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Chemioterapia citotossica:
classi di farmaci e loro effetti collaterali

I farmaci citotossici antitumorali sono farmaci attivi contro cellule ad elevato turnover (oltre quelle del tumore anche quelle sane tipo midollo e mucosa intestinale) che intervengono principalmente sul DNA, sui suoi meccanismi di replicazione o riparazione o sulla formazione del muso mitotico.
In relazione all’effetto che producono sul ciclo cellulare vengono distinti in:

• fase specifici: agiscono su una sola fase del ciclo cellulare (ad esempio il 5FU nella fase S) e sono maggiormente attivi in infusione continua. Hanno generalmente una curva dose-risposta a decrescenza progressiva fino ad un plateau.
• ciclo specifici: sono attive su tutte le fasi del ciclo cellulare delle cellule in proliferazione. Hanno generalmente una curva dose risposta di tipo lineare
• ciclo non specifici: sono attivi su tutte le cellule tumorali anche quelle quiescenti, hanno una curva dose risposta come i ciclo specifici ma più ripida, sono generalmente più potenti.

Tra i chemioterapici si annoverano achilanti, antimetabolici, alcaloidi della vinca, epipodofillotossine, taxani, antibiotici antitumorali, derivati del platino e miscellanei.

Achilanti: sono farmaci che formano legami covalenti con gruppi neucleofilici del DNA (spesso azoto in posizione 7) determinando un erroneo accoppiamento delle basi con formazione di ponti inter ed intracatenari del DNA che va incontro a rottura.
Hanno azione preferenziale nelle fasi del ciclo cellulare G1 (prima fase dove le cellule crescono e producono proteine ed altre strutture necessarie in seguito) e S (sintesi del DNA) ma sono attive se pur di meno anche nelle altre fasi del ciclo cellulare.
Per la maggior parte si somministrano per via endovenosa.
Sovente necessitano di conversione in vivo cioè devo essere attivate di processi metabolici, le molecole che hanno attività sono i loro metaboliti.
Hanno profilo di tossicità come tutti i chemioterapici con effetti collaterali quali vomito, nausea, alopecia, azospermia, infertilità e danni midollari.
La mielotossicità compare generalmente dopo 10 giorni dall’inizio del trattamento e torna nella norma dopo altri 10 giorni.
Le cellule tumorali possono acquisire resistenza tramite meccanismi di ridotta permeabilità della barriera cellulare al farmaco, aumento della sua degradazione, aumento della riparazione del DNA e produzione di sostanze che competono per i legami con i gruppo neucleofilici.
Gli achilanti vengono ulteriormente suddivisi in: Mostarde azotate (Ciclofosfamide, Isofosfamide, Mecloretamina, Clorambucil, Prednimustina. Melfalan), Nitrosouree (Camustina, Lomustina, Semustina, Streptozotocina), Etlinenimine (Thiotepa), Melamine (esametilmelamina), Achilsulfunati (Bisulfano), Triazeni (Dacarbazina) ed Imidazotetrazine (Temozolomide).
Tra questi quello di maggior impiego è la ciclofosamide. Rispetto agli altri ha un ottima maneggevolezza e può essere somministrata oltre che per via endovenosa anche per via orale ed intramuscolo. La ciclofosamide necessita di passaggio epatico ove viene trasformata nei suoi metaboliti attivi (uno su tutti l’aldofosfamide).
L’isofosmide è un derivato della ciclo fosfamide che però e più tossico.
Ciclofosfamide ed isofosfamide sono anche nefrotossici e posso determinare cistite emorragica a causa dell’acroleina che è un loro metaboliti tossico. La cistite è già frequente per l’isofosfamide, per la ciclofosfamide si verifica solo a dosi elevate. La cistite può essere prevenuta dalla somministrazione di mesna che detossifica i metaboliti tossici per la vescica.

Antimetaboliti: interferiscono con il metabolismo del DNA, hanno somiglianze strutturali con alcuni elementi indispensabili nella sintesi del DNA ai quali si sostituiscono alterandone appunto il metabolismo. Sono pertanto fase specifici attivi essenzialmente nella fase S del ciclo cellulare.
Le cellule tumorali possono acquisire resistenza tramite alterazione del trasporto intracellulare ed aumentata concentrazione o ridotta affinità dell'enzima bersaglio
Si distinguono in analoghi dell’acido folico (Methotrexate, Edatrexate, Trimetrexate, Realtitrexed, Pemetrexed), analoghi delle pirimidine (5-fluorouracile, 5-fluorodesossiuridina, uracil-ftorafur, azacitidina, citosina arabinoide, fludarabina, gemcitabina, capecitabina) ed analoghi delle purine (6-mercaptopurina, 6 tioguanina).
Il methotrexate (MTX) è il più utilizzato tra gli analoghi dell'acido folico; causa inibizione competitiva l’enzima deidrofolato reduttasi che converte l’ac. deidrofolico in teraidrofolico, impedendo, per mancanza dei metaboliti dell’ac. tetraidrofolato la sintesi di ac. timidilico (indispensabile per la sintesi del DNA) e di ac. inosinico (indispensabile per la sintesi di RNA). Viene usato anche per via intratecale (encefalo)
Il realtitrexed è un analogo del colatore del tetraidrofolato ed inibisce la timilidato sintetasi.
Il pemetrexed agisce simultaneamente su deidrofolato reduttasi, timilidato sintetasi ed anche la GART.
Gli analoghi dell’acido folico hanno tossicità generale come tutti i chemioterapici di tipo midollare ed intestinale ed in più sono nefrotossici, soprattutto il MTX, è mandatorio quindi controllare la funzionalità renale!
Gli analoghi delle purine competono con adenina e guanina e determinano rotture nelle eliche di DNA. Hanno tossicità midollare ritardata rispetto al MTX.
Gli analoghi delle pirimidine competono con le pirimidine.
Il più utilizzato è il 5-fluorouracile (5FU) il cui metabolica attivo 5-FdUMP inibisce la timilidato sintetasi. Spesso è dato in associazione con l’acido folinico in modo da potenziare l’attività inibente la timilidato sintetasi.
La capecitabina è un precursore del 5FU che può essere somministrato per bocca e viene poi trasformato in 5FU
La tossicità degli analoghi delle pirimidine è simile a quella degli analoghi dell’acido folico. In più il 5FU può indurre fotosensibilità.

Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina): sono farmaci che agiscono sul fuso mitotico, legano la tubulina e bloccano le cellule in metafase.
La vincristina è molto neurotossica ma poco mielotossica, viceversa la vinblastina è poco neurotossica e molto mielotossica.
La resistenza agli alcaloidi della vinca è dovuta ad iper espressione del gene P-gp responsabile della MDR (multi drug resistence) ed a mutazioni della tubulina.

Taxani (paclitaxel e docetaxel): hanno meccanismo di azione simile agli alcaloidi della vinca legando la tubilina, in regioni differenti, ma determinando anche loro arresto in metafase.
Il paclitaxel è idrofobo, ha come effetti collaterali mielotossicità ed alopecia, più raramente neurotossicità.
Il docetaxel è idrosolubile, ha come effetti collaterali ritenzione idrica, neurotossicità ed alopecia.
I taxani sono spesso causa di reazioni da ipersensibilità e si somministrano in genere con cortisonici per evitare tali reazioni.
La resistenza ai Taxani è dovuta ad iper espressione del gene P-gp responsabile della MDR (multi drug resistence) ma non a mutazioni della tubulina.

Epipodofillotossine: interagiscono con il complesso DNA-topoisomerasi II e sono per tanto attivi nella fase G2 del ciclo cellulare (la fase di riparazione del DNA).
Hanno come effetti collaterali nausea, vomito, alopecia e leucopenia.
La resistenza alle epipodofillotossine è dovuta ad iper espressione del gene P-gp responsabile della MDR (multi drug resistence) ed a incremento o riduzione di affinità della topoisomerasi II.

Antibiotici antitumorali: sono molecole di derivazione naturale o sintetica che agiscono sul ciclo cellulare in modi differenti.
La antracicline (daunorubicina, doxorubicina nota anche come adriamicina, epidoxorubicina nota anche come epirubicina, idarubicina) danneggiano la cellula inducendo tagli inter ed intra catenari nel DNA attraverso la produzione di radicali liberi e l’interazione con la topoisomerasi II e possono intercalarsi nel DNA o nel RNA.
Hanno come effetti collaterali nausea, vomito, alopecia e sopratutto cardiotossicità!
Possono determinare precocemente alterazioni del ritmo e tardivamente insufficienza cardiaca congestizia!
Necessario motiroaggio cardiaco con ecocardio della frazione di eizione (FE) il cut off per poter utilizzare le antracicline è una FE di almeno il 50%. Bisogna però anche tenere conto delle variazioni della FE: ad esempio se un paziente con FE di 70% scende a 50%, benché sopra il cut off è evidente che le antracicline fanno danno e bisogna cambiare strategia terapeutica.
La cardiotossicità è minore con l’utilizzo di epidoxorubicina e di formulazioni di doxorubicina liposomiale. Va comunque sempre monitorata la funzione cardiaca!!!
Mitramicina ed actomicina D si intercalano con il DNA ed inibiscono la sintesi del RNA; hanno tossicità generica comune a tutti i chemioterapici e resistenza da MDR.
Mitomicina: è un antibiotico prodotto dallo Streptomyces caespitosus che ha un'attività batteriostatica ma che viene utilizzato anche nella terapia antineoplastica ove, previa trasformazione in achilante determina citotossicità.
Bleomicina: induce rotture nel DNA e soprattutto ne impedisce la riparazione interagendo con la DNA-ligasi; è attiva soprattutto in fase G2 del ciclo cellulare.
Rispetto agli altri chemioterapici non da tossicità a livello midollare, non da alopecia ne nausea e vomito. Ha tra gli effetti collaterali fibrosi polmonari e tossicità cutanea.

Derivati del platino (cisplatinio, carboplatino ed oxaliplatino): sono composti planare del platino intercalanti il DNA.
La resistenza ai derivati del platino può essere causata dalla DNA polimerasiB e dalla iperespressione del gene erb-B2.
Il profilo di tossicità oltre alle tossicità generiche della chemioterapia presenta anche altre caratteristiche peculiari a secondo del composto in esame.
Il cisplatino ha tossicità renale (monitorare sempre funzionalità renale!), ototossicità, e può causare disturbi elettrolitici e neuropatia periferica.
Il carboplatino ha un profilo di tossicità migliore non presentando tossicità renale e nervoso ma ha una mielotossicità più elevata. E’ comunque meglio tollerato rispetto al cisplatino.
L’oxaliplatino ha tossicità prevalentemente neurologica.

Inibitori della topoisomerasi 1: solo il topotecano e l’irinotecano, come intuibile dal nome della classe a cui appartengono svolgono la loro funzione inibendo la topoisomerasi 1 (enzima che taglia il DNA).
La resistenza è dovuta ad alterazioni qualitative o quantitative della topoisomerasi.
Gli effetti collaterali sono essenzialmente tossicità midollare ed intestinale (diarrea). Il topotecano ha prevalente tossicità midollare, l’irinotecano intestinale.

Farmaci miscellanei: la miscellanea è un insieme di cose eterogenee. rientrano in questa categoria i farmaci di difficile collocazione nelle altre categorie.

Mitomane è un analogo del DTT (quello che si usa per gli insetti) che in oncologia ha indicazione solo per i tumori del surrene.
Idrossiurea: è un inibitori della ribonucleotide reduttasi, attivo in fase S di frequente utilizzo nelle patologie profilerative degli elementi figurati del sangue (neoplasie liquide tipo leucemia)
Procarbazina: induce una mediazione aberrante del DNA ed inibisce la sintesi di acidi nucleici e proteine.
Mitoxantrone è un composto planare del DNA il cui tulio è limitato ai tumori della mammella e della prostata e nelle sindromi linfopoliferative.