Ketamin und Esketamin bei Depression

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Ketamin ist ein als Anästhetikum entwickeltes Racemat aus den Enantiomeren R und S; Esketamin ist das S-Enantiomer und steht zudem als intranasale Formulierung zur Verfügung, die in verschiedenen regulatorischen Systemen speziell für depressive Indikationen zugelassen ist. In subanästhetischen Dosen können intravenöses Ketamin und intranasales Esketamin depressive Symptome deutlich schneller reduzieren als konventionelle Antidepressiva, häufig bereits innerhalb der ersten Stunden oder Tage. Diese Schnelligkeit bedeutet jedoch keine endgültige Heilung: Ohne Fortsetzungsstrategie verliert ein Teil der Patienten den Nutzen, und die Therapie erfordert Auswahl, Monitoring und Einbettung in einen Gesamtbehandlungsplan.

Die Unterscheidung zwischen Molekül, Formulierung und regulatorischer Indikation ist grundlegend. Intravenöses racemisches Ketamin ist bei therapieresistenter Depression umfassend untersucht, sein antidepressiver Einsatz bleibt in vielen Ländern jedoch off-label. In den Vereinigten Staaten ist intranasales Esketamin seit Januar 2025 bei therapieresistenter Depression im Erwachsenenalter sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einem oralen Antidepressivum zugelassen; in der Europäischen Union sieht die Zulassung von Spravato bei therapieresistenter Major Depression dagegen die Kombination mit einem SSRI oder SNRI vor. Zulassungen beziehen sich auf genau definierte Produkte, Formulierungen und Populationen und dürfen nicht automatisch auf magistrale Zubereitungen oder andere Applikationswege übertragen werden.

Wirkmechanismus und Neuroplastizität

Das am besten definierte initiale pharmakologische Ziel ist der glutamaterge NMDA-Rezeptor, den Ketamin und Esketamin nicht kompetitiv antagonisieren. Die antidepressive Wirkung lässt sich jedoch nicht durch eine einfache „Glutamatblockade“ erklären. Experimentelle Modelle postulieren eine vorübergehende Reorganisation der glutamatergen Transmission mit relativ verstärkter Signalübertragung über AMPA-Rezeptoren, Modulation kortikaler und limbischer Netzwerke und Aktivierung intrazellulärer Signalwege, die mit synaptischer Plastizität verbunden sind, darunter BDNF-TrkB und mTOR. Diese Modelle sind biologisch plausibel und durch zahlreiche präklinische Beobachtungen gestützt, doch wurden nicht alle Schritte beim Menschen als kausale Mediatoren der antidepressiven Wirkung nachgewiesen.

Die Pharmakologie wird zusätzlich durch aktive Metaboliten und den Unterschied zwischen R-Ketamin und S-Ketamin komplexer. Es ist daher falsch, die klinische Wirkung auf einen einzelnen Rezeptor zu reduzieren oder experimentelle Biomarker als prädiktive klinische Tests zu verwenden. Die akute subjektive Wirkung einschließlich Dissoziation ist keine nachgewiesene therapeutische Voraussetzung, und ihre Intensität darf nicht als Behandlungsziel angestrebt werden.

Im Vergleich zu monoaminergen Antidepressiva ist der klinisch charakteristische Unterschied der rasche Wirkungseintritt. Dadurch sind diese Strategien bei therapieresistenter Depression und in Situationen hoher Schwere besonders relevant, die Notwendigkeit einer Beurteilung von Differentialdiagnosen, Suizidrisiko, bipolarer Störung, Psychose, Substanzkonsum und somatischen Erkrankungen entfällt jedoch nicht. Eine rasche Verbesserung auf einer Depressionsskala belegt für sich genommen keine langfristige Verringerung des Suizidrisikos.

Wirksamkeit bei therapieresistenter Depression

Randomisierte Studien mit intravenösem Ketamin haben bei Patienten mit therapieresistenter Major Depression eine rasche antidepressive Wirkung dokumentiert. Nach einer einzelnen Infusion kann das Ansprechen ausgeprägt, aber häufig vorübergehend sein; Studien mit wiederholten Gaben zeigen, dass eine Induktionsphase den Nutzen festigen und Erhaltungsinfusionen ihn bei einigen Respondern verlängern können. Es gibt jedoch kein einheitliches universelles Erhaltungsschema für alle Patienten, und die Häufigkeit muss individualisiert werden, um die kumulative Exposition zu minimieren.

Für intranasales Esketamin untersuchten Zulassungsstudien die Ergänzung eines neu begonnenen oralen Antidepressivums bei therapieresistenter Depression und zeigten in einem Teil der Studien eine akute Wirksamkeit; weitere Untersuchungen trugen zur Definition von Sicherheit, Erhaltung und Rückfallprävention bei. In der randomisierten Absetzstudie SUSTAIN-1 war bei Patienten mit stabilem Ansprechen oder stabiler Remission, die Esketamin plus orales Antidepressivum fortsetzten, das Rückfallrisiko geringer als bei Patienten, die auf nasales Placebo plus Antidepressivum umgestellt wurden. Das Entwicklungsprogramm zeigt somit, dass der Nutzen nicht auf eine Einzelgabe beschränkt ist, bei Respondern jedoch eine Fortsetzungsstrategie erfordert.

Die Studie ESCAPE-TRD verglich bei Patienten mit therapieresistenter Depression intranasales Esketamin plus SSRI/SNRI direkt mit Quetiapin retard plus SSRI/SNRI und lieferte vergleichende Daten zu Remission und Aufrechterhaltung des Nutzens. Diese Ergebnisse stärken die Rolle von Esketamin als Behandlungsoption bei therapieresistenter Depression, bedeuten jedoch nicht, dass es automatisch jeder anderen Strategie vorzuziehen ist: Auswahl und Sequenz hängen von Schweregrad, Vorbehandlungen, Komorbiditäten, Zugänglichkeit, Präferenzen, Risiko und der Verfügbarkeit anderer wirksamer Optionen wie EKT oder rTMS ab.

Depression mit akuter Suizidgedankensymptomatik

Der rasche Effekt führte zur Untersuchung von Esketamin bei Patienten mit Major-depressiver Episode und Suizidgedanken mit Absicht, die stationäre Aufnahme und dringende Standardbehandlung benötigten. In den ASPIRE-Studien bewirkte Esketamin im Vergleich zu Placebo eine schnellere Besserung der globalen depressiven Symptomatik, jeweils zusätzlich zu intensiver Standardversorgung. Der Unterschied zwischen den Gruppen bei der spezifischen Messung des Schweregrads der Suizidalität war zum primären Zeitpunkt jedoch nicht statistisch signifikant. Die korrekte Formulierung lautet daher, dass Esketamin in diesem Kontext depressive Symptome rasch reduzieren kann, nicht dass ein eigenständiger suizidpräventiver Effekt nachgewiesen wurde.

Ein Patient mit hohem Suizidrisiko benötigt unabhängig davon eine sofortige Sicherheitsbeurteilung, ein angemessenes Überwachungsniveau, Krisenbehandlung, Einschränkung des Zugangs zu letalen Mitteln und Behandlung der depressiven Episode. Keine pharmakologische Reaktion innerhalb der folgenden Stunden ersetzt diese Maßnahmen. Ebenso können Agitiertheit, psychotische Symptome, Katatonie oder die Notwendigkeit eines besonders verlässlichen Effekts je nach klinischem Bild für andere Strategien einschließlich EKT sprechen.

Bei intranasalem Esketamin ist die rasche Verbesserung depressiver Symptome klar von Suizidprävention zu unterscheiden. Die US-amerikanische regulatorische Indikation für Patienten mit Major Depression und akuter Suizidgedankensymptomatik oder suizidalem Verhalten betrifft die Reduktion der depressiven Symptome innerhalb eines umfassenden Behandlungspfads; sie belegt weder, dass das Arzneimittel Suizide verhindert, noch dass es die Notwendigkeit einer stationären Aufnahme beseitigt oder Sicherheitsmaßnahmen ersetzt. In den ASPIRE-Studien wurde die Behandlung zusätzlich zu intensiver Standardversorgung durchgeführt, einschließlich dringender psychiatrischer Beurteilung und gegebenenfalls stationärer Aufnahme. Klinisch müssen daher depressive Endpunkte, Suizidgedanken, suizidales Verhalten und Mortalität getrennt betrachtet werden.

Patientenauswahl und Ablauf der Anwendung

Vor der Behandlung müssen die Diagnose bestätigt und die Therapieresistenz angemessen dokumentiert werden, wobei echtes Nichtansprechen von unzureichender Dosierung, zu kurzer Behandlungsdauer, geringer Adhärenz oder Fehldiagnose abzugrenzen ist. Die Anamnese muss manische oder hypomanische Episoden, psychotische Symptome, Substanzgebrauchsstörungen, frühere Erfahrungen mit Anästhetika oder Dissoziativa, kardiovaskuläre, neurologische, hepatische und urologische Erkrankungen, Schwangerschaft oder die Möglichkeit einer Schwangerschaft sowie Begleitmedikation erfassen.

Intravenöses Ketamin erfordert ein klinisches Umfeld, das Vitalparameter überwachen und akute Ereignisse behandeln kann; intranasales Esketamin muss entsprechend den Bedingungen des Produkts und des lokalen regulatorischen Systems mit klinischer Beobachtung nach der Dosis angewendet werden. In den Vereinigten Staaten unterliegen Vertrieb und Anwendung von Spravato einem REMS-Programm mit Anwendung unter medizinischer Aufsicht und Überwachung auf Risiken wie Sedierung, Dissoziation und Atemdepression. Der Blutdruck muss kontrolliert werden, da vorübergehende Anstiege häufig sind.

• Während der Akutphase werden Blutdruck, Bewusstseinslage, Sedierung, Dissoziation, Übelkeit, Schwindel und klinische Stabilität überwacht.
• Der Patient darf nicht fahren oder Tätigkeiten ausüben, die volle Wachsamkeit erfordern, bis er sich entsprechend den Vorgaben für die verwendete Formulierung erholt hat.
• Das Ansprechen muss anhand von Symptomen, Funktionsfähigkeit, unerwünschten Ereignissen und Suizidrisiko beurteilt werden; die akute Wahrnehmungsveränderung allein ist kein ausreichender Wirksamkeitsindikator.
• Bei fehlendem Ansprechen müssen unbegrenzte Fortsetzungen ohne dokumentierten Nutzen vermieden und die gesamte Behandlungsstrategie neu bewertet werden.

Unerwünschte Wirkungen, Missbrauch und Langzeitsicherheit

Zu den häufigsten akuten Ereignissen gehören Dissoziation, Schwindel, Sedierung oder Somnolenz, Übelkeit, Wahrnehmungsveränderungen, Angst, Kopfschmerzen sowie vorübergehende Anstiege von Blutdruck und Herzfrequenz. Die meisten sind selbstlimitierend, ihre Intensität kann jedoch variieren und rechtfertigt die Anwendung in kontrollierter Umgebung. Bei Esketamin wurde außerdem über Atemdepression berichtet sowie selten über Ereignisse, die eine medizinische Intervention erfordern. Kardiovaskuläre Erkrankungen, bei denen ein Blutdruck- oder intrakranieller Druckanstieg ein Risiko darstellt, erfordern besondere Vorsicht und die Beachtung der produktspezifischen Kontraindikationen.

Ketamin besitzt ein bekanntes Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Das Risiko unter medizinisch überwachter Behandlung entspricht nicht dem des Freizeitgebrauchs, muss aber insbesondere bei Personen mit Substanzgebrauchsstörung oder einem Muster der Dosissteigerung beurteilt werden. Die Behandlung sollte nicht in einen unkontrollierten Zugang zu häuslichen Anwendungen nicht validierter Formulierungen übergehen. Wiederholte Hochdosisexposition beim nicht medizinischen Gebrauch ist mit Zystitis und Harnwegsschäden verbunden; hepatobiliäre Veränderungen und mögliche kognitive Effekte sind weitere Gründe, die Exposition auf das notwendige Maß zu begrenzen und bei längerer Behandlung auf entsprechende Symptome zu achten.

Die Daten zur Erhaltungssicherheit von Esketamin sind umfangreicher als in den ersten Anwendungsjahren, bleiben jedoch weniger ausgereift als bei Antidepressiva, die seit Jahrzehnten verwendet werden. Die Entscheidung zur Fortführung muss daher auf einem regelmäßig neu bewerteten Nutzen-Risiko-Verhältnis beruhen, wobei nach den anwendbaren Protokollen die niedrigste Häufigkeit verwendet wird, die den Nutzen aufrechterhält.

Rolle im Behandlungsplan und Prognose des Ansprechens

Ketamin und Esketamin dürfen weder als „definitive Heilung“ noch als bloße pharmakologische Beschleuniger betrachtet werden. Ihre am besten etablierte Rolle liegt bei therapieresistenter Depression nach sorgfältiger Beurteilung früherer Behandlungen und innerhalb eines Programms, das eine angemessene Pharmakotherapie, Psychotherapie wenn angezeigt, Interventionen zu Schlaf und Komorbiditäten, Risikomanagement und Rückfallprävention umfasst. Das initiale Ansprechen muss, wenn möglich, in funktionelle Erholung und Erhaltung überführt werden.

Die individuelle Prognose ist heterogen. Einige Patienten erzielen ein rasches und mit größeren Abständen aufrechterhaltbares Ansprechen; andere sprechen nur vorübergehend oder gar nicht an. Es existiert noch kein validierter klinischer oder biologischer Biomarker, der Responder mit hoher Genauigkeit auswählt. Daher beruht die therapeutische Entscheidung weiterhin auf Gruppenevidenz, individueller Angemessenheit, prospektivem Monitoring und Absetzen, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig wird.

Nach einem initialen Ansprechen muss entschieden werden, ob und wie die Behandlung fortgeführt wird. Für Esketamin liegen randomisierte Studien zur Rückfallprävention vor, die eine Erhaltungsphase bei ausgewählten Respondern oder Patienten in Remission stützen; für intravenöses racemisches Ketamin ist die Evidenz zur Erhaltung weniger standardisiert, und die Protokolle unterscheiden sich zwischen Zentren. Die Prognose des Ansprechens kann nicht aus einer einzelnen Infusion abgeleitet werden: Episodendauer, Zahl früherer Therapieversagen, Komorbiditäten, Adhärenz und Versorgungskontinuität beeinflussen das Ergebnis. Auch bei raschem Effekt erfordern funktionelle Erholung und Rezidivprävention einen longitudinalen Plan mit Basisbehandlung, gegebenenfalls Psychotherapie und Risikoüberwachung.