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Terapia neoadiuvante del tumore del retto

La terapia neoadiuvante ha lo scopo di ridurre le dimensioni del tumore primitivo per rendere operabili tumori che non sono operabili e per ridurre l'estensione dell'intrevento consentendo l'esecuzione di una chirurgia meno demolitiva che nel caso del retto può voler dire riuscire a conservare la funzione sfinteriale ed evitare il sacchetto per le feci.
Nel tumore del colon non esistono allo stato attuale indiciazioni al trattamento neoadiuvante. Trattandosi di una chirurgia, quella del colon, condizionata dalla vascolarizzazione, che prevede l'asportazione in ogni caso di mezzo colon (emicolectomia destra o sinistra) non ha alcuna utilità andare a ridurre le dimensioni del tumore, tanto grande o piccolo che sia gli interventi quelli sono.
La terapia neoadiuvante dunque si utilizza sono nel tumore del retto e prevede associazione concomitante di radioterapie e chemioterapia.
La radioterapia si utilizza soltanto in neoadiuvante (salvo alcune condizioni particolari di tumori rettali) per tanto non esistono ad oggi protocolli radioterapici per il tumore del colon.

Sono candidati a neoadiuvante tutti i pazienti con tumore del retto T3 con N+, T4 ed anche gli stadi più bassi che si trovano a meno di 2 cm. dall’ano per salvare gli sfinteri.
La presenza di M1 non controindica il trattamento neoadiuvante + chirurgia se la metastasi è singola e giudicata operabile.
Il trattamento neoadiuvante di elezione è la radioterapia associata a chemioterapia concomitante con schemi a base di fluoropirimidine.
Si irradia tutta la pelvi con dose di 45-54 Gy in 25-30 frazioni seguita poi da chirurgia a distanza di 5-6 settimana (long course)
Nel caso sia controindicato il long-course o ci siano la necessità di fare un trattamento più breve si può ricorre alla short-course che però è meno efficace e consiste nella somministrazione di 25 Gy in 5 frazioni seguita in 6-7 giorni da chirurgia.

Terapia adiuvante del tumore del colon-retto


Come già detto nei carcinomi del colon non esiste chemioterapia neoadiuvante; quelli operabili vanno dal chirurgo e dopo l’intervento fanno chemioterapia adiuvante;
La chemioterapia adiuvante del tumore del colon è indicata in tutti gli stadi III e nei II con fattori prognostici negativi sottoposti a trattamento chirurgico radicale.
Andrebbe iniziata al massimo entro 6-8 settimane dall’intervento, se possibile anche prima appena riepitelizzata la cicatrice.
Il regime di prima scelta è il FOLFOX (5FU ac. folinico ed oxaliplatino).
Se il paziente non può mettere il port si può utilizzare lo schema XELOX: identifico al FOLFOX solo si sostituisce il 5FU con la capecitabina che è orale ma ha passaggio epatico ed effetti collaterali tipo diarrea e mal di pancia che in un paziente operato sul colon non è il massimo.

La chemioterapia adiuvante del retto ha le stesse indicazioni e gli stessi schemi della chemioterapia adiuvante del colon.
La adiuvante nel retto si fa anche in pazienti che sono stati sottoposti a trattamento neoadiuvante (neoadiuvante + chirurgia + neoadiuvante)

I pazienti che per qualche motivo hanno fatto solo la chirurgia senza neoadiuvante in adiuvante fanno un trattamento chemioradioterapico con 2 mesi di 5FU + acido folinico o capecitabina seguiti da radioterapia e da ulteriori 2 mesi di chemioterapia con gli stessi schemi utilizzati prima della radioterapia. E questa è l'unica indicazione alla radioterapia adiuvante.

Follow-up del tumore del colon-retto


Al termine del trattamento primario è indicato follow-up con:

Terapia del tumore del colon-retto metastatico


I tumori in stadio IV quelli con M+ vanno distinti in base al tipo di disseminazione metastatica.
I tumori con malattia metastatica sistemica vanno trattati con chemioterapia sistemica associata a trattamenti di supporto e palliativi.
I tumori con metastasi isolate e potenzialmente resecabili possono essere trattati se non fossero stadi IV ignorando la presenza della metastasi se questa è asportabile chirurgicamente; in tal caso ha priorità però il trattamento della metastasi rispetto a quello delle sede primitiva; vengono trattate con la chemioterapia e chirurgia le metastasi epatiche e poi si opera il colon!

In presenza di malattia metastatica la prima cosa da fare è accertare la presenza delle mutazioni KRAS e RAF.
Tutti i tumori del colon sovraesprimono il recettore per EGF quindi abbiamo un gran bel bersaglio molecolare per la target therapy!
Il problema è che in presenza di mutazioni KRAS e RAF il segnale proliferativo a valle dell’EGFR è costantemente attivo indipendentemente dalla stimolazione del recettore per cui in caso ci siano le mutazioni KRAS e RAF non si può usare il cetuximab.
Nel tumori metastatici “wild type” (senza mutazione) il trattamento di elezione in prima linea è il cetuximab + FOLFIRI (5FU acido folinico ed irotecano).
Un altro anti-EGFR utilizzabile nel wild type è il Panitumumab.
Il panitumumab può essere utilizzato in prima linea in associazione a folfox o in in seconda linea in associazione con folfiri.
Il panitumumab è più efficace del cetuximab ma ha una tossicità notevole, circa 10 volte superiore al cetuximab; si preferisce dunque sempre il cetuximab in I linea.

Se ci sono invece le mutazioni KRAS e RAF non si può fare il cetuximab (anti-EGFR) ma come biologico si utilizza il bevacizumab (anti-VEGF) in associazione a FOLFOX (5FU acido folinico ed oxaliplatino) o FOLFIRI (5FU acido folinico ed irotecano); tali schemi sono efficaci anche nel wild type ma si fanno in seconda linea.
In teoria sono ottimi anche per la prima linea ma poiché il bevacizumab si può fare sia in I che in II linea mentre il cetuximab solo in prima linea si preferisce partire con il cetuximab riservandosi il bevacizumab per la II linea così si ha una linea di trattamento in più.
Un’altro farmaco antiangiogenetico utilizzabile è l’aflibercept che agisce sui fattori di crescita dell'endotelio vascolare A e B (VEGF-A e VEGF-B) e sul fattore di crescita placentare (PlGF).
L’aflibercept può essere utilizzato II linea associato a FOLFIRI nei pazienti trattati in primalinea con schemi a base di oxaliplatino +/- biologico.
Per ridurre la tossicità dei chemioterapici può essere utilizzata la modalità di somministrazione “stop and go” o un trattamento meno intensivo.
In ultima linea nei pazienti che sono stati sottoposti a tutti i precedenti trattamenti può essere considerato l’uso del regorafenib che è un un inibitore multichinasico che ha come bersaglio l’angiogenesi, le cellule tumorali e lo stroma (VEGFR 1-3, KIT, RET, PDGFR, e FGFR).
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