维生素B12缺乏性贫血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

维生素B12缺乏性贫血又称钴胺素缺乏性巨幼细胞性贫血，是一种由维生素B12（钴胺素）供应不足所致的血液系统疾病。维生素B12是DNA合成以及核酸和氨基酸代谢所必需的辅因子。该型贫血以红细胞体积增大（大红细胞）为特征，骨髓表现为巨幼细胞改变，粒细胞系和血小板系亦可出现形态异常，并伴有不仅累及造血系统，还可涉及神经系统和胃肠道的全身性表现。

维生素B12缺乏可由多种机制引起，包括肠道吸收不良（在工业化国家中最常见）、营养缺乏、钴胺素代谢的先天性异常，以及恶性贫血等自身免疫性疾病。临床上本病常隐匿起病，早期症状不典型；进展期可出现大细胞性贫血、全血细胞减少，若未及时治疗，还可能发生不可逆的神经系统损害。

诊断需要综合临床、实验室及器械检查资料进行严谨评估；治疗以纠正维生素缺乏并查明基础病因为核心。若及时开始治疗，通常可迅速逆转血液学异常，并预防永久性神经系统后遗症。

病因与危险因素

维生素B12缺乏可由多种病因导致，这反映了钴胺素代谢过程的复杂性，以及其对胃、胰腺、小肠和肝脏等多个生理环节的依赖。维生素B12仅来源于动物性食物（肉类、蛋类和乳制品）；其吸收需要经过从食物中释放、与胃壁细胞分泌的内因子结合、转运至回肠远端并通过特异性受体重吸收等一系列过程。

维生素B12缺乏的病因可分为：

• 膳食摄入不足：在工业化国家较少见，主要见于严格纯素或素食人群、酒精依赖者或进食行为障碍患者。未补充维生素B12的纯素母亲所哺乳的婴儿，可在新生儿期即出现缺乏。
• 胃性吸收不良：主要由恶性贫血引起，即自身免疫性萎缩性胃炎导致胃壁细胞破坏和内因子减少；其他原因包括全胃或部分胃切除术、幽门螺杆菌慢性感染、长期使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以及老年性胃萎缩。
• 肠性吸收不良：包括减少回肠远端吸收面积或功能的疾病，如克罗恩病、肠切除术、未经治疗的乳糜泻、热带口炎性腹泻和蓝氏贾第鞭毛虫感染；还包括胰腺功能不全（缺少释放与唾液结合蛋白相连的钴胺素所必需的蛋白酶）及阔节裂头绦虫（鱼绦虫）感染。
• 遗传性或先天性异常：钴胺素代谢遗传缺陷、维生素B12-内因子复合物的回肠受体缺陷，以及细胞内转运的先天性障碍（转钴胺素II缺乏）。
• 其他少见原因：干扰性药物（二甲双胍、抗惊厥药）、肝脏疾病或需要量增加的状态（妊娠、细胞周转率高的增殖性肿瘤）。

维生素B12缺乏性贫血的主要危险因素包括：

• 高龄（萎缩性胃炎更常见、胃酸分泌减少、膳食摄入降低及多重用药）。
• 未补充维生素B12的纯素或素食饮食以及社会经济条件不利。
• 个人或家族自身免疫性疾病史（尤其是恶性贫血、甲状腺炎、1型糖尿病和白癜风）。
• 既往胃肠道手术（胃切除术、回肠切除术、减重手术）。
• 慢性胃肠道疾病（乳糜泻、克罗恩病、慢性胰腺功能不全）。
• 长期使用干扰性药物（二甲双胍、抗酸药、质子泵抑制剂）。
• 慢性酒精依赖和进食相关成瘾。

这些因素并非直接病因，而是增加发生钴胺素缺乏易感性的条件，尤其在多个因素同时存在时更为明显。

从流行病学角度看，维生素B12缺乏在老年人、自身免疫性疾病患者及动物性食物供应有限地区更为常见。由于肝脏内钴胺素储备丰富，即使摄入减少也可维持数年，因此缺乏的自然病程通常缓慢而隐匿。

发病机制与病理生理

维生素B12缺乏性贫血的病理生理基础，是钴胺素在体内吸收、转运和利用这一复杂过程的任一环节发生异常。即使只有一个环节效率下降，也会逐渐耗竭机体储备，最终出现临床表现。因此，理解维生素B12的正常生理过程，是认识本病发病机制的关键。

• 膳食摄入：维生素B12仅存在于肉类、鱼类、蛋类和乳制品等动物性食物中。未补充的纯素饮食、重度营养不良和慢性酒精依赖可使肝脏储备逐渐耗竭，幼儿及由缺乏维生素B12的母亲哺乳的婴儿尤其容易发生。
• 胃内释放：摄入后，钴胺素与食物蛋白结合，需在胃盐酸和胃蛋白酶作用下释放。自身免疫性萎缩性胃炎、胃切除术、长期使用抗酸药或质子泵抑制剂等导致胃酸减少的情况，会阻碍维生素从食物中释放，使机体无法利用。
• 与转运因子结合：维生素B12最初与唾液和胃内的R蛋白结合；到达十二指肠后，在胰蛋白酶作用下释放，再与胃壁细胞产生的内因子（IF）结合。恶性贫血或胃切除术等造成内因子生成或功能缺陷时，会妨碍维生素B12-内因子复合物形成及肠道吸收。
• 回肠吸收：维生素B12-内因子复合物到达末端回肠后通过特异性受体吸收。克罗恩病、回肠切除术、未经治疗的乳糜泻、寄生虫感染（Diphyllobothrium latum）及小肠细菌过度生长均可显著降低这一过程。
• 血浆转运：吸收后，维生素B12主要与转钴胺素II结合并分布至各组织。该蛋白的遗传性缺陷虽少见，但可导致功能性缺乏。
• 细胞内利用：钴胺素被转化为活性形式甲基钴胺素和腺苷钴胺素，参与关键酶促反应；细胞内转化的先天性缺陷，即使血清维生素B12水平正常，也可造成其功能性缺乏。

在细胞水平，维生素B12是两条关键代谢通路所必需的辅因子，而这两条通路对红细胞生成和神经系统功能都至关重要。钴胺素两种活性形式之一的甲基钴胺素参与同型半胱氨酸甲基化生成蛋氨酸的反应，该反应由蛋氨酸合酶催化。这是细胞生化过程中的关键节点，因为生成的蛋氨酸会迅速转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），后者是多种甲基化反应的主要甲基供体，包括DNA、RNA、膜磷脂和神经递质的合成。缺乏SAM时，细胞正常甲基化和DNA修复能力会受到严重损害，对骨髓等细胞更新迅速的组织影响尤为显著。

与此同时，维生素B12的另一种活性形式腺苷钴胺素是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅因子。该反应将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，是奇数链脂肪酸及某些支链氨基酸进入三羧酸循环并被利用的关键步骤。此外，琥珀酰辅酶A也是髓鞘合成和神经元能量代谢所必需的前体。腺苷钴胺素缺乏时，甲基丙二酰辅酶A蓄积，尤其可对髓鞘细胞产生直接毒性。

当维生素B12供应不足——无论源于摄入不足、吸收障碍、转运缺陷还是细胞内代谢通路的遗传性阻断——整个红细胞生成过程都会受到影响。在骨髓红系前体细胞中，甲基钴胺素缺乏导致DNA合成减慢或停止，细胞分裂阻滞于S期。细胞仍继续进行胞质成熟和合成，最终形成巨幼细胞：细胞体积增大，细胞核大而不成熟，但胞质相对成熟。大多数前体细胞在骨髓内发生凋亡，形成无效红细胞生成，成熟红细胞产量下降。因此出现大细胞性贫血，并常伴白细胞减少和血小板减少；这是因为增殖速度同样较快的粒细胞生成系和巨核细胞生成系也受到影响。

维生素B12代谢通路受损还会产生可测量的生化改变：蛋氨酸合酶活性下降导致血中同型半胱氨酸蓄积，而甲基丙二酰辅酶A变位酶受阻则引起甲基丙二酸蓄积。这两种代谢物不仅是钴胺素功能性缺乏的实验室标志物：同型半胱氨酸可直接参与维生素B12缺乏患者血栓风险升高和内皮损伤，甲基丙二酸则具有直接神经毒性，可促进髓鞘变性。

神经系统尤其容易受到维生素B12缺乏的影响，因为钴胺素同时参与髓鞘合成和脂肪酸代谢调节。髓鞘磷脂甲基化异常与甲基丙二酰辅酶A等有毒中间产物蓄积共同导致脊髓亚急性联合变性，优先累及后索和侧索，也可扩展至神经根及周围神经通路。临床表现包括感觉异常、共济失调、感觉减退、运动无力和括约肌功能障碍，严重时还可出现精神症状、认知功能障碍及亚急性痴呆。儿童和婴儿病情可进展得尤其迅速，如未及时识别和纠正，可造成严重神经运动缺陷和发育迟缓。

全身性受累同样不容忽视：慢性维生素B12缺乏会增加血栓形成和心血管事件风险，主要与同型半胱氨酸持续升高有关；后者可损伤血管内皮并促进凝血激活。合并心血管疾病的患者中，这一并发症可能尤其严重。

综上，维生素B12缺乏性贫血的病理生理是多种机制共同作用的结果：维生素供应和吸收链条缺陷、细胞内代谢通路阻断、DNA与髓鞘合成异常以及有毒代谢物蓄积。血液学和神经系统损害能否逆转，取决于诊断是否及时以及能否恢复足够的钴胺素水平；缺乏持续时间较长或程度严重时，部分并发症尤其是神经系统并发症可能永久存在。

临床表现

维生素B12缺乏性贫血的临床特点是起病缓慢而隐匿、表现多样，并且血液学症状与神经系统症状常不平行。体征和症状的进展受缺乏持续时间及严重程度、基础病因和患者年龄共同影响。

血液学表现

典型的血液学表现为大细胞性巨幼细胞性贫血。由于心血管系统代偿，早期常可较好耐受，但病情会逐渐加重。患者常诉慢性乏力、易疲劳、劳力性呼吸困难和心动过速。病情进展后可出现心悸、头痛、耳鸣、明显的皮肤及黏膜苍白；重度贫血时，既往有心脏病者可发生心绞痛或心力衰竭。 外周血涂片通常可见卵圆形大红细胞、明显的红细胞大小不等及异形、中性粒细胞核分叶过多（细胞核有5个或更多分叶）；血小板常体积增大，但数量减少。 缺乏持续较久时，可发生严重全血细胞减少，并出现中性粒细胞减少和血小板减少，从而增加感染和出血风险。网织红细胞减少是典型表现，提示红细胞生成无效。由于红系前体细胞分解增加，可常见轻度黄疸（亚黄疸）及间接胆红素升高。

神经系统表现

神经系统症状是本病的特征之一，有时可作为缺乏的首发表现，即使没有明显贫血也可出现。起病通常隐匿：患者可出现双侧对称性感觉异常（手足麻刺感、针刺感）、麻木感以及振动觉和本体感觉逐渐减退（Romberg征阳性）。 随着缺乏进展，可出现伴步态不稳的感觉性共济失调、尤其累及下肢的肌无力、痉挛状态和反射亢进（锥体束征）。 感觉-运动混合型周围神经病亦不少见，可有反射减弱、远端运动功能缺损、肌力下降；晚期还可出现精细动作笨拙和括约肌功能障碍。 认知功能受累可表现为易激惹、抑郁、淡漠、情绪不稳、精神运动迟缓和记忆障碍；严重或慢性病例可出现亚急性痴呆及意识混乱。 幼儿和婴儿的维生素B12缺乏可伴神经精神运动发育迟缓、肌张力低下、嗜睡、对周围环境兴趣减少、惊厥以及在诊断延迟时已获得运动能力的倒退。在这些病例中，即使缺乏仅持续数月，也可能遗留永久性后果。

胃肠道表现

萎缩性舌炎（“Hunter舌”）是常见且往往较早出现的体征，舌面光滑、发红、疼痛并乳头萎缩，可伴口角炎、口腔灼热感、味觉改变，偶有口腔黏膜溃疡。患者常有食欲减退、体重下降、恶心和消化不良。 排便异常可表现为间歇性腹泻或便秘，并可伴腹胀及定位不明确的隐痛。 恶性贫血患者常存在萎缩性胃炎、胃酸分泌降低及其他微量营养素吸收不良。应特别注意，长期恶性贫血患者发生胃肿瘤（胃癌和胃类癌）的风险升高。

全身性表现

维生素B12缺乏引起的高同型半胱氨酸血症会增加静脉和动脉血栓栓塞、脑血管事件以及慢性内皮损伤的风险。还可出现免疫相关表现，如伴感染易感性升高的轻度白细胞减少，以及反应性淋巴组织增生，尤其见于骨髓。 慢性缺乏未被识别时，全身状况可明显恶化，表现为进行性乏力、淡漠、生活自理能力下降，并使所有慢性合并症，尤其心血管和神经系统疾病进一步加重。

其他表现

可见皮肤色素沉着（尤其手足皱褶处）、指甲脆弱、毛发细而稀疏；严重病例可出现皮肤或黏膜溃疡。儿童除身高和体重增长迟缓外，还可出现低体温、体温调节异常和体重增长不良。

诊断与检查

维生素B12缺乏性贫血的诊断需要采用综合、序贯的方法，仔细结合临床资料、实验室结果，并在疑难病例中辅以器械检查和遗传学评估。伴或不伴神经系统体征的大细胞性贫血是首要警示信号，但临床怀疑始终应由针对性病史采集以及对个体和环境危险因素的全面评估加以支持。

诊断流程首先应通过实验室检查确认血液学异常：全血细胞计数通常显示大细胞性贫血（MCV >100 fL），常伴网织红细胞减少、白细胞减少和血小板减少。外周血涂片可见大红细胞、异形红细胞、红细胞大小不等以及中性粒细胞核分叶过多（细胞核有5个或更多分叶），这些表现高度提示巨幼细胞性缺乏。慢性病例常因无效红细胞生成而出现间接胆红素轻度升高，并因骨髓内前体细胞裂解而有乳酸脱氢酶（LDH）升高。

直接测定血清维生素B12是一级检查：低于200 pg/mL的数值高度提示缺乏；200至300 pg/mL时则需进一步检查，以排除亚临床状态或功能性缺乏。存在疑问时，检测血浆同型半胱氨酸和尿或血清甲基丙二酸至关重要：两者在维生素B12缺乏时均升高，而且在早期或部分代偿期也常已升高，有助于将B12缺乏与叶酸缺乏鉴别，因为后者的甲基丙二酸通常正常。

所有巨幼细胞性贫血患者均应通过检测红细胞及血清叶酸，排除同时存在的叶酸缺乏。两种缺乏可能并存，例如老年人、营养不良者或孕妇，而这种并存可改变临床表现及治疗反应。

确认缺乏后，需要确定基础病因。病史采集应重点询问：

• 饮食习惯（纯素饮食、限制性饮食、酒精依赖）
• 既往胃切除术、胃肠道手术以及慢性胃病或回肠疾病
• 干扰性药物使用（质子泵抑制剂、二甲双胍、抗酸药、秋水仙碱）
• 肠道感染或寄生虫感染史
• 贫血或神经病的家族史

怀疑恶性贫血时，应检测抗内因子抗体（特异性高）和抗胃壁细胞抗体（敏感性较高但特异性较低）；部分患者还需行胃镜检查并活检，以证实自身免疫性萎缩性胃炎和胃黏膜萎缩。对有回肠疾病、肠切除术或吸收不良病史的患者，可评估肠道功能（D-木糖吸收试验、呼气试验、寄生虫检测）。

骨髓检查很少需要，仅用于非典型病例或病因未明确的巨幼细胞性贫血。活检通常显示红系增生、巨幼细胞以及核质成熟不同步，而无真正的骨髓增生异常表现。

对于怀疑存在维生素B12先天性代谢缺陷（转钴胺素缺陷、转化酶基因突变）的儿童和婴儿，应进行特异性遗传学检测和针对性的代谢评估，通常需由代谢病专科中心协助完成。

最后，神经系统评估对于及时识别亚临床神经病并监测临床进展至关重要。在特定病例中，肌电图和神经传导速度检查可在尚无明显血液学异常时即发现早期髓鞘损害。

总之，维生素B12缺乏性贫血的诊断建立在临床资料、实验室检查以及必要时进一步检查之间的相互印证之上，目的是尽早识别疾病、查明病因，并预防尤其累及神经系统的不可逆并发症。

治疗与预后

维生素B12缺乏性贫血的治疗目标是纠正缺乏、消除临床表现并预防不可逆并发症，尤其是神经系统并发症。最佳管理包括迅速查明病因、采用适当方案补充维生素、监测治疗反应，并特别针对慢性病因预防复发。

纠正缺乏： 首选治疗为补充维生素B12（氰钴胺或羟钴胺），给药途径根据缺乏严重程度、需要纠正的速度和发病机制选择。 对于重度贫血、存在神经系统体征或已证实肠道吸收不良的患者，宜选择肠外给药（肌内或皮下注射），以保证吸收不受胃肠道功能影响：

• 起始治疗期：每日肌内注射1000 mcg，连续7至10天
• 巩固期：每周1至2次，每次1000 mcg，持续1个月
• 维持期：不可逆病因（恶性贫血、回肠切除、遗传缺陷）患者每月1000 mcg，长期或终身使用

轻症且无吸收不良病因者可采用大剂量口服（1000–2000 mcg/日）；其通过被动吸收绕过对内因子的依赖，尤其适用于老年患者或对注射依从性较差者。

治疗反应监测： 疗效应结合临床和实验室指标进行评估。治疗数日后可出现网织红细胞危象（网织红细胞明显增加），随后血红蛋白逐渐升高、红细胞参数恢复正常，贫血症状缓解。神经系统表现通常改善较慢，能否逆转取决于纠正缺乏的及时性：若在发病最初数周内开始治疗，常可完全恢复；慢性或重症病例则可能遗留缺损。

基础病因治疗与复发预防： 查明并纠正缺乏的病因至关重要：

• 严格纯素或素食患者应规律补充维生素B12
• 恶性贫血患者通常需要终身替代治疗
• 对于可逆性情况（如滥用干扰性药物、感染治愈或暂时性吸收不良消退），在确认维生素水平及生化标志物恢复正常后，可停止维持治疗

儿童和婴儿必须尽早纠正缺乏，以预防神经精神运动发育的永久性损害。对由纯素母亲哺乳或母亲存在未识别缺乏的婴儿进行监测尤为重要。

并发症处理： 严重贫血并出现心血管或出血症状时，特定情况下可能需要输注红细胞或血小板作为支持治疗，但鉴于铁过载和抑制内源性红细胞生成的风险，应严格掌握指征。高危患者还应监测血栓栓塞事件和心血管并发症。

预后： 维生素B12缺乏性贫血若能早期识别和纠正，预后极佳，多数患者的血液学和神经系统功能可完全恢复。然而，诊断延迟或治疗过晚可遗留永久性后果，尤其是神经系统损害，包括不可逆的感觉-运动功能缺损和认知功能下降。恶性贫血患者的胃肿瘤风险升高，需要定期内镜随访。

预防以营养教育、高危人群监测以及在有指征时补充维生素为基础。儿童和孕妇尤其需要关注维生素储备，以避免长期后果。

并发症

维生素B12缺乏性贫血的并发症是造成不可逆损害、长期残疾及生活质量下降的主要因素，尤其见于诊断延迟或治疗不充分时。这些并发症既源于长期钴胺素缺乏，也源于其对多个器官系统引起的级联效应。

血液学并发症： 长期缺乏可导致重度全血细胞减少，并产生重度贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的风险。晚期患者易发生反复或严重感染、皮肤黏膜出血；脆弱患者还可因组织供氧不足发生心力衰竭或心肌缺血。未经治疗的贫血会加重既往心脏病并增加死亡风险，尤其是在老年人或存在合并症时。

神经系统并发症： 神经系统受累是最令人担忧且可能不可逆的并发症。若未及时治疗，脊髓亚急性联合变性可导致永久性感觉-运动功能缺损、丧失独立行走能力、慢性共济失调和括约肌功能障碍（尿失禁及大便失禁），甚至出现亚急性痴呆或进行性精神障碍。儿童发生不可逆神经精神运动发育迟缓和智力障碍的风险，要求采取预防措施并尽可能早期诊断。

心血管和血栓栓塞并发症： 慢性高同型半胱氨酸血症与静脉和动脉血栓栓塞事件、心肌梗死、脑卒中及广泛内皮损伤风险显著升高有关。合并其他心血管危险因素（糖尿病、高血压、血脂异常）的患者更易发生这些事件，而且其可在维生素B12缺乏得到临床识别之前出现。

胃肠道和肿瘤性并发症： 恶性贫血患者的慢性萎缩性胃炎会增加胃癌和胃类癌风险，因此需要定期内镜随访。慢性吸收不良还可促使其他微量营养素同时缺乏，包括铁、叶酸和维生素D。

其他并发症： 病情慢性化可导致低体温、皮肤脆弱、黏膜溃疡、伴随慢性疾病恶化，以及总体生活自理能力和生活质量下降。老年患者跌倒、骨折和丧失独立生活能力的风险显著增加。

因此，及时识别并纠正维生素B12缺乏，不仅是为了消除血液学异常，更重要的是预防神经系统和全身性并发症；这些并发症一旦形成，往往在很大程度上不可逆。多学科管理和长期随访是获得最佳结局的核心环节。

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