Antipsychotika bei Depression

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Der historische Begriff Neuroleptika bezeichnet Arzneimittel, die heute korrekter als Antipsychotika bezeichnet werden. Bei Depression bilden sie keine Klasse von Antidepressiva und dürfen nicht als Arzneimittel verstanden werden, die allgemein dazu bestimmt sind, die dopaminerge Transmission zu steigern. Ihre Rolle hängt vom klinischen Krankheitsbild ab: Einige Antipsychotika der zweiten Generation können nach unzureichendem Ansprechen auf ein Antidepressivum als Zusatzbehandlung bei Major Depression eingesetzt werden, einige besitzen eine spezifische Wirksamkeit und Indikationen bei bipolarer Depression, während bei psychotischer Depression die Kombination eines Antidepressivums mit einem Antipsychotikum eine pharmakologische Referenzstrategie darstellt.

Diese drei Situationen sind nicht austauschbar. Ein Patient mit unipolarer nicht psychotischer Episode einer Major Depression, ein Patient mit bipolarer Störung in einer depressiven Phase und ein Patient mit Major Depression und Wahnvorstellungen oder Halluzinationen unterscheiden sich hinsichtlich Diagnose, Prognose und therapeutischer Begründung. Vor dem Einsatz eines Antipsychotikums müssen daher die Diagnose präzise bestimmt, die Angemessenheit früherer Behandlungen überprüft, eine Pseudoresistenz aufgrund unzureichender Dosis, Dauer oder Adhärenz ausgeschlossen und das Verhältnis zwischen erwartetem Nutzen und metabolischen, neurologischen, endokrinen und kardiovaskulären Risiken beurteilt werden.

Die solideste Evidenz bei Major Depression betrifft einige Antipsychotika der zweiten Generation und kann nicht auf die gesamte Klasse übertragen werden. Auch die regulatorische Zulassung unterscheidet sich zwischen Wirkstoffen, Formulierungen und Ländern. In Italien besitzen einige Retardformulierungen von Quetiapin eine Indikation zur Zusatzbehandlung von Episoden einer Major Depression bei MDD nach suboptimalem Ansprechen auf eine antidepressive Monotherapie; Aripiprazol verfügt dagegen über internationale Evidenz als Augmentation bei MDD, doch diese Indikation ist in den für diese Revision konsultierten aktuellen italienischen Fachinformationen von ABILIFY nicht enthalten. Die Unterscheidung zwischen wissenschaftlicher Evidenz und zugelassener Indikation ist bei Off Label Anwendung wesentlich.

Pharmakologische Begründung und Unterschiede zwischen den Wirkstoffen

Antipsychotika der zweiten Generation sind pharmakologisch heterogen. Ihre klinische Aktivität entsteht durch Interaktionen mit dopaminergen, serotonergen, adrenergen und histaminergen Systemen sowie bei einigen Wirkstoffen oder Metaboliten mit Monoamintransportern. Es gibt daher keinen einheitlichen „antidepressiven Mechanismus der Antipsychotika“. Der bei Augmentation beobachtete Nutzen entsteht wahrscheinlich durch die koordinierte Modulation mehrerer kortikaler und limbischer Schaltkreise, belegt jedoch keinen einfachen dopaminergen oder serotonergen Mangel als Ursache der Depression.

Aripiprazol ist ein partieller Agonist an D2, D3 und 5-HT1A Rezeptoren sowie ein Antagonist an 5-HT2A Rezeptoren. Bei hohem dopaminergem Tonus kann sein partieller Agonismus funktionell antagonistisch wirken, während er in anderen Schaltkreisen einen Anteil dopaminerger Signalübertragung erhalten kann. Dieses Profil trägt dazu bei, die relativ geringe Häufigkeit von Hyperprolaktinämie im Vergleich zu stärker reinen D2 Antagonisten zu erklären, beseitigt jedoch das Risiko extrapyramidaler Wirkungen nicht: Bei antidepressiver Augmentation ist Akathisie eines der klinisch relevantesten unerwünschten Ereignisse.

Quetiapin wirkt antagonistisch an 5-HT2A und D2 Rezeptoren und besitzt außerdem H1 und alpha1 adrenerge Aktivität, die zu Sedierung und orthostatischer Hypotonie beitragen. Sein aktiver Metabolit Norquetiapin weist weitere Eigenschaften auf, darunter eine Hemmung des Noradrenalintransporters und Aktivität an 5-HT1A. Die Pharmakologie erklärt, weshalb die Wirkung bei sehr niedrigen Dosen von Sedierung dominiert wird, während die therapeutische Wirkung bei affektiven Störungen untersuchte Dosierungsschemata erfordert und nicht mit einer gelegentlichen Anwendung als Hypnotikum gleichgesetzt werden kann.

Olanzapin ist ein Multirezeptorantagonist mit hoher Affinität zu serotonergen, dopaminergen, muskarinischen und histaminergen Rezeptoren. Es ist ein wirksames Antipsychotikum, doch sein metabolisches Profil begrenzt den Einsatz, wenn Alternativen mit günstigerem Nutzen Risiko Verhältnis bestehen. Eine Zunahme von Appetit, Gewicht, Triglyzeriden und Blutzucker kann ausgeprägt sein und erfordert einen kontinuierlichen Vergleich des psychiatrischen Nutzens mit dem individuellen kardiometabolischen Risiko.

Amisulprid ist ein Benzamid mit vorwiegender D2 und D3 Aktivität sowie zusätzlich beschriebenen Eigenschaften am 5-HT7 Rezeptor. In niedriger Dosierung wurde es vor allem bei Dysthymie und persistierenden depressiven Krankheitsbildern in älteren Studien untersucht. Diese Daten machen es nicht zu einer zeitgemäßen Standardbehandlung der Major Depression. Auch niedrige Dosen können Prolaktin deutlich erhöhen, weil die tuberoinfundibuläre D2 Blockade klinisch relevant ist.

Levosulpirid, das aktive Enantiomer von Sulpirid mit D2 Aktivität und auch gastroenterologischer Anwendung, verfügt über eine wesentlich begrenztere historische psychiatrische Literatur als die heute in internationalen Leitlinien empfohlenen Arzneimittel. Das Vorliegen älterer antidepressiver Studien rechtfertigt seinen Einsatz nicht als gleichwertige Alternative zu besser validierten Augmentationsstrategien. Mögliche endokrine und extrapyramidale Wirkungen bleiben zudem relevant.

Das allgemeine Prinzip lautet daher Wirkstoffspezifität: Wirksamkeit, Dosis, Formulierung, Zulassung, Interaktionen und unerwünschte Ereignisse müssen für das einzelne Arzneimittel beurteilt werden. Es ist wissenschaftlich nicht korrekt, einen für Quetiapin oder Aripiprazol nachgewiesenen Nutzen auf alle Antipsychotika zu übertragen oder anzunehmen, dass eine sedierende Dosis automatisch eine antidepressive Dosis ist.

Unipolare Major Depression und Augmentationsstrategien

Bei nicht psychotischer Major Depression wird ein Antipsychotikum vor allem erwogen, wenn ein angemessen ausgewähltes und in therapeutischer Dosis und Dauer eingenommenes Antidepressivum zu einem unzureichenden Ansprechen geführt hat. Vor der Diagnose einer therapieresistenten Depression müssen Diagnose, Adhärenz, Episodendauer, psychiatrische und medizinische Komorbiditäten, Substanzkonsumstörung, Begleitmedikation und die Möglichkeit eines bipolaren Spektrums erneut beurteilt werden. Eine pharmakologische Augmentation korrigiert weder eine Fehldiagnose noch eine antidepressive Behandlung, die tatsächlich nie angemessen war.

Leitlinien und Metaanalysen zu Augmentationsstrategien zeigen, dass einige Antipsychotika der zweiten Generation die Wahrscheinlichkeit von Ansprechen oder Remission gegenüber der Fortführung des Antidepressivums mit Placebo erhöhen können. Der mittlere Nutzen muss jedoch zusammen mit einer höheren Häufigkeit von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse und sehr unterschiedlichen Verträglichkeitsprofilen interpretiert werden. Deshalb ist die antipsychotische Augmentation eine individualisierte Entscheidung und nicht der obligatorische nächste Schritt nach jedem partiellen Ansprechen.

Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ist in Italien besonders relevant, weil einige AIFA Fachinformationen eine Zusatzbehandlung von Episoden einer Major Depression bei Patienten mit MDD vorsehen, die auf eine antidepressive Monotherapie suboptimal angesprochen haben. In den konsultierten aktuellen Fachinformationen sieht die Titration für diese Indikation 50 mg/Tag an den Tagen 1 und 2 sowie 150 mg/Tag an den Tagen 3 und 4 vor; in klinischen Studien wurde die antidepressive Wirkung bei 150 und 300 mg/Tag beobachtet. Die Dosis muss dennoch individualisiert und auf der niedrigsten wirksamen Stufe gehalten werden, insbesondere unter Berücksichtigung von Sedierung, Hypotonie, Gewichtszunahme und metabolischen Veränderungen.

Aripiprazol wird durch zahlreiche internationale Studien und Metaanalysen als Zusatz zu einem Antidepressivum bei MDD mit unzureichendem Ansprechen gestützt. Es wird häufig erwogen, wenn Sedierung und metabolische Belastung im Vergleich zu Olanzapin oder Quetiapin begrenzt werden sollen, doch dieser relative Vorteil bedeutet keine neutrale Verträglichkeit. Akathisie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Übelkeit und seltener andere extrapyramidale Wirkungen können die Behandlung nicht akzeptabel machen. In den konsultierten aktuellen italienischen AIFA Fachinformationen zu Aripiprazol betreffen die Indikationen Schizophrenie und bipolare Störung Typ I, nicht die Zusatzbehandlung von MDD; ein antidepressiver Einsatz in Italien erfordert daher eine Verordnungsentscheidung im Einklang mit den Vorschriften zur Off Label Anwendung.

Olanzapin verfügt über Evidenz als Bestandteil kombinierter Strategien, doch bei unipolarer nicht psychotischer Depression muss sein Einsatz gegen eine der höchsten Neigungen zu Gewichtszunahme und metabolischer Dysfunktion unter Antipsychotika der zweiten Generation abgewogen werden. Die fixe Kombination Olanzapin Fluoxetin besitzt in den Vereinigten Staaten spezifische Indikationen, darf jedoch nicht als allgemein übertragbare italienische Zulassung dargestellt werden. Eine Olanzapin Monotherapie ist keine antidepressive Standardbehandlung der unipolaren MDD.

Die Wahl zwischen antipsychotischer Augmentation und anderen Strategien wie Wechsel des Antidepressivums, Kombination von Antidepressiva, Lithium, strukturierter Psychotherapie oder somatischen Behandlungen hängt von Anzahl und Qualität früherer Behandlungsversuche, Schweregrad, Suizidrisiko, psychotischen oder katatonen Symptomen, Komorbiditäten und Präferenzen des Patienten ab. Bei schweren oder komplexen Krankheitsbildern sollte die therapeutische Abfolge fachpsychiatrisch gesteuert werden.

Das Ansprechen muss anhand expliziter klinischer Kriterien gemessen werden. Wenn nach einem angemessenen Zeitraum unter therapeutischer Dosis kein bedeutsamer Nutzen erkennbar ist, setzt die unbegrenzte Fortführung eines Antipsychotikums den Patienten Risiken ohne klinische Rechtfertigung aus. Auch bei Wirksamkeit muss die Notwendigkeit der Augmentation regelmäßig neu bewertet werden, und jede Dosisreduktion sollte geplant erfolgen, um abrupte Absetzungen zu vermeiden und Absetzsymptome nicht mit einem Rückfall zu verwechseln.

Depression mit psychotischen Symptomen

Eine psychotische Depression ist eine Episode einer Major Depression, bei der Wahnvorstellungen und/oder Halluzinationen auftreten. Sie ist schwerwiegender als eine nicht psychotische Depression und erfordert besondere Aufmerksamkeit für Suizidalität, Verweigerung von Nahrung oder Flüssigkeit, Immobilität, Katatonie, Beeinträchtigung des Urteilsvermögens und Fähigkeit zur Selbstfürsorge. Psychotische Symptome können stimmungskongruent oder nicht stimmungskongruent sein und müssen von schizoaffektiver Störung, bipolarer Störung, primärer Psychose sowie organischen oder medikamentösen Ursachen abgegrenzt werden.

Nach NICE sollte bei Depression mit psychotischen Symptomen die Kombination aus Antidepressivum und Antipsychotikum, beispielsweise Olanzapin oder Quetiapin, unter fachpsychiatrischem Monitoring erwogen werden. Die verfügbare Evidenz stützt in mehreren Studien die Kombination gegenüber einer alleinigen antipsychotischen Komponente, zeigt jedoch nicht, dass ein einzelnes Antipsychotikum allen anderen universell überlegen ist. Die Wahl muss daher Daten zu Wirksamkeit, früherem Ansprechen, metabolischem Risiko, extrapyramidalen Wirkungen, QT, Prolaktin, Sedierung und Interaktionen integrieren.

Die STOP-PD Studie zeigte, dass bei Patienten mit psychotischer Depression die Kombination Sertralin plus Olanzapin höhere Remissionsraten erzielte als Olanzapin plus Placebo. Die nachfolgende STOP-PD II Studie zeigte, dass bei Patienten in Remission die Fortführung von Olanzapin zusammen mit Sertralin das Rückfallrisiko gegenüber dem Absetzen von Olanzapin reduzierte, allerdings um den Preis einer zusätzlichen metabolischen Belastung. Diese Daten stützen die Kombinationstherapie und die Notwendigkeit, das Antipsychotikum nicht automatisch unmittelbar nach Verschwinden der psychotischen Symptome abzusetzen.

Die optimale Dauer der antipsychotischen Behandlung nach Remission ist nicht bei allen Patienten gleich. Zu berücksichtigen sind Zahl der Episoden, Schweregrad der Psychose, Geschwindigkeit der Remission, Verträglichkeit, frühere Rückfälle nach Absetzen und Möglichkeiten des Monitorings. NICE empfiehlt, eine Fortführung des Antipsychotikums für einige Monate nach Remission zu erwägen, auf Grundlage gemeinsamer Entscheidungsfindung und idealerweise unter Einbeziehung der Fachpsychiatrie.

Bei unmittelbar drohendem Suizidrisiko, schwerer somatischer Beeinträchtigung, Katatonie, Nahrungsverweigerung oder der Notwendigkeit eines sehr raschen Ansprechens kann die Elektrokrampftherapie eine zentrale Rolle spielen. Die Verfügbarkeit einer medikamentösen Therapie darf eine angemessene somatische Behandlung nicht verzögern, wenn der klinische Schweregrad sie erfordert.

Nach Abklingen der akuten Phase muss die Diagnose longitudinal erneut geprüft werden. Das Auftreten von Manie oder Hypomanie, eine stark suggestive Familienanamnese oder frühere kompatible Episoden können das Krankheitsbild als bipolare Störung neu klassifizieren und dadurch die Erhaltungsstrategie sowie die Rolle des Antidepressivums wesentlich verändern.

Bipolare Depression

Eine bipolare Depression ist keine Variante der unipolaren Depression, und die pharmakologische Auswahl muss mit der Erkennung der bipolaren Störung beginnen. Eine Vorgeschichte manischer oder hypomanischer Episoden, episodischer Verlauf, familiäre Belastung, früher Erkrankungsbeginn und passende klinische Merkmale müssen vor einer Intensivierung der antidepressiven Therapie erfragt werden. Ziel ist die Behandlung der depressiven Phase, ohne das Risiko eines Switch, einer Stimmungsinstabilität oder Zyklisierung zu erhöhen.

Quetiapin verfügt über etablierte Evidenz bei bipolarer Depression und ist in Italien zur Behandlung von Episoden einer Major Depression im Zusammenhang mit bipolarer Störung zugelassen. Die italienischen Fachinformationen sehen für diese Indikation eine spezifische Titration und eine therapeutische Dosis vor, die sich von einem rein sedierenden Einsatz unterscheidet. Ansprechen und Verträglichkeit müssen neu bewertet werden, weil Somnolenz, Hypotonie, Gewichtszunahme und metabolische Veränderungen die Fortführung begrenzen können.

Olanzapin ist vor allem bei Manie und zur Rezidivprävention bei Patienten wirksam, die in der manischen Phase angesprochen haben; seine Stellung in der Behandlung bipolarer Depression unterscheidet sich zwischen Leitlinien und Rechtsräumen. In den Vereinigten Staaten ist die Kombination Olanzapin Fluoxetin für bipolare Depression zugelassen, doch dies ist nicht gleichbedeutend mit einer italienischen Indikation von Olanzapin allein für die depressive Episode.

Aripiprazol ist bei der Behandlung von Manie und in bestimmten Kontexten zur Prävention manischer Rezidive wirksam, doch Monotherapiestudien bei akuter bipolarer Depression haben keine ausreichende antidepressive Wirksamkeit gezeigt, um es zu einer Standardbehandlung der depressiven Episode zu machen. Es ist daher falsch, aus seiner Rolle bei bipolarer Störung abzuleiten, dass es automatisch in allen Krankheitsphasen indiziert sei.

Die Therapie der bipolaren Depression kann weitere, auf dieser Seite nicht im Mittelpunkt stehende Wirkstoffe umfassen, darunter Stimmungsstabilisierer und Antipsychotika mit spezifischer Evidenz. Die Wahl hängt vom Typ der bipolaren Störung, der Phase, bereits laufenden Erhaltungsbehandlungen und dem individuellen Profil ab. Ein Antidepressivum darf, wenn es eingesetzt wird, nicht losgelöst vom Aktivierungsrisiko und der Notwendigkeit einer angemessenen stimmungsstabilisierenden Absicherung betrachtet werden.

Das metabolische Monitoring ist besonders wichtig, weil viele Patienten mit bipolarer Störung langfristige Behandlungen erhalten und kardiovaskuläre Risikofaktoren akkumulieren können. Die Wirksamkeit bei der Rezidivprävention muss zusammen mit Gewicht, Blutdruck, Glukose oder HbA1c und Lipiden beurteilt werden, damit eine scheinbare psychiatrische Stabilität keine zunehmende somatische Toxizität verdeckt.

Klinische Profile der wichtigsten Wirkstoffe

Quetiapin ist unter den auf dieser Seite behandelten Wirkstoffen derjenige mit der breitesten Rolle bei depressiven Erkrankungen: Es besitzt Indikationen bei bipolarer Depression und in bestimmten Retardformulierungen zur Augmentation bei MDD nach suboptimalem Ansprechen. Sedierung ist häufig und vor allem mit der H1 Aktivität verbunden, während die alpha1 Blockade zur orthostatischen Hypotonie beiträgt. Gewichtszunahme und Veränderungen von Glukose und Lipiden erfordern ein Monitoring, insbesondere bei Patienten mit Adipositas, Diabetes, Dyslipidämie oder hohem kardiovaskulärem Risiko.

Aripiprazol weist ein anderes Profil auf. Das Risiko für Gewichtszunahme und Dysmetabolismus ist im Mittel geringer als bei Olanzapin, doch Akathisie kann sehr belastend sein und muss erkannt werden, weil sie sich als Unruhe, intensive Angst oder Unfähigkeit stillzusitzen äußern und fälschlich als Verschlechterung der Depression interpretiert werden kann. Der partielle D2 Agonismus verringert das Risiko einer Hyperprolaktinämie und kann in manchen Fällen einen durch andere Antipsychotika erhöhten Prolaktinspiegel senken.

Olanzapin bietet eine starke antipsychotische Wirkung und spezifische Evidenz bei psychotischer Depression in Kombination mit einem Antidepressivum, besitzt jedoch eines der ungünstigsten metabolischen Profile der Klasse. Vor der Verordnung ist es besonders wichtig, Gewicht oder BMI, Glukose oder HbA1c und Lipide zu dokumentieren und das Risiko von gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme zu besprechen. Das Auftreten rascher metabolischer Veränderungen erfordert eine klinische Intervention und kann eine Neubewertung des Arzneimittels notwendig machen.

Amisulprid in niedrigen Dosen zeigte in Studien zur Dysthymie Wirksamkeit, doch diese Daten stammen aus einer Literatur, die den heutigen Behandlungsstrategien der MDD vorausgeht. Es sollte daher nicht als moderne Entsprechung der besser validierten Augmentationsstrategien angeboten werden. Hyperprolaktinämie kann auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und sich als Galaktorrhö, Menstruationsstörungen, sexuelle Dysfunktion, Infertilität oder langfristig durch Folgen für die Knochengesundheit äußern.

Levosulpirid wird durch zeitgenössische Evidenz für MDD noch weniger gestützt. Ältere Studien, die eine antidepressive Aktivität beschrieben, erlauben nicht, es auf dieselbe Stufe wie heute durch Metaanalysen und Leitlinien gestützte Strategien zu stellen. Seine D2 Wirkung birgt Risiken für Hyperprolaktinämie und extrapyramidale Wirkungen; zudem kann die gastroenterologische Anwendung dazu führen, dass diese Risiken bei langfristiger Einnahme unterschätzt werden.

Andere Antipsychotika wie Risperidon oder Brexpiprazol verfügen in bestimmten internationalen Kontexten über Literatur zur Augmentation bei MDD. Europäische und italienische Zulassungen stimmen jedoch nicht zwangsläufig mit den US amerikanischen überein. Brexpiprazol ist beispielsweise nach den aktuellen europäischen Produktinformationen für Schizophrenie zugelassen und darf nicht als in Europa zugelassenes Arzneimittel zur antidepressiven Augmentation dargestellt werden.

Keiner dieser Wirkstoffe darf allein deshalb gewählt werden, weil der Patient Schlaflosigkeit, Anhedonie, Apathie oder Angst berichtet. Sedierung kann in einzelnen Fällen eine klinisch nützliche Wirkung sein, ist aber nicht gleichbedeutend mit antidepressiver Wirksamkeit; ebenso stellt eine besondere dopaminerge Aktivität keinen Biomarker für Ansprechen dar. Die Verordnung muss sich aus Diagnose, verfügbarer Evidenz und Nutzen Risiko Profil ergeben.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen und Monitoring

Das Sicherheitsprofil von Antipsychotika ist stark wirkstoffspezifisch. Zu metabolischen Ereignissen gehören gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Hyperglykämie und Dyslipidämie; die Unterschiede zwischen den Arzneimitteln sind groß, wobei Olanzapin zu den Wirkstoffen mit der stärksten metabolischen Belastung zählt. Zu neurologischen Wirkungen gehören Akathisie, Parkinsonismus, Dystonie und Spätdyskinesie. Sedierung und orthostatische Hypotonie sind besonders bei Arzneimitteln mit H1 und alpha1 Aktivität relevant, während Hyperprolaktinämie und sexuelle Dysfunktion bei ausgeprägtem tuberoinfundibulärem D2 Antagonismus wahrscheinlicher sind.

Vor Beginn eines Antipsychotikums im Kontext einer Depression sollten mindestens Gewicht oder BMI, Blutdruck und Puls, Ernährungszustand und körperliche Aktivität, Nüchternglukose oder HbA1c sowie Lipidprofil dokumentiert werden. Prolaktin sollte abhängig vom Wirkstoff und den geltenden Empfehlungen berücksichtigt werden; es ist besonders relevant bei endokrinen Symptomen oder Wirkstoffen mit hohem Risiko. Eine Untersuchung auf unwillkürliche Bewegungen oder andere extrapyramidale Zeichen liefert einen nützlichen Ausgangswert für die Nachsorge.

NICE empfiehlt bei antipsychotischer Behandlung einer Depression die Kontrolle des Gewichts wöchentlich während der ersten 6 Wochen, danach nach 12 Wochen, nach einem Jahr und anschließend jährlich; Glukose oder HbA1c und Lipide werden nach 12 Wochen, nach einem Jahr und danach jährlich erneut kontrolliert, bei erhöhtem Risiko oder auffälligen Befunden häufiger. Diese Intervalle stellen einen klinischen Rahmen dar und ersetzen weder die Fachinformation des einzelnen Wirkstoffs noch intensivere Protokolle bei Hochrisikopatienten.

Ein EKG ist nicht unterschiedslos für jeden Patienten und jedes Antipsychotikum erforderlich, aber indiziert, wenn es die Fachinformation verlangt, bei Herzerkrankung, Arrhythmien, Synkope, kardiovaskulären Risikofaktoren oder der Kombination mit anderen QT verlängernden Arzneimitteln. Auch Elektrolytstörungen, Bradykardie und Polypharmazie können das Arrhythmierisiko erhöhen und müssen nach Möglichkeit korrigiert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen sind besonders bei Wirkstoffen relevant, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden. Quetiapin ist wesentlich vom CYP3A4 abhängig: Starke Inhibitoren können die Exposition erhöhen und starke Induktoren sie verringern. Aripiprazol wird hauptsächlich über CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert, sodass Inhibitoren und Induktoren entsprechend der Fachinformation Dosisanpassungen erforderlich machen können. Zigarettenrauchen kann durch Induktion von CYP1A2 die Olanzapinexposition verringern; ein abruptes Beenden des Rauchens kann daher die Arzneimittelspiegel erhöhen und eine klinische Neubewertung erfordern.

Die Kombination mit Alkohol, Benzodiazepinen, Opioiden oder anderen Sedativa kann Schläfrigkeit und psychomotorische Beeinträchtigung verstärken. Die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern oder Hypotonie verursachen, muss individuell beurteilt werden. Bei Fieber, Rigidität, verändertem Bewusstseinszustand und autonomer Instabilität muss an das seltene, aber schwere maligne neuroleptische Syndrom gedacht werden; persistierende unwillkürliche Bewegungen können dagegen auf eine Spätdyskinesie hinweisen und erfordern eine fachärztliche Beurteilung.

Bei älteren Menschen mit einer mit Demenz assoziierten Psychose sind Antipsychotika mit einer erhöhten Mortalität und mehr zerebrovaskulären Ereignissen verbunden und dürfen nicht so eingesetzt werden, als sei das Risiko dem eines jüngeren Erwachsenen gleich. In Schwangerschaft und Stillzeit erfordert die Entscheidung eine individuelle Bewertung des mütterlichen Rezidivrisikos und der fetalen oder neonatalen Exposition; eine Exposition im dritten Trimenon kann mit extrapyramidalen Symptomen oder Anpassungssymptomen beim Neugeborenen verbunden sein.

Behandlungsdauer, Absetzen und Nachsorge

Die Dauer der antipsychotischen Behandlung hängt von der Indikation ab. Bei Augmentation der MDD darf die Therapie nur fortgeführt werden, wenn sie einen nachweisbaren klinischen Nutzen erzeugt und dieser Nutzen die Risiken weiterhin überwiegt. Bei psychotischer Depression kann die Fortführung für einen Zeitraum nach Remission das Rückfallrisiko senken, die Dauer muss jedoch individualisiert werden. Bei bipolarer Störung hängt die Entscheidung zur Erhaltungstherapie vom Wirkstoff, der Polarität der Rezidive und dem früheren Ansprechen ab.

Das Absetzen sollte nach längerer Behandlung nicht abrupt erfolgen. Rasche Reduktionen können von Schlaflosigkeit, Angst, Übelkeit, Agitation und Wiederauftreten der Grundsymptome gefolgt sein; bei Patienten mit psychotischer oder bipolarer Erkrankung kann ein plötzliches Absetzen außerdem einen Rückfall begünstigen. Die Geschwindigkeit des Ausschleichens muss an Dosis, Expositionsdauer, klinische Vulnerabilität und das Auftreten von Symptomen während der Reduktion angepasst werden.

Bei jedem Nachsorgetermin sollten vier Dimensionen unterschieden werden: antidepressive Wirksamkeit, gegebenenfalls Kontrolle psychotischer oder bipolarer Symptome, subjektive unerwünschte Wirkungen und objektive Toxizität. Eine bloße Verringerung eines Depressionsscores reicht nicht aus, wenn der Patient eine ausgeprägte Akathisie, rasche Gewichtszunahme oder neu aufgetretenen Diabetes entwickelt. Umgekehrt kann eine geringe Gewichtszunahme akzeptabel sein, wenn das Arzneimittel bei einer schweren psychotischen Depression entscheidend war und das metabolische Risiko aktiv behandelt wird.

Bei partiellem Ansprechen muss eine nicht rationale Anhäufung von Psychopharmaka vermieden werden. Jede Hinzunahme muss ein definiertes Ziel, einen Zeitrahmen zur Beurteilung der Wirksamkeit und einen Monitoringplan besitzen. Polypharmazie ohne klare klinische Hypothese erhöht Interaktionen, Sedierung und metabolische Belastung und erschwert die Zuordnung von Nutzen und unerwünschten Ereignissen zu den einzelnen Behandlungen.

Die angemessenste Behandlung ist daher diejenige, bei der Diagnose, Wirkstoff, Dosis, Formulierung und Dauer miteinander übereinstimmen. Die allgemeine Bezeichnung „antidepressive Neuroleptika“ verdeckt erhebliche Unterschiede: Quetiapin besitzt spezifische zugelassene depressive Indikationen, Aripiprazol verfügt über solide internationale Evidenz zur Augmentation, aber einen anderen regulatorischen Status in Italien, Olanzapin ist besonders bei psychotischer Depression relevant, jedoch mit hohem metabolischem Risiko, während Amisulprid und Levosulpirid in der modernen Therapie der MDD eine deutlich marginalere Rolle einnehmen.

Übersichtstabelle

Literatur
1. Lam RW et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 69(9), 2024: 641-687.
2. Nuñez NA et al. Augmentation strategies for treatment resistant major depression: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord. 302, 2022: 385-400.
3. Spielmans GI et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med. 10(3), 2013: e1001403.
4. Komossa K et al. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database Syst Rev. 2010(12), 2010: CD008121.
5. Oliva V et al. Pharmacological treatments for psychotic depression: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 11(3), 2024: 210-220.
6. Meyers BS et al. A double-blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline vs olanzapine plus placebo for psychotic depression: the STOP-PD study. Arch Gen Psychiatry. 66(8), 2009: 838-847.
7. Flint AJ et al. Effect of Continuing Olanzapine vs Placebo on Relapse Among Patients With Psychotic Depression in Remission: The STOP-PD II Randomized Clinical Trial. JAMA. 322(7), 2019: 622-631.
8. Pillinger T et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 7(1), 2020: 64-77.
9. Yatham LN et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments and International Society for Bipolar Disorders 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 20(2), 2018: 97-170.
10. Kopecek M et al. Hyperprolactinemia after low dose of amisulpride. Neuro Endocrinol Lett. 25(6), 2004: 419-422.
11. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline NG222, 2022, aktuelle Fassung abgerufen am 19. August 2026.
12. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. NICE guideline CG185, 2014, aktuelle Aktualisierung abgerufen am 19. August 2026.
13. Agenzia Italiana del Farmaco. Quetiapina a rilascio prolungato: Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. AIFA, Arzneimitteldatenbank, abgerufen am 19. August 2026.
14. Agenzia Italiana del Farmaco. ABILIFY (aripiprazolo): Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. AIFA, Arzneimitteldatenbank, abgerufen am 19. August 2026.