Antidepressiva der zweiten Generation

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Der Ausdruck Antidepressiva der zweiten Generation bezeichnet im klinischen Sinne und nicht als einheitliche pharmakologische Klasse eine Gruppe von Arzneimitteln, die nach den trizyklischen Antidepressiva und Monoaminoxidasehemmern eingeführt wurden und durch selektivere oder multimodale Wirkmechanismen gekennzeichnet sind. Dazu gehören vor allem selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer, Serotonin Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer und verschiedene atypische Antidepressiva. Bei der Major Depression des Erwachsenen stellen sie heute einen zentralen Bestandteil der Pharmakotherapie dar, da sie bei vergleichbarer mittlerer Wirksamkeit auf Klassenebene im Allgemeinen leichter zu handhaben und bei Überdosierung weniger toxisch sind als trizyklische Antidepressiva.

Das Ansprechen auf den einzelnen Wirkstoff bleibt jedoch heterogen. Vergleichende Metaanalysen zeigen Unterschiede zwischen den Substanzen hinsichtlich mittlerer Wirksamkeit, Akzeptanz und Nebenwirkungen, aber kein Antidepressivum ist universell überlegen. Die Auswahl muss daher Merkmale der Episode, frühere individuelle oder familiäre Behandlungsergebnisse, Komorbiditäten, Suizidrisiko, Begleitmedikationen, Wechselwirkungen, vom Patienten als besonders relevant empfundene Nebenwirkungen, eine mögliche Schwangerschaft, Alter, Präferenzen und die Verfügbarkeit geeigneter Darreichungsformen einbeziehen. Vor Beginn eines Antidepressivums muss außerdem geprüft werden, ob Hinweise auf eine bipolare Störung, Substanzkonsum oder medizinische Erkrankungen vorliegen, die Diagnose und Therapiestrategie verändern können.

Aktuelle Leitlinien betrachten Pharmakotherapie nicht als einzige Option für jedes depressive Krankheitsbild. Bei weniger schweren Störungen können je nach Präferenzen und Kontext psychologische Strategien oder andere Interventionen angemessen sein, während bei schwereren Formen ein Antidepressivum häufig zu den Erstlinienoptionen gehört, allein oder in Kombination mit Psychotherapie. Ziel ist nicht nur eine Verringerung des Symptomwertes, sondern das Erreichen einer klinischen Remission, die funktionelle Erholung und die Rückfallprävention bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen und des Risikos eines vorzeitigen Therapieabbruchs.

Klassifikation und pharmakologische Grundlagen

Antidepressiva der zweiten Generation sind pharmakologisch heterogen. SSRI hemmen überwiegend den Serotonintransporter SERT und erhöhen dadurch die synaptische Verfügbarkeit von 5 Hydroxytryptamin. SNRI hemmen SERT und den Noradrenalintransporter NET, wobei das Verhältnis beider Wirkungen zwischen den Substanzen variiert und bei einigen Arzneimitteln die noradrenerge Komponente bei höheren Dosierungen deutlicher hervortritt. Aus dieser pharmakodynamischen Unterscheidung lässt sich jedoch nicht sicher vorhersagen, welcher Patient auf die eine oder die andere Klasse ansprechen wird.

Unter den atypischen Antidepressiva antagonisiert Mirtazapin präsynaptische adrenerge Alpha2 Rezeptoren und mehrere serotonerge Rezeptoren; sein ausgeprägter H1 Antagonismus trägt zu Sedierung und Appetitsteigerung bei. Bupropion hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin, ohne klinisch dominante serotonerge Wirkung. Trazodon kombiniert einen 5 HT2 Antagonismus mit der Hemmung der Serotonin Wiederaufnahme, während Vortioxetin die SERT Hemmung mit einer Modulation mehrerer serotonerger Rezeptorsubtypen verbindet. Agomelatin wirkt dagegen als melatonerger MT1 und MT2 Agonist und als 5 HT2C Antagonist.

Die Klassifikation entspricht nicht der regulatorischen Indikation. Ein Wirkstoff kann für Major Depression und zusätzlich für Angststörungen oder neuropathische Schmerzen zugelassen sein, während dieselbe Indikation nicht in allen Rechtsräumen genehmigt sein muss. Für den italienischen Kontext ist daher zwischen wissenschaftlicher Evidenz, AIFA beziehungsweise EMA Zulassung und Erstattungsfähigkeit zu unterscheiden. Desvenlafaxin besitzt beispielsweise in Italien eine Zulassung für Major Depression bei Erwachsenen, während das europäische Zulassungsprofil von Duloxetin Major Depression, generalisierte Angststörung und diabetischen peripheren neuropathischen Schmerz umfasst.

Pharmakokinetische Unterschiede sind klinisch relevant. Fluoxetin und sein Metabolit Norfluoxetin haben lange Halbwertszeiten, sodass die Konzentrationen nach dem Absetzen von selbst langsamer abfallen, zugleich aber vor unverträglichen Medikamenten eine längere Auswaschphase erforderlich ist. Paroxetin und Venlafaxin gehören dagegen zu den Substanzen, bei denen eine rasche Dosisreduktion leichter Absetzsymptome hervorrufen kann. Fluvoxamin und Paroxetin besitzen ein relevantes Potenzial für enzymatische Wechselwirkungen; Bupropion hemmt CYP2D6; Duloxetin wird vor allem über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert; bei Agomelatin ist besonders auf Wechselwirkungen zu achten, die seine Exposition erhöhen.

Die Begriffe „serotonerge“, „noradrenerge“ oder „dopaminerge Wirkung“ dürfen nicht in eine vereinfachende Zuordnung zwischen Symptom und Neurotransmitter übersetzt werden. Es gibt keinen klinischen Test, der einen Mangel an Serotonin, Noradrenalin oder Dopamin nachweist und damit die individuelle Verordnung steuern könnte. Symptome wie Antriebsmangel, Verlangsamung, Insomnie, Hypersomnie, Angst oder Appetitverlust können die Auswahl vor allem über das Profil erwünschter oder unerwünschter Wirkungen beeinflussen, nicht weil sie einen sicheren neurochemischen Mechanismus identifizieren.

Auch die Zeit bis zum Ansprechen muss korrekt interpretiert werden. Biologische Veränderungen beginnen nach den ersten Einnahmen, ein klinisch bedeutsamer Nutzen erfordert jedoch häufig mehrere Wochen. Eine frühe Besserung innerhalb der ersten zwei Wochen kann prognostisch günstig sein, während das Ausbleiben einer Remission nach einem angemessenen Zeitraum in therapeutischer Dosierung eine erneute Beurteilung von Diagnose, Adhärenz, Dosis, Behandlungsdauer, Komorbiditäten und Begleitbehandlung erfordert, bevor von einem echten pharmakologischen Therapieversagen gesprochen wird.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Rezidivrisiko. Nach der Remission einer ersten Episode wird das Antidepressivum im Allgemeinen noch über Monate fortgeführt, um den Nutzen zu stabilisieren; wiederholte Episoden, schwere Depression, Chronizität, Komorbiditäten oder Rückfälle nach dem Absetzen können eine längere Erhaltungstherapie rechtfertigen. Die Entscheidung muss individualisiert und regelmäßig überprüft werden, wobei sowohl ein zu frühes Absetzen als auch eine automatische, nicht erneut evaluierte Fortführung vermieden werden sollten.

Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer

Zu den SSRI gehören Fluoxetin, Sertralin, Escitalopram, Citalopram, Paroxetin und Fluvoxamin. Sie zählen wegen des ausgewogenen Verhältnisses von Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit bei Überdosierung im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva zu den am häufigsten eingesetzten Arzneimitteln bei Major Depression. Die Unterschiede der mittleren Wirksamkeit zwischen einzelnen SSRI sind im Allgemeinen gering; klinisch wichtiger sind Halbwertszeit, Wechselwirkungen, Nebenwirkungsprofil, begleitende Indikationen und das frühere Ansprechen des Patienten.

Zu den häufigsten frühen Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Diarrhö oder Dyspepsie, Kopfschmerzen, Insomnie oder Somnolenz, vorübergehende Zunahme von Angst, Tremor und sexuelle Funktionsstörungen. Die serotonerge Hemmung kann Libidominderung, verzögerten Orgasmus oder Anorgasmie und Ejakulationsstörungen verursachen. Die tatsächliche Häufigkeit sexueller Funktionsstörungen wird in Studien mit spontaner Meldung wahrscheinlich unterschätzt, weshalb eine aktive Erhebung vor und während der Behandlung sinnvoll ist.

Fluoxetin hat eine besonders lange Halbwertszeit und einen aktiven Metaboliten; dadurch sinkt das Risiko abrupter Plasmaschwankungen bei einzelnen vergessenen Dosen und ein unmittelbares Absetzsyndrom ist im Allgemeinen weniger wahrscheinlich, zugleich bleiben Wechselwirkungen länger bestehen und vor Beginn eines MAO Hemmers ist ein längeres Intervall erforderlich. Fluoxetin kann relativ aktivierend wirken und zu Beginn bei manchen Patienten Insomnie, Unruhe oder gastrointestinale Beschwerden begünstigen.

Sertralin wird breit bei depressiven und Angststörungen eingesetzt. Das kardiovaskuläre Profil ist im Allgemeinen günstig und das Arzneimittel wurde auch bei Patienten mit Herzerkrankungen umfassend untersucht, doch bedeutet dies weder, dass es frei von Wechselwirkungen ist, noch dass es bei jeder kardiovaskulären Erkrankung automatisch bevorzugt werden sollte. Gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhö, können bei manchen Patienten stärker ausgeprägt sein.

Escitalopram ist das S Enantiomer von Citalopram und besitzt eine hohe Selektivität für SERT. Es ist häufig gut verträglich und weist ein relativ geringes Wechselwirkungspotenzial auf. Citalopram und Escitalopram erfordern jedoch besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich einer QT Verlängerung, vor allem bei hohen Dosen, fortgeschrittenem Alter, Herzerkrankung, Bradykardie, Elektrolytstörungen oder gleichzeitiger Einnahme anderer QT verlängernder Arzneimittel; die in den jeweiligen Fachinformationen vorgesehenen Dosisgrenzen müssen eingehalten werden.

Paroxetin hat eine kürzere Halbwertszeit, stärkere anticholinerge Aktivität als andere SSRI und hemmt CYP2D6 potent. Bei raschem Absetzen ist es häufiger mit Absetzsymptomen verbunden und kann Gewichtszunahme und sexuelle Funktionsstörungen begünstigen. Bei älteren Menschen stellt die anticholinerge Belastung einen ungünstigen Faktor dar, und bei Personen, die über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel einnehmen, kann die Wechselwirkung klinisch bedeutsam sein.

Fluvoxamin wird häufig bei Zwangsstörungen eingesetzt und weist ein relevantes Profil enzymatischer Hemmung auf, insbesondere von CYP1A2 und CYP2C19. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln müssen daher sorgfältig beurteilt werden. Es gibt keine ausreichende Evidenz dafür, Fluvoxamin bei Major Depression als grundsätzlich stärker anxiolytisch als andere SSRI einzustufen.

Eine seltene, aber wichtige Komplikation ist die Hyponatriämie, häufig vermittelt durch SIADH und wahrscheinlicher bei älteren Menschen, Personen mit niedrigem Körpergewicht, vorausgegangener Hyponatriämie oder Diuretikatherapie. Hämatome und gastrointestinale Blutungen können durch Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion zunehmen, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von NSAR, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien. Ein Serotoninsyndrom ist bei korrekt dosierter Monotherapie selten, wird jedoch zu einem konkreten Risiko, wenn andere stark serotonerge Arzneimittel oder MAO Hemmer kombiniert werden.

SNRI: Venlafaxin, Desvenlafaxin und Duloxetin

SNRI hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Venlafaxin wirkt in niedrigeren Dosierungen ausgeprägt serotonerg, während die noradrenerge Hemmung mit zunehmender Exposition relevanter wird; Desvenlafaxin ist der wichtigste aktive Metabolit von Venlafaxin und besitzt eine einfachere Pharmakokinetik; Duloxetin hemmt SERT und NET im therapeutischen Bereich relativ ausgewogen. Auch diese pharmakologischen Unterschiede erlauben jedoch keine zuverlässige Zuordnung eines bestimmten Wirkstoffs zu einem einzelnen Symptomsubtyp.

Venlafaxin ist bei Major Depression und verschiedenen Angststörungen wirksam. Eine Dosissteigerung kann bei einem Teil der Patienten mit einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz verbunden sein, weshalb der Blutdruck insbesondere bei höheren Dosen oder vorbestehender Hypertonie kontrolliert werden sollte. Übelkeit, Schwitzen, Insomnie, sexuelle Funktionsstörungen und Absetzsymptome sind klinisch relevante Nebenwirkungen.

Das plötzliche Absetzen von Venlafaxin kann Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesien oder elektrische Missempfindungen, Übelkeit, Insomnie, Reizbarkeit und grippeähnliche Symptome hervorrufen. Häufigkeit und Schweregrad sind variabel und dürfen nicht automatisch mit einem depressiven Rückfall verwechselt werden. Eine schrittweise Reduktion, angepasst an Dosis, Behandlungsdauer und frühere Erfahrungen des Patienten, ist im Allgemeinen vorzuziehen.

Desvenlafaxin ist in Italien für die Major Depression bei Erwachsenen zugelassen; die in der Fachinformation empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich. Höhere Dosen haben keinen konsistent proportionalen Wirksamkeitsvorteil gezeigt und können Nebenwirkungen verstärken. Da die renale Elimination wesentlich zur Pharmakokinetik beiträgt, erfordert eine Niereninsuffizienz Dosisanpassungen gemäß Fachinformation.

Duloxetin ist in Europa für Episoden einer Major Depression, generalisierte Angststörung und diabetischen peripheren neuropathischen Schmerz zugelassen. Das Vorliegen chronischer Schmerzen kann es klinisch sinnvoll machen, einen Wirkstoff mit nachgewiesener Wirksamkeit bei bestimmten Schmerzsyndromen zu erwägen, rechtfertigt aber keine automatische Übertragung auf jede Schmerzform. Die europäische Zulassung umfasst nicht alle Erkrankungen, für die Duloxetin in anderen Ländern zugelassen ist.

Bei Duloxetin müssen Leberfunktion, Alkoholkonsum und Arzneimittelwechselwirkungen berücksichtigt werden. Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Schwitzen, Insomnie oder Somnolenz, sexuelle Funktionsstörungen und Blutdruckanstieg sind möglich. Das Absetzen sollte schrittweise erfolgen. Bei Patienten mit schwerer Nieren oder Leberfunktionsstörung kann die Anwendung kontraindiziert sein oder besonderen Einschränkungen gemäß der jeweiligen Fachinformation unterliegen.

Milnacipran ist pharmakologisch ein SNRI und wird in einigen Rechtsräumen für unterschiedliche Indikationen eingesetzt; Verfügbarkeit und zugelassene Indikationen sind zwischen den Ländern nicht deckungsgleich. Auf einer für die italienische Praxis bestimmten Seite sollte es daher nicht ohne Prüfung des konkret verfügbaren Produkts und seiner Zulassung als automatisch gleichwertige Verordnungsoption zu Venlafaxin, Desvenlafaxin oder Duloxetin dargestellt werden.

SNRI teilen mit SSRI das Risiko eines Serotoninsyndroms bei Kombination mit anderen stark serotonergen Arzneimitteln und dürfen nicht ohne die vorgesehenen Auswaschintervalle mit MAO Hemmern kombiniert werden. Sie können außerdem Hyponatriämie verursachen und in Kombination mit Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, das Blutungsrisiko erhöhen. Die Wahl gegenüber einem SSRI muss daher auf dem Gesamtbild beruhen und nicht auf der Annahme einer generellen Überlegenheit von SNRI.

Mirtazapin, Bupropion und Trazodon

Mirtazapin antagonisiert präsynaptische adrenerge Alpha2 Rezeptoren und moduliert die serotonerge Transmission durch 5 HT2 und 5 HT3 Antagonismus; zusätzlich besitzt es einen starken H1 Antagonismus. Es ist bei Major Depression wirksam und sein Profil kann günstig sein, wenn Insomnie, Appetitminderung oder Gewichtsverlust klinisch wichtige Probleme darstellen. Diese Orientierung beruht vor allem auf pharmakologischen Wirkungen und Verträglichkeit und nicht auf der Existenz eines biologischen Subtyps einer „Mirtazapin sensitiven“ Depression.

Sedierung und Appetitsteigerung treten besonders häufig in den ersten Wochen auf und können eine Gewichtszunahme begünstigen. Die Vorstellung, höhere Dosen seien stets weniger sedierend, weil die noradrenerge Komponente zunehme, ist verbreitet, doch ist dieser Zusammenhang nicht ausreichend belegt, um als klinische Regel zu dienen. Die Titration muss sich an Ansprechen, Verträglichkeit und Fachinformation orientieren; die Dosis sollte nicht mit dem Ziel erhöht werden, die Sedierung zu vermindern.

Mirtazapin verursacht im Mittel weniger sexuelle Funktionsstörungen als stark serotonerge Antidepressiva, ist davon aber nicht vollständig frei. Mundtrockenheit, Obstipation, Ödeme und Veränderungen der Lipidwerte sind möglich; Neutropenie oder Agranulozytose sind sehr selten, erfordern aber bei Fieber, Halsschmerzen oder unerklärten Infektionszeichen entsprechend den Warnhinweisen der Produktinformation eine dringliche Abklärung.

Bupropion hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin und besitzt nur geringe direkte Aktivität am serotonergen System. In Italien ist die Retardformulierung für Depression zur Behandlung von Episoden einer Major Depression zugelassen. Ein anderes Bupropionpräparat wird zur Raucherentwöhnung eingesetzt: Indikationen, Formulierungen und Dosierungen dürfen nicht ohne Bezug auf die jeweilige Fachinformation untereinander ausgetauscht werden.

Bupropion weist im Vergleich zu zahlreichen serotonergen Antidepressiva eine geringere Neigung zu sexuellen Funktionsstörungen und Gewichtszunahme auf, kann jedoch Insomnie, Agitiertheit, Angst, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und Blutdruckanstieg begünstigen. Das Risiko von Krampfanfällen ist dosisabhängig; entsprechend der Fachinformation ist das Arzneimittel bei Zuständen kontraindiziert, die die Krampfschwelle deutlich senken, darunter Epilepsie und bestimmte Essstörungen. Zudem hemmt Bupropion CYP2D6 und kann die Exposition gegenüber verschiedenen Arzneimitteln erhöhen.

Trazodon kombiniert einen 5 HT2A und 5 HT2C Antagonismus mit SERT Hemmung sowie Alpha1 und H1 Antagonismus in dosisabhängig unterschiedlichem Ausmaß. Niedrige Dosen wirken vorwiegend sedierend und entsprechen nicht den Dosierungen zur antidepressiven Behandlung. Die verbreitete Anwendung bei Insomnie darf daher nicht dazu führen, eine geringe abendliche Dosis als angemessene Therapie einer Major Depression anzusehen.

Zu den Nebenwirkungen von Trazodon gehören Sedierung, Schwindel und orthostatische Hypotonie; das Sturzrisiko ist besonders bei älteren Menschen oder bei Kombination mit anderen Sedativa und Antihypertensiva relevant. Priapismus ist selten, stellt jedoch einen medizinischen Notfall dar. Das Wechselwirkungsprofil hängt auch vom CYP3A4 Metabolismus sowie von der Kombination mit anderen QT verlängernden oder sedierenden Arzneimitteln ab.

Die Wahl zwischen diesen Arzneimitteln und SSRI oder SNRI sollte nicht als starre Hierarchie verstanden werden. Mirtazapin kann vorzuziehen sein, wenn Insomnie und Gewichtsverlust problematisch sind; Bupropion kann erwogen werden, wenn sexuelle Funktionsstörungen oder Somnolenz ein serotonerges Arzneimittel weniger wünschenswert machen; Trazodon kann bei bestimmten Patienten angemessen sein. In jedem Fall ist das gesamte Risikoprofil und nicht nur eine einzelne potenziell günstige Wirkung zu berücksichtigen.

Vortioxetin und Agomelatin

Vortioxetin ist ein multimodales Antidepressivum: Es hemmt SERT und interagiert mit mehreren serotonergen Rezeptoren, darunter 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT3 und 5 HT7. In der Europäischen Union ist es zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen zugelassen. Die empfohlene Dosis für Erwachsene unter 65 Jahren beträgt im Allgemeinen 10 mg einmal täglich und kann abhängig von Ansprechen und Verträglichkeit zwischen 5 und 20 mg angepasst werden; bei älteren Patienten sieht die Fachinformation größere Vorsicht und eine niedrigere Anfangsdosis vor.

Übelkeit ist die häufigste Nebenwirkung und tritt vor allem in den ersten Wochen auf. Kopfschmerzen, Schwindel und sexuelle Funktionsstörungen können ebenfalls vorkommen, auch wenn das sexuelle Nebenwirkungsprofil in bestimmten Vergleichen günstiger als bei einigen SSRI sein kann. Es ist nicht korrekt, Vortioxetin als frei von sexuellen Funktionsstörungen oder als spezifisch für eine „kognitive Depression“ indiziert darzustellen.

In klinischen Studien zeigte Vortioxetin Effekte auf kognitive Messgrößen bei Patienten mit Depression, ein Teil der Verbesserung kann jedoch von der allgemeinen Verminderung depressiver Symptome abhängen. Kognitive Schwierigkeiten können bei der Therapiewahl berücksichtigt werden, es existiert jedoch kein diagnostisches Kriterium oder Biomarker, mit dem sich sicher jene Patienten auswählen ließen, die einen spezifischen kognitiven Nutzen erzielen.

Vortioxetin wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, wobei weitere Stoffwechselwege beteiligt sind. Starke CYP2D6 Hemmer können die Exposition erhöhen und starke Enzyminduktoren sie vermindern. Wie andere serotonerge Antidepressiva darf Vortioxetin nicht mit MAO Hemmern kombiniert werden und erfordert Vorsicht bei serotonergen Arzneimitteln, Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern und Zuständen mit Prädisposition für Hyponatriämie.

Agomelatin ist ein MT1 und MT2 Agonist sowie 5 HT2C Antagonist und in der Europäischen Union für Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen zugelassen. Es wird abends eingenommen; die zugelassene Anfangsdosis beträgt 25 mg und kann bei Patienten ohne ausreichende Besserung nach Beurteilung des Nutzen Risiko Verhältnisses und unter Einhaltung der Vorgaben zur Leberüberwachung auf 50 mg erhöht werden.

Der wichtigste Sicherheitsaspekt von Agomelatin ist die mögliche Hepatotoxizität. Leberfunktionstests müssen vor Behandlungsbeginn und ungefähr nach 3, 6, 12 und 24 Wochen, nach einer Dosiserhöhung sowie anschließend bei klinischer Indikation durchgeführt werden. Das Arzneimittel darf bei den in der Fachinformation genannten Kontraindikationen nicht begonnen und muss entsprechend den dort festgelegten Schwellenwerten und hepatischen Kriterien abgesetzt werden.

Agomelatin besitzt ein besonderes Profil im Vergleich zu Antidepressiva, die SERT direkt hemmen, und kann die Sexualfunktion relativ wenig beeinträchtigen, darf aber weder als risikofrei noch als generell überlegen beschrieben werden. Die mittlere Wirksamkeit entspricht der eines Antidepressivums, und die Notwendigkeit der Leberüberwachung ist ein entscheidender Faktor bei Auswahl und Adhärenz.

Vilazodon wird international mitunter wegen der Kombination aus SERT Hemmung und partiellem 5 HT1A Agonismus zu den multimodalen Antidepressiva gezählt, stellt jedoch in Europa keine reguläre regulatorische Option dar. Um Verwechslungen zwischen US amerikanischer Literatur und italienischer Praxis zu vermeiden, sollten die im europäischen Kontext tatsächlich zugelassenen und verfügbaren Wirkstoffe getrennt behandelt werden.

Klinische Auswahl, Titration und Überwachung

Die anfängliche Auswahl beginnt bei der Diagnose. Vor der Verordnung eines Antidepressivums müssen Episoden pathologischer Stimmungshebung, vermindertes Schlafbedürfnis, gesteigerte Aktivität oder andere Merkmale erfragt werden, die auf Bipolarität hinweisen, da eine bipolare Depression eine andere Strategie als eine unipolare Depression erfordert. Zusätzlich sind Alkohol und Substanzkonsum, Begleitmedikationen, Schilddrüsenerkrankungen, Anämie, Schlafstörungen und andere Erkrankungen zu beurteilen, die depressive Symptome verursachen oder verstärken können.

Die Titration muss wirkstoffspezifisch erfolgen. Einige Arzneimittel können direkt in einer therapeutischen Standarddosis begonnen werden, während andere schrittweise gesteigert werden müssen, um Übelkeit, Aktivierung, Hypotonie oder Sedierung zu vermindern. Bei älteren, gebrechlichen Patienten, bei Komorbiditäten oder hoher Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen ist es häufig angemessen, mit niedrigeren Dosen zu beginnen und langsamer aufzudosieren. Ziel bleibt, eine wirksame Dosis zu erreichen und nicht aus Sorge vor anfänglichen Nebenwirkungen dauerhaft eine subtherapeutische Dosis beizubehalten.

Das Ansprechen muss strukturiert beurteilt werden. Nach Behandlungsbeginn sollten frühzeitig Verträglichkeit, Adhärenz, klinische Verschlechterung, Agitiertheit, Insomnie, neu auftretende manische oder hypomanische Symptome und Suizidrisiko kontrolliert werden. Bei jungen Patienten und Personen mit hohem Risiko muss die anfängliche Verlaufskontrolle besonders engmaschig sein. Neu auftretende Suizidgedanken dürfen weder automatisch dem Arzneimittel zugeschrieben noch als bloßer Bestandteil der Depression ignoriert werden, sondern erfordern eine sofortige klinische Beurteilung.

Wenn nach einem angemessenen Zeitraum in therapeutischer Dosierung nur ein partieller oder kein Nutzen vorliegt, muss zunächst geklärt werden, ob die Behandlung tatsächlich ausreichend war. Adhärenz, Resorption, Wechselwirkungen, Substanzen, Diagnose, Komorbiditäten und fortbestehende psychosoziale Faktoren sind zu überprüfen. Anschließend können eine Dosiserhöhung, sofern belegt, ein Wechsel zu einem anderen Antidepressivum, die Kombination mit Psychotherapie oder Augmentationsstrategien erwogen werden. Es gibt keine einzige Sequenz, die für jeden Patienten gilt.

Die Laborüberwachung ist nicht für alle Wirkstoffe gleich. SSRI erfordern bei jedem gesunden Erwachsenen nicht routinemäßig wiederholte Blutuntersuchungen, eine Natriumkontrolle kann jedoch bei älteren Menschen oder Personen mit Prädisposition für Hyponatriämie sinnvoll sein. Blutdruck und Herzfrequenz sind bei einigen SNRI und bei Bupropion wichtiger. EKG und Elektrolyte sind bei bestehendem Risiko für ein verlängertes QT Intervall angezeigt. Bei Agomelatin ist die Leberüberwachung dagegen integraler Bestandteil der Behandlungssicherheit.

In Schwangerschaft und Stillzeit darf die Entscheidung nicht auf die Risikokategorie des einzelnen Arzneimittels reduziert werden. Die Risiken der Exposition müssen gegen diejenigen einer unbehandelten Depression abgewogen werden, wobei Schweregrad, frühere Rückfälle, Ansprechen auf vorausgegangene Behandlungen und substanzspezifische Eigenschaften zu berücksichtigen sind. Das abrupte Absetzen eines wirksamen Antidepressivums allein aufgrund einer festgestellten Schwangerschaft kann schädlich sein und erfordert eine fachärztliche Beurteilung.

Bei älteren Menschen müssen Polypharmazie, Nieren und Leberfunktion, Sturzrisiko, Hyponatriämie, Blutungsrisiko und QT Intervall berücksichtigt werden. Bei Nieren oder Lebererkrankungen sind Dosisänderungen wirkstoffspezifisch. Bei Patienten mit Epilepsie oder Faktoren, die die Krampfschwelle senken, erfordert Bupropion besondere Vorsicht oder ist kontraindiziert; bei Patienten mit Adipositas oder metabolischem Syndrom kann Mirtazapin weniger wünschenswert sein, wenn Gewichtszunahme ein relevantes Risiko darstellt.

Pharmakogenetik kann in ausgewählten Situationen nützlich sein. Die CPIC Leitlinien geben Empfehlungen für bestimmte Kombinationen aus Arzneimittel und Genotyp, insbesondere CYP2D6 und CYP2C19, doch sagt ein pharmakogenetischer Test Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht vollständig voraus und ersetzt die klinische Beurteilung nicht. Proprietäre Tests, die zahlreiche Gene zu kommerziellen Scores kombinieren, dürfen nicht als unfehlbare diagnostische Instrumente interpretiert werden.

Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Absetzen

Nebenwirkungen sollten dem Patienten mit konkreten Informationen vorab erläutert werden, wobei zwischen vorübergehenden Effekten und solchen, die eine erneute Beurteilung erfordern, zu unterscheiden ist. Übelkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schlafveränderungen und leichte Aktivierung können in den ersten Wochen nachlassen; sexuelle Funktionsstörungen, Gewichtszunahme oder Schwitzen können persistieren. Die Behandlung kann eine Änderung des Einnahmezeitpunkts, Dosisanpassung, symptomatische Therapie oder den Wechsel zu einem Wirkstoff mit anderem Profil umfassen, wobei nicht belegte empirische Strategien vermieden werden sollten.

Das Serotoninsyndrom entsteht durch überschießende serotonerge Aktivität und ist durch eine variable Kombination aus Veränderungen des mentalen Zustands, autonomer Hyperaktivität und neuromuskulären Zeichen gekennzeichnet, insbesondere Klonus und Hyperreflexie. Das Risiko ist bei Kombination stark serotonerger Arzneimittel höher, vor allem bei MAO Hemmern zusammen mit SSRI oder SNRI. Ein klinischer Verdacht erfordert das Absetzen der auslösenden Arzneimittel und eine dringliche Beurteilung.

Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern und NSAR können unter serotonergen Antidepressiva das Blutungsrisiko erhöhen. CYP Hemmer können die Konzentrationen anderer Psychopharmaka, Antiarrhythmika, Betablocker oder Analgetika erhöhen, während Induktoren die Exposition vermindern können. Bei Polypharmazie reicht eine bloße Kontrolle der Packungsbeilage nicht aus: Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und begleitende klinische Erkrankungen müssen systematisch beurteilt werden.

Das QT Intervall verdient besonders bei Citalopram und Escitalopram sowie beim Vorliegen mehrerer Risikofaktoren Aufmerksamkeit. Das absolute Risiko einer Torsade de pointes bleibt in der Allgemeinbevölkerung niedrig, steigt jedoch bei Herzerkrankung, Bradykardie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, hohen Dosen und Kombination mehrerer Arzneimittel, die die Repolarisation verlängern. Ein EKG ist daher sinnvoll, wenn das individuelle Risikoprofil es erfordert, nicht zwingend bei jedem jungen gesunden Menschen.

Absetzsymptome sind bei allen Klassen möglich, ihre Wahrscheinlichkeit variiert jedoch zwischen den Substanzen. Die aktuellste Metaanalyse schätzt, dass ein klinisch relevanter Anteil der Patienten nach dem Absetzen Symptome entwickelt; Paroxetin und Venlafaxin gehören zu den Arzneimitteln, die häufig mit einem höheren Risiko verbunden sind, während die lange Halbwertszeit von Fluoxetin dazu führt, dass die Symptome meist weniger unmittelbar auftreten. Möglich sind Schwindel, Übelkeit, Insomnie, Angst, Reizbarkeit, Instabilität und Parästhesien.

Die Dosisreduktion muss individualisiert werden. Nach kurzer Behandlung und bei niedriger Dosis kann eine relativ einfache Reduktion ausreichen, während nach längerer Anwendung oder früheren Absetzsymptomen ein langsameres Vorgehen mit proportional kleineren Reduktionsschritten im niedrigen Dosisbereich erforderlich sein kann. Eine unmittelbar mit einer Dosisreduktion zusammenhängende Verschlechterung darf nicht automatisch als Rückfall bezeichnet werden: zeitlicher Verlauf, Art der Symptome und Reaktion auf Wiedereinführung helfen bei der Differenzialdiagnose.

Beim Wechsel von einem Antidepressivum zu einem anderen kann die Strategie aus direktem Wechsel, überlappender schrittweiser Umstellung oder einer Auswaschphase bestehen. Eine vorübergehende Kombination kann ungeeignet sein, wenn ein serotonerges Risiko oder eine metabolische Wechselwirkung besteht. Der Wechsel zu oder von einem MAO Hemmer erfordert spezifische Intervalle; nach Fluoxetin ist die Auswaschphase wegen der Persistenz des aktiven Metaboliten länger. Die Zeitabstände müssen anhand der Fachinformationen der konkret verwendeten Wirkstoffe überprüft werden.

Eine wirksame Behandlung mit Antidepressiva endet nicht mit der Verordnung. Aufklärung über den zeitlichen Verlauf des Ansprechens, Nebenwirkungen, Adhärenz, Alkohol und Substanzen, Absetzrisiko, das Erkennen manischer Symptome und ein Plan für Verlaufskontrollen vermindern Fehler und unangemessene Therapieabbrüche. Die endgültige Entscheidung muss gemeinsam getroffen, dokumentiert und entsprechend dem klinischen Verlauf aktualisiert werden.

Übersichtstabelle

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