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Bersagli molecolari e Target Therapy

Per target terapia si indenne una terapia (somministrata in genere per via orale) che ha un preciso bersaglio molecolare che può essere una proteina di membrana, un processo enzimatico fondamentale all'interno della cellula, un enzima che serve a replicare il DNA, un segnale di crescita, di proliferazione e di sopravvivenza cellulare.
Il target ideale è un bersaglio espresso soltanto nelle cellule tumorali ed in tutte le cellule tumorali e che sia indispensabile per la sopravvivenza della cellula tumorale.
I farmaci biologici possono essere anticorpi monoclonali o inibitori delle tirosin chinasi (TK).
I principali bersagli molecolari sono la via del fattore di crescita endoteliale (EGF), dell’angiogenesi e del complesso mTOR.

L’EGF (Epidermal growth factor) è un fattore di crescita che regola crescita, proliferazione e differenziazione cellulari, legandosi al suo recettore EGFR.
Nei tumori le cui cellule esprimono l’EGFR possiamo intervenire con farmaci che ne inibiscono l’attività come anticorpi monoclonali che intervengono sul dominio extracellulare del recettore rendolo non funzionale o con inibitori delle sue tirosin kinasi che penetrano nella cellula ed interagiscono con il dominio itracellulare del reattore bloccandone la trasmissione del segnale di attivazione.
Her2 viene considerato a parte per alcune peculiarità ma in realtà è un recettore transmembrana facente parte della famiglia dell’EGFR che si combina con altri HER (1 2 3 4) determinando dimerizzazione ed attivazione di una via intracellulare (Ras->Raf->MAP) che conduce a proliferazione cellulare.
I farmaci anti her2 si utilizzano quando c’è una mutazione del gene c-erbB2 che porta alla produzione di una forma modificata di Her2 chiamata Her2/neu che è un protooncogene attivo circa 20 più del normale.
Prima dell’utilizzo di tali farmaci bisogna accertarsi della presenza di tale mutazione.
Il farmaco anti her2 per eccellenza è il trastuzumab ed il tumore che di più ha benefecita di questa scoperta è senz’altro il tumore della mammella (quello her2/neu positivo ovviamente) ove può essere usato sia in adiuvante che nel trattamento della malattia metastatica. Il trastuzumab si usa anche nel tumore gastrico metastatico.
Altro farmaco anti-her è il lapatinib che è rivolto contro una tirosin chinasi a valle sia di Her1 che di Her2.
Effetto collaterale degli anti-her2 è la Cardiotossicità: possono causare disfunzione sistolica con rischio di scompenso cardiaco. Il danno è spesso reversibile e temporaneo, ma può anche essere permanente o di entità tale da mettere in pericolo la vita del paziente.
Si deve quindi necessariamente eseguire uno studio ecocardiografico prima della terapia per controllare la frazione di eiezione e durante la terapia per monitorare la frazione di eiezione. Il cut-off è FE = 50%.Ovviamente se il paziente parte da una FE = 70 % e dopo due mesi di trattamento cala al 51 %, benché 51% sia ancora tecnicamente sopra il cut-off c’è stata una discesa troppo rapida della FE per cui è ovvio che qualcosa non va ed il farmaco sta danneggiando la funzione sistolica.
Bisogna inoltre considerare anche il fatto che spesso il trastuzumab si usa in combinazione con chemioterapia classica, nel carcinoma della mammella ad esempio si associa ad antracicline ed anch’esse hanno una spiccata cardiotossicità!!! Il lapatinib che oltre ad Her2 è attivo anche su Her1 ha anche altri effetti collaterali tipici degli anti EGFR come diarrea e manifestazioni cutanee.

Gli inibitori dell’EGFR inibiscono l’attività dell’EGFR normale. Ogni cellula esibente il recettore per l’EGF è sensibile agli effetti degli inibitori dell’EGFR.
Cetuximab e Panitumumab sono anticorpi monoclonali rivolti contro il dominio extracellulare dell’EGFR.
Erlotinib e Geftinib sono invece delle piccole molecole rivolte contro tirosinkinasi accoppiate al recettore dell’EGRF. Gli inibitori dell’EGFR possono causare effetti collaterali quali astenia anche intensa ed hanno tossicità cutanea con manifestazioni a carico di cute ed annessi come rush cutanei, follicolite, sindrome mano-piede, alterazioni del colore e della forma del capelli; tossicità gastroenterica con nausea, vomito e diarrea.

Gli inibitori dell’angiogensi vanno ad inibire la formazione interagendo con la neovascolarizzazione tumorale.
Il tumore non potendosi costruire i vasi necessari al suo approvvigionamento “muore di fame”.
Il più studiato ed il più utilizzato è il bevacizumab (spesso trovate il nome commerciale Avastin).
Il bevacizumab lega il VEGF (fattore di crescita vasale) impedendogli il legame con il proprio recettore e quindi di attivare la cascata di segnale. Gli altri anti angionetici sono delle piccole molecole multitarghet che hanno più di un bersaglio: I farmaci anti angiogenesi hanno tutti rischio emoraggico ed ipertensione arteriosa tra gli effetti collaterali.
Inoltre il Bevacizumab ha anche tossicità renale (attento monitoraggio degli indici di funzionalità renale) mentre le piccole molecole (tutti gli altri) hanno anche tossicità cutanea e cardiaca (monitoraggio funzione cardiaca).
Inoltre in Suntinib può causare anche alterazioni tiroidee (monitoraggio degli ormoni tiroidei). Gli inibitori dell'angiogenesi (bevacizumab) si usano in molti tipi di tumore (colon, mammella, glioblastoma, polmone )

Per complesso mTor si indnte un complesso formato da una tirosinkinasi accoppiata a differenti recettori che trasmette stimoli mutageni e metabolici. E’ accoppiata quindi a recettori per fattori di crescita ma anche a recettori metabolici come ad es, quello dell’insulina.
Gli inibitori del mTor hanno molteplici effetti collaterali quali mucosite, rash cutaneo, tossicità Polmonare (sopratutto fibrosi) ed alterazioni del controllo glicemico e lipidico.
La mucosite orale è causata dal contatto tra la pasticca e la mucosa può causare delle ulcere molto dolorose che possono dare anche difficoltà ad alimentarsi. Si può ricorrere in questo caso al trucco dello yogurt consigliando al paziente di assumere la pasticca con lo yogurt che protegge la mucosa dal contatto con la pasticca.
Gli effetti polmonari sono da tenere sempre in considerazione (monitoraggio della funzione respiratoria) sopratutto nel carcinoma polmonare e negli altri carcinomi con metastasi polmonari (frequenti) perché tali effetti avversi vanno ad interferire con una funzionalità polmonare già ridotta.
Le alterazioni del metabilismo lipidico e glucidico sono dovute al fatto che mTor è accoppiato anche a recettori metabolici (es. quello dell’insulina).
Gli Inibitori mTOR si usano nei: tumori del rene, della mammella e neuroendocrinì.

I farmaci a bersagli molecolare sono di norma somministrati per os e possono essere dati in monoterapia, come il sunitinib (usato in I linea nel trattamento del tumore del rene in fase metastatica ) o l'everolimus (anch'esso usato nel trattamento del tumore renale) o in associazione alla chemioterapia cetuximab, trastuzumab, bevacizumab.
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