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Radioterapia del tumore del polmone

La radioterapia del tumore del polmone ha poche indicazioni ma tutte molto chiare.
La radioterapia del polmone può determinare molteplici effetti collaterali a carico sia del polmone stesso che degli organi viciniori.
A seconda della dimensione dell’area da irradiare e della sua localizzazione può essere necessario passare attraverso strutture adiacenti delicate per centrare il bersaglio da irradiare; effetto questo che può essere ridotto al minimo con le metodiche di collimazione e con la modulazione dei fasci.
Altra problematica è il fatto che il polmone è un organo diverso dagli altri: la mammella e l’esofago per esempio sai che stanno li, definisci l’area da irradiare blocchi il paziente e vai …
Il polmone si muove! Non si possono bloccare i polmoni del paziente altrimenti non respira e poi muore! Per superare l’ostacolo “movimento” le radiazioni vengono erogate in maniera pulsata si centra il bersaglio ad una determinata fase del respiro e si eroga solo in quella fase oppure si usa la gamma knife che è in grado di seguire i movimenti del paziente.

La radioterapia si utilizza nei seguenti casi:

• Carcinomi non a piccole cellule stadio I e II pazienti non eleggibili per trattamento chirurgico: si utilizza solo la radioterapia stereotassica con tomoterapia o gamma knife con dose biologica equivalente di 130 Gy. Lo stesso trattamento si applica ai tumori di stadio III sottoposti a neoadiuvante e non regrediti a sufficienza per la chirurgia conservativa.
• In adiuvante (Carcinomi non a piccole cellule sottoposti ad intervento chirurgico): la radioterapia adiuvante ha finalità di controllo locale e previsione di recidive; negli interventi sul polmone manca il letto operatorio nel senso che l’asportazione non lascia nessun “buco” perché il parenchima residuo si distende a coprire anche lo spazio precedentemente occupato dal pezzo operatorio quindi irradiare il letto operatorio a scopo preventivo è di dubbia utilità e può danneggiare il parenchima sano, quando la si fa si irradiano sostanzialmente le stazioni linfonodali. Non sono ancora state prodotte evidenze scientifiche certe riguardo la radioterapia adiuvante e non è indicata nelle linee guida ma è comunque entrata nella pratica clinica per in stadio IIIA N2 pazienti operati o di stadio inferiore con positività dei margini R1-2 o dei linfonodi pN+.
  La dose erogata è generalmente di 50 Gy in frazionamento standard (2Gy/die per 5 giorni per 5 settimane).
• Carcinomi non a piccole cellule stadio III non operabili: si utilizza la radioterapia associata a chemioterapia concomitante alla dose di 60 Gy con frazionamento standard.
  La chemioterapia associata alla radioterapia ha dosaggi bassi e non garantisce effetti sistemici ma ha una funzione più che altro radiosensibilizzante. Talora quando necessario anche controllo sistemico si può fare prima la chemio a dosaggio pieno e poi la radio.

Nel tumore di Pancoast la radioterapia ha le stesse indicazioni dei carcinomi non a piccole cellule con in più l’indicazione dello schema di radio-chemio concomitante anche in fase neoadiuvante nei tumori potenzialmente operabili.

Nel microcitoma le strategie terapeutiche sono due: la radio-chemio concomitante per la stadio limitato e la polichemioterapia per lo stadio diffuso. Lo stadio limitato è quello confinato all’emitorace o ai linfonodi regionali, mentre lo stadio esteso si intendono i microcitomi a partire da T3 e T4 con noduli multipli polmonari e non rientra in un unico fascio di radioterapia.
Nel microcitoma limitato il trattamento di riferimento è la chemio-radioterapia concomitante con doppiette a base di derivati del platino diverse però da quelle per il carcinoma non a piccole cellule.
La chemioterapia associata alla radioterapia ha dosaggi bassi e non garantisce effetti sistemici ma ha una funzione più che altro radiosensibilizzante. Talora quando necessario anche controllo sistemico si può fare prima la chemio a dosaggio pieno e poi la radio.
Poiché nel microcitoma c’è un’alta incidenza di metastasi cerebrali si fa anche una radioprofilassi dell’encefalo.
Il trattamento chemio-radioterapico concomitante classico prevede l’erogazione di 60Gy in frazionamento convenzionale più radioprofilassi cerebrale con 25Gy in 10 frazioni.
Di recente introduzione è il frazionamento bigiornaliero, ovvero 45 Gy con frazioni giornaliere di 150 mGy, 2 volte ogni 6 ore che si è dimostrato superiore al frazionamento standard in termini di sopravvivenza mediana e a 3 anni, tossicità e dose biologica efficace.
Per la profilassi cerebrale esistono molti tipi di frazionamento oltre a quello standard, più o meno tutti equivalenti, l’importante è non superare i 300 mGy giornalieri per un totale di 30 Gy perché ci possono essere deficit neurotossici e soprattutto non deve essere associata alla chemioterapia.
Nello stadio IV di tutti i tipi di tumore del polmone la radioterapia trova spazio come palliazione, soprattutto per le metastasi ossee.

Chemioterapia e Target Therapy

La terapia farmacologia dei tumori del polmone si avvale di chemioterapici, il cisplatino più di ogni altro, ed in presenza di specifiche mutazioni (EGFR ed ALK) anche di target therapy.
La chemioterapia associata a radioterapia concomitante prevede doppiette a base di cisplatino con dosaggi bassi a funzione radiosensibilizzante.

Le chemioterapia ha molteplici indicazioni:

• Chemioterapia adiuvante nei carcinomi non a piccole cellule stadio II e III radicalmente operati,
• Chemioterapia neoadiuvante nei carcinomi non a piccole cellule nei gli stadi III potenzialmente resecabili
• Chemioterapia sistemica nello stadio IV dei carcinomi non a piccole cellule e nel microcitoma esteso.

La terapia adiuvante dei carcinomi polmonari non a piccole cellule stadio II e III radicalmente operati aumenta il tasso di guarigione di circa l’8-9% rispetto alla chirurgia da sola.
Il vantaggio in termini di sopravvivenza è dunque basso e va fatto presente al paziente anche in virtù degli effetti collaterali del cisplatino.
E’ comunque fortemente raccomandata la chemioterapia adiuvante e lo schema chemioterapico di riferimento è la doppietta cisplatino vinorelbina per 4 cicli.
In caso di necessità, in pazienti non eleggibili al trattamento con cisplatino per via della sua nefrotossicità (sopratutto anziani che hanno spesso funzionalità renale ridotta) si può sostituire il cisplatino con il carboplatino.

Nei tumori del polmone non a piccole cellule di stadio IV il chemioterapico di riferimento è il cisplatino associato in doppiette ad altri farmaci che differiscono a secondo del tipo istologico del tumore.

• Nel carcinoma squamoso metastatico si utilizzano doppiette di cisplatino associato ad gemcitabina o ad un taxano (docetaxel o paclitaxel).
• Nell'adenocarcinoma metastatico lo schema chemioterapico di riferimento è la doppietta a base di cisplatino e pemetrexed e se funziona si prosegue mantenimento con pemetrexed, in alternativa si passa ad una seconda linea.

Nel 20-30% dei casi sono presenti delle mutazioni (esoni 19 e 21) che rendono perennemente attiva un TK accoppiata al recettore per EGF (EGFR) che traduce segnale proliferativo.
Tale mutazione è più frequente negli adenocarcinomi dei non fumatori, nelle donne e nella razza asiatica.
I portatori di tale mutazione possono giovarsi di trattamento con geftinib, afatinib ed erlotinib.
Mutazione dagli effetti simili è la mutazione ALK che rende anch’essa costruttivamente attiva una TK a segnale proliferativo. Come mutazione è rara, solo il 5% dei pazienti ma per quei pochi l’aspettativa di sopravvivenza e del 300% rispetto a chi non ha la mutazione!!!!
Quando possibile utilizzare i farmaci a bersaglio molecolare vanno utilizzati in prima linea con la chemioterapia precedentemente descritta che passa a linee successive.
In II linea si possono utilizzare docetaxel (se non in I), pemetrexed (non squamosi), erlotinib, nivolumab e crizotinib.
In III linea se già non utilizzato si può usare erlotinib

Il trattamento del microcitoma esteso è la doppietta cisplatino + etoposside ogni tre giorni per 21gg per massimo 6 cicli … di più non si può il cisplatino è toppo pesante e t’ammazza!
Per la II linea l’unico farmaco attualmente disponibile è il topotecano anche se i risultati sono scarsi.
In alternativa si possono somministrare farmaci non ancora approvati per i tumori del polmone ma che si sono dimostrati attivi in studi di fase II quali amrubicin, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, ifosfamide o etoposide orale (quelli tra questi approvati per la prima linea possono essere impiegati in seconda linea solo se non precedentemente impiegati).

Ovviamente non va dimenticata la terapia di supporto e palliativa.