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SCLERODERMIA - SCLEROSI SISTEMICA (SSc)
PARTE II:
eziologia e patogenesi

L’eziologia è sconosciuta, sebbene sia certa l'esistenza di un agente scatenante.

L’agente scatenante innesca due processi patogeneci distinti ma strettamente connessi tra loro: da un lato danno endoteliale e dall’altro induzione della risposta immunitaria.

Il danno endoteliale determina esposizione da parte delle cellule endoteliali di molecole di adesione, riduzione di prostaciclina (che è vasodilatatore), incremento del fattore di von Willebrand. Il che determina da un lato richiamo di mononucleati ed attivazione della risposta immune, e dall’altro attivazione ed aggregazione piastrinica. Le piastrine attivate da un lato rilasciano fattori di crescita dei fibroblasti e chemiochine per cellule mononucleate e dall’altra attivazione della cascata coagulativa con restringimento del lume vasale, formazione di microtrombi, ischemia e necrosi tissutale con ulteriore liberazione di citochine profibrotiche.

Nell'induzione della risposta immune i linfociti T, attivati da stimolo ignoto, determinano da un lato danno endoteliale e dall’altro, tramite la produzione di citochine, richiamo di macrofagi e mastociti che rilasciano di fattori di crescita dei fibroblasti e fattori chemiotattici che richiamano altri mononucleati. Le cellule mononucleate rilasciano citochine stimolanti le piastrine ed altre citochine attivanti i fibroblasti.

Il fenomeno di Raynauld, con la sua ciclica ischemia e riperfusione, determina danno endoteliale, ischemia e necrosi con liberazione di citochine profibrotiche.

E’ convoilta nella patogenesi della sclerodermia anche l’immunità umorale, ma il suo ruolo è tutt’ora ignoto. I linfociti T stimolano ed attivano i linfociti B che producono autoanticorpi:  nel 95% dei pazienti affetti da sclerodermia sono infatti presenti anticorpi anti nucleo (ANA) di cui in particolare la antitopoisomerasi 1 (scl-70) altamente specifico per le forme diffuse e anticentromero altamente specifico per le forme limitate. Il ruolo patogenico degli autoanticorpi non è noto ma è stato supposto che possano mediare una citotossicità anticorpo dipendente (ADCC) contro l'endotelio vascolare.
Il meccanismo patogenetico vasale predomina nelle forme limitate mentre quello immunitario nelle forme diffuse.
Indipendentemente dal’innesco (sconosciuto), i processi patogenetici conducono tutti alla fibrosi.



Le citochine maggiormente coinvolte nei processi patogenetici sopra descritti sono:
-IL 1 prodotta da macrofagi, induce proliferazione fibroblasti e produzione collagene 1 e 3 
-IL 2 prodotta da linfociti T attivati è un fattore di crescita per le cellule T, attiva NK in LAK, favorisce produzione TGFβ
-PDGF prodotto da piastrine macrofagi e fibroblasti, è mitogeno per fibroblasti, attivatore delle piastrine e richiama macrofagi
-TGFβ prodotto da megacariociti, macrofagi, cellule dell’epidermide e fibroblasti è il più potente induttore di sintesi collageno e fibronectina, inibitore proliferazione endoteliale (favorisce danno endotelio), chemiotattico per fibroblasti.
-IL4 e IL6 favoriscono produzione di collageno
-TNF inibisce cresctia endoteliale
-IFN-γ inibisce sintesi collageno (diminuito nella sclerodermia) 
-Endotelina prodotta dalle cellule endoteliali è il più potente vasocostrittore.