酶缺乏性贫血的并发症既来自慢性溶血性贫血和骨髓代偿本身，也来自铁过载、输血治疗和脾切除。识别和预防这些并发症对患者生活质量和预期寿命至关重要。

铁过载并发症

反复输血或长期红系造血刺激导致肠道铁吸收增加，可使过量铁逐渐蓄积，是长期疾病负担的主要原因。临床表现包括：

• 肝损伤，包括含铁血黄素沉着、纤维化和肝硬化；
• 心肌病，包括心肌铁沉积所致心力衰竭和心律失常；
• 糖尿病和内分泌异常，如性腺功能减退、甲状腺功能减退及生长激素缺乏；
• 铁毒性相关骨量减少和骨质疏松；
• 皮肤含铁血黄素沉着和色素加深。

早期预防和铁螯合治疗对避免不可逆器官损伤至关重要。

感染并发症

脾切除患者发生严重感染的风险明显升高，尤其是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌等荚膜细菌感染。应按照国际指南进行疫苗预防，严格筛选的病例还需抗生素预防。慢性贫血、胆结石以及导管或血管通路也可能促进机会性感染。

肝胆并发症

色素性胆结石是常见且可早发的并发症，由慢性溶血所致高胆红素血症促进形成。患者可出现胆绞痛、急性胆囊炎，较少见时发生胰腺炎。有症状或并发症时应定期腹部超声并及时考虑胆囊切除。

血液学和骨骼并发症

持续无效或过度代偿性红系造血可引起骨髓腔扩张、颅骨和长骨畸形、生长迟缓，重型患者还可形成椎旁或腹部髓外造血肿块。脾大可导致脾功能亢进及白细胞减少、血小板减少等相关血细胞减少，增加出血和感染风险。

心血管并发症

慢性贫血可引起高输出量心力衰竭，幼儿和心脏储备有限者风险更高。超声心动图监测和及时纠正有症状贫血是预防心肌损伤的关键。

治疗相关并发症

输血可引起急性或慢性输血反应、红细胞同种免疫，极少数情况下传播感染性病原体。铁螯合治疗可能造成肾、肝、眼和耳毒性，需要严密临床和实验室监测。

罕见及心理社会并发症

部分患者可出现下肢溃疡、感染诱发的急性溶血危象、以细小病毒B19最常见的再生障碍危象，以及椎旁髓外造血肿块所致神经系统并发症。疾病慢性化、持续治疗需求和对并发症风险的认知，可显著影响患者及家庭的生活质量、心理适应和社会融入。

综上，识别和预防丙酮酸激酶缺乏性贫血并发症是多学科随访的核心目标，整体照护还应充分关注临床、心理和社会方面。

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