肿瘤相关性贫血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

肿瘤相关性贫血是实体肿瘤和血液系统肿瘤最常见且最重要的并发症之一（参见总体定义）。这是一种多因素疾病，病理生理复杂，并具有重要预后影响，可影响治疗耐受性、生活质量、肿瘤学结局和总生存期。准确识别病因及相关机制，是有效管理和预防严重并发症的基础。

流行病学与临床意义

约30%至80%的肿瘤患者存在贫血，其患病率随肿瘤类型、分期、当前治疗及患者一般状况而变化。晚期癌症，尤其是胃肠道、肺部和妇科肿瘤，以及淋巴瘤、多发性骨髓瘤和接受强化化疗或放疗的患者更为常见。转移性疾病患者的贫血通常更严重且更难纠正。
肿瘤相关性贫血不仅是疾病严重程度的标志，也是独立的不良预后因素，可增加感染和心血管并发症风险，降低抗肿瘤治疗效果并缩短生存期。

病因与特异性发病机制

肿瘤相关性贫血通常由多种相互重叠的机制共同作用，这些机制可随时间及患者亚组而变化：

• 肿瘤相关慢性炎症：许多肿瘤可诱发全身炎症反应，产生IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子，促进铁调素升高，阻断储存铁释放，形成功能性缺铁，并抑制肠道铁吸收。骨髓由此出现低增生性红细胞生成。
• 骨髓浸润：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤及部分骨转移可替代或压迫正常造血组织，导致全血细胞减少或重度贫血。
• 急性或慢性出血：胃肠道、妇科、尿路上皮及肺部肿瘤常伴隐匿性或显性出血，造成铁丢失并形成合并缺铁性贫血。
• 化疗、放疗与药物：许多抗肿瘤方案会引起骨髓抑制，直接抑制红系增殖，并可增加红细胞周转、引起溶血或损伤造血干细胞。部分生物制剂，如抗CD20抗体和酪氨酸激酶抑制剂，可诱发免疫性贫血或改变铁代谢。
• 营养缺乏：厌食、营养不良、吸收不良和肿瘤恶病质会加重铁、叶酸、维生素B12及其他红细胞生成所需微量营养素的缺乏。
• 继发性肾功能或肝功能不全：晚期肿瘤累及器官时，可减少促红细胞生成素（EPO）合成，改变维生素B12和叶酸代谢，或促进全身炎症状态。

多种因素常同时存在，因此必须针对每位患者分析占主导地位的发病机制。

临床表现与全身影响

临床表现差异很大，取决于发病速度、贫血程度及肿瘤患者的一般状况。主要症状包括：

• 明显乏力和运动耐量下降
• 皮肤黏膜苍白、呼吸困难、心动过速和心悸
• 认知改变、注意力下降和失眠
• 感染易感性增加及合并症恶化
• 治疗后恢复延迟及生活质量下降

贫血可使患者无法按照最佳剂量和时间安排继续肿瘤治疗，并增加输血及感染并发症风险。
血液系统肿瘤中，贫血常与其他血细胞减少同时存在，如中性粒细胞减少和血小板减少，从而进一步增加出血和感染风险。

鉴别诊断与针对性检查

肿瘤患者贫血的诊断需要系统评估多种可能且常同时存在的病因：

• 病史：评估肿瘤病史、当前或既往治疗、出血事件、营养不良征象及全身症状。
• 体格检查：观察苍白、肝脾大、淋巴结肿大、可触及肿块、出血征象和感染。
• 血常规与外周血涂片：评估红细胞形态、其他血细胞减少、裂红细胞，提示微血管病，以及原始细胞增多。
• 铁代谢指标：检测铁蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度，并注意炎症可能使结果发生改变。
• 维生素B12和叶酸：筛查营养缺乏，尤其适用于存在吸收障碍或厌食的患者。
• 溶血指标：乳酸脱氢酶、间接胆红素、结合珠蛋白，以及急性溶血时升高的网织红细胞。
• 隐匿性出血筛查：粪便隐血检查，并在有指征时进行内镜和影像学检查。
• 骨髓检查：用于怀疑骨髓浸润的病例，包括骨髓活检和骨髓穿刺。
• 肾功能、肝功能及炎症指标：用于识别可能的继发性因素。

必须将单纯慢性病性贫血与合并类型区分开来，包括缺铁性、巨幼细胞性、溶血性和骨髓病性贫血，以制定适当治疗。

治疗管理与综合策略

肿瘤相关性贫血的管理复杂，必须个体化：

• 治疗原发病：控制肿瘤可使贫血缓解，例如淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病对化疗产生反应后。
• 输血支持：适用于重度有症状贫血、急性出血、无法采用其他治疗策略，或接受晚期姑息治疗的患者。必须仔细评估铁过载和输血反应风险。
• 铁剂治疗：适用于证实缺铁者。存在炎症、吸收不良或接受骨髓毒性治疗时，静脉给药更为适宜。
• 红细胞生成刺激剂（ESA）：可用于接受化疗、血红蛋白低于10 g/dl且预期生存期适当的实体肿瘤有症状贫血患者。使用前需排除可纠正的缺乏，并评估血栓栓塞风险。对于活动期疾病或复发风险较高的患者，必须慎重权衡其可能促进肿瘤进展的风险。
• 维生素补充：证实维生素B12或叶酸缺乏时进行补充。
• 并发症管理：针对感染、出血及相关症状进行治疗，并提供多学科营养支持。
• 创新药物与支持治疗：铁调素抑制剂、铁代谢调节剂及针对免疫性或贫血相关并发症的治疗，例如微血管病中的补体抑制剂，正受到越来越多的临床关注并处于研究之中。

应定期监测，并根据临床反应、肿瘤进展及新发并发症重新评估治疗策略。

并发症与未来方向

肿瘤患者贫血的主要并发症包括：

• 预后恶化及总生存期缩短
• 感染和心血管并发症发生率增加
• 反复输血相关综合征，包括铁过载和免疫致敏
• 治疗方案延迟及治疗耐受性下降
• 生活质量、体能和功能状态受到不利影响
• ESA及肿瘤本身相关血栓栓塞并发症

未来方向包括识别新的预测性生物标志物，开发靶向调节铁代谢的治疗，应用选择性抗炎药物，以及对支持治疗进行个体化。

参考文献
1. Ludwig H et al. Prevalence and management of anemia in cancer patients: results from the European Cancer Anaemia Survey. Ann Oncol. 2004;15(9):1351-1357.
2. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011-1023.
3. Harrison CN et al. Pathophysiology and management of anaemia in patients with cancer. Br J Haematol. 2020;191(5):733-746.
4. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015;372(19):1832-1843.
5. Hedlund-Treutiger I et al. Mechanisms and management of anemia in cancer patients. Oncologist. 2022;27(4):315-324.
6. Bohlius J et al. Management of anemia in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2019;30(10):1636-1649.
7. Barrett-Lee PJ et al. The impact of anemia on the quality of life of cancer patients: a systematic review. Ann Oncol. 2012;23(8):1954-1965.
8. Spivak JL. Mechanisms of anemia in cancer patients. Oncologist. 2021;26(7):e1162-e1172.
9. Rizzo JD et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2019 ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2019;37(15):1336-1351.
10. Bennett CL et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA. 2008;299(8):914-924.
11. Ganz T, Nemeth E. Iron metabolism: interactions with erythropoiesis and iron-regulatory proteins in cancer and chronic disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:207-211.
12. Busti F et al. Management of iron deficiency in patients with cancer: ESMO Guidelines Committee Recommendations. ESMO Open. 2021;6(4):100174.
13. Klein HG. Transfusion risks in the cancer patient. Semin Oncol. 2014;41(3):251-257.