Fármacos antidiabéticos y riesgo cardiovascular

La relación entre los fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular se ha convertido en uno de los pilares del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, porque hoy ya no es aceptable valorar una molécula únicamente por su capacidad para reducir la glucemia. Durante muchos años, el tratamiento se planteó con un objetivo casi exclusivamente glucocéntrico: reducir la hemoglobina glucosilada, limitar la progresión microvascular y corregir la hiperglucemia crónica. Sin embargo, con el tiempo ha quedado claro que el verdadero peso pronóstico de la diabetes tipo 2 depende en gran medida de sus complicaciones macrovasculares, es decir, infarto de miocardio, ictus isquémico, insuficiencia cardíaca, muerte cardiovascular y progresión de la enfermedad cardiorrenal. En consecuencia, el fármaco antidiabético moderno también debe valorarse por la forma en que modifica el destino del corazón y del sistema vascular, no solo por su efecto bioquímico sobre la glucemia.

Este cambio de paradigma fue posible gracias a los grandes ensayos de resultados cardiovasculares, es decir, estudios aleatorizados diseñados para comprobar si una clase hipoglucemiante era segura desde el punto de vista cardiovascular o incluso capaz de generar una ventaja pronóstica. De estos estudios surgió un panorama mucho más complejo que el tradicional. Algunas clases han demostrado ser sustancialmente neutras respecto a los acontecimientos cardiovasculares mayores. Otras han mostrado ventajas específicas sobre la enfermedad aterosclerótica. Otras, a su vez, han modificado de manera especialmente clara el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y la trayectoria cardiorrenal del paciente. Por ello, en la práctica actual, la elección del fármaco en la diabetes tipo 2 no puede prescindir de identificar el fenotipo cardiovascular presente: predominio de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, nefropatía diabética, obesidad con alto riesgo cardiometabólico o vulnerabilidad a la hipoglucemia y las arritmias.

La diabetes mellitus tipo 2 es un estado de dismetabolismo crónico que acelera simultáneamente la aterogénesis, la disfunción endotelial, la inflamación vascular, el estrés oxidativo, la trombogenicidad, la fibrosis miocárdica, el remodelado ventricular y el daño microvascular. La hiperglucemia persistente favorece la formación de productos finales de glicación avanzada, altera la biodisponibilidad del óxido nítrico, aumenta la rigidez vascular y contribuye a un entorno proinflamatorio que hace más inestable la placa aterosclerótica. A ello se suman la resistencia a la insulina, la obesidad visceral, la hipertrigliceridemia, la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, la hipertensión arterial y la esteatosis hepática metabólica, es decir, todo un contexto biológico que multiplica el riesgo de acontecimientos vasculares.

El corazón del paciente con diabetes no solo está expuesto al riesgo isquémico. En la diabetes tipo 2 suele desarrollarse una vulnerabilidad específica a la insuficiencia cardíaca, debida a combinaciones variables de microangiopatía, lipotoxicidad miocárdica, alteración del metabolismo energético cardíaco, fibrosis intersticial, activación neurohormonal y sobrecarga hemodinámica. Por ello, el paciente puede sufrir no solo infarto de miocardio e ictus, sino también insuficiencia cardíaca con o sin fracción de eyección reducida. Este punto es esencial porque explica por qué los fármacos antidiabéticos no pueden considerarse equivalentes: algunas clases influyen principalmente en el riesgo aterotrombótico, otras actúan de forma más marcada sobre la insuficiencia cardíaca y otras permanecen neutras.

La hipoglucemia también tiene relevancia cardiovascular. Un tratamiento que aumente los episodios de hipoglucemia grave puede favorecer descargas catecolaminérgicas, arritmias, isquemia, inestabilidad hemodinámica y empeoramiento del pronóstico, especialmente en pacientes de edad avanzada, con enfermedad coronaria o neuropatía autonómica. De ello deriva un principio central de la diabetología moderna: un fármaco cardiovascularmente favorable no es solo el que reduce el infarto o la muerte cardiovascular, sino también el que permite controlar la diabetes sin añadir riesgos hemodinámicos y arrítmicos iatrogénicos.

Por tanto, el concepto final es que el riesgo cardiovascular en la diabetes tipo 2 no depende de un único mecanismo ni puede corregirse mediante un solo parámetro. El fármaco ideal debe integrarse en esta red compleja mejorando la glucemia, el peso, la función renal, la carga hemodinámica, el metabolismo cardíaco y la seguridad frente a la hipoglucemia. De esta visión integrada surge precisamente la jerarquía moderna de las clases antidiabéticas en el ámbito cardiovascular.

La evaluación del riesgo cardiovascular debe preceder a la prescripción, no seguirla. El primer paso consiste en establecer si el paciente presenta una enfermedad cardiovascular aterosclerótica ya documentada, es decir, antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o periférica, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio o arteriopatía periférica sintomática. En este contexto, el tratamiento antidiabético entra en una lógica de prevención secundaria y el criterio de elección se orienta hacia moléculas con beneficio demostrado sobre los acontecimientos cardiovasculares mayores.

El segundo paso consiste en determinar si coexiste insuficiencia cardíaca, incluso en ausencia de enfermedad coronaria manifiesta. La presencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, menor tolerancia al esfuerzo, edema, aumento de los péptidos natriuréticos o documentación ecocardiográfica de disfunción sistólica o diastólica modifica profundamente la estrategia. En este fenotipo, los fármacos que reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca adquieren una prioridad que puede prevalecer incluso sobre la eficacia glucémica pura.

El tercer elemento es la coexistencia de enfermedad renal crónica, porque el riñón y el corazón comparten una relación patogénica muy estrecha en la diabetes. La albuminuria, la reducción del filtrado glomerular estimado, la progresión de la nefropatía y la sobrecarga cardiorrenal hacen especialmente valiosos los fármacos que protegen simultáneamente ambos órganos. Por ello, la interpretación moderna del riesgo cardiovascular en la diabetes es, en realidad, una evaluación cardiorrenal.

Por último, deben considerarse la obesidad, la edad, la fragilidad, el riesgo de hipoglucemia, los antecedentes de pancreatitis, la tolerabilidad gastrointestinal, la predisposición a infecciones genitourinarias, la presión arterial, el estado de volumen y el contexto terapéutico global. Una persona con obesidad visceral y alto riesgo aterosclerótico no necesita el mismo fármaco que un paciente de edad avanzada con insuficiencia cardíaca, filtrado reducido e hipoglucemias frecuentes. La elección cardiometabólica correcta siempre depende del fenotipo.

• Presencia de aterosclerosis clínicamente manifiesta.
• Presencia de insuficiencia cardíaca o alto riesgo de hospitalización.
• Presencia de enfermedad renal crónica con o sin albuminuria.
• Riesgo de hipoglucemia, peso corporal, edad, fragilidad y tolerabilidad.

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 han transformado profundamente el tratamiento de la diabetes tipo 2 porque han demostrado que un fármaco antidiabético puede mejorar el pronóstico cardiovascular mediante mecanismos que van mucho más allá de la reducción de la glucemia. Al actuar sobre el túbulo proximal renal, estas moléculas reducen la reabsorción de glucosa y sodio, favoreciendo la glucosuria, la natriuresis y una modulación de la retroalimentación tubuloglomerular. Desde el punto de vista clínico, esto se traduce en reducción de la sobrecarga de volumen, disminución de la presión intraglomerular, ligero descenso de la presión arterial, modesta pérdida de peso y mejoría de la fisiología cardiorrenal.

El estudio EMPA-REG OUTCOME mostró que la empagliflozina, en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, reducía el riesgo del criterio compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal, con una señal especialmente intensa sobre la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Posteriormente, CANVAS y DECLARE-TIMI 58 reforzaron el perfil de clase, aunque con diferencias en las poblaciones y en la magnitud de los beneficios sobre cada criterio de valoración. El mensaje clínico fue muy claro: los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 no solo son seguros desde el punto de vista cardiovascular, sino que en fenotipos específicos son protectores.

Desde un punto de vista práctico, el beneficio más sólido y reproducible de esta clase se refiere a la insuficiencia cardíaca y la trayectoria cardiorrenal. Por ello, en pacientes con insuficiencia cardíaca conocida o enfermedad renal crónica, esta clase tiende actualmente a ocupar una posición prioritaria. Su ventaja parece ser parcialmente independiente de la reducción de la glucemia, lo que explica que puedan seguir siendo útiles incluso cuando la eficacia hipoglucemiante se atenúa con el empeoramiento del filtrado glomerular.

La otra cara de la moneda es la seguridad selectiva. Estos fármacos requieren cautela en pacientes predispuestos a cetoacidosis diabética euglucémica, deshidratación, hipotensión, infecciones micóticas genitales o situaciones de ingesta alimentaria reducida y estrés agudo. Por tanto, su valor cardiovascular nunca debe interpretarse como un automatismo prescriptivo ajeno al contexto clínico. La clase es muy potente desde el punto de vista pronóstico, pero debe integrarse con educación terapéutica, suspensión temporal durante los días de enfermedad aguda y una selección adecuada del paciente.

En el balance global, no obstante, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 representan actualmente la categoría con la justificación más sólida cuando la diabetes tipo 2 se acompaña de insuficiencia cardíaca, nefropatía diabética o necesidad de una protección cardiorrenal estructural.

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 han abierto una segunda gran vía de protección cardiovascular en la diabetes tipo 2. A diferencia de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, su efecto distintivo está más estrechamente relacionado con la reducción del riesgo aterotrombótico, la pérdida de peso, la mejoría del perfil de presión arterial y una modulación favorable de numerosos componentes del riesgo cardiometabólico. Estos fármacos aumentan la secreción de insulina dependiente de la glucosa, reducen el glucagón inapropiado, ralentizan en distinta medida el vaciamiento gástrico y aumentan la saciedad. Sin embargo, su impacto cardiovascular no puede explicarse únicamente por el control glucémico o la pérdida de peso, sino que también parece implicar efectos vasculares, antiinflamatorios y antiaterogénicos.

El ensayo LEADER demostró que la liraglutida reduce los acontecimientos cardiovasculares mayores, es decir, el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal, en pacientes de alto riesgo. SUSTAIN-6 documentó un beneficio cardiovascular también con semaglutida, mientras que REWIND mostró que dulaglutida puede reducir el riesgo cardiovascular incluso en una población menos seleccionada para prevención secundaria estricta, más próxima a la práctica clínica real. Estos datos han situado a la clase en la primera línea estratégica del paciente con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica o riesgo muy elevado.

Desde el punto de vista clínico, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 son especialmente valiosos cuando coexisten obesidad, alto riesgo aterosclerótico, necesidad de reducir de forma significativa la hemoglobina glucosilada y deseo de evitar la hipoglucemia. Su capacidad para favorecer la pérdida de peso los hace a menudo más estratégicos que clases eficaces sobre la glucemia pero neutras o desfavorables para el peso corporal.

Junto a esta clase se ha incorporado la tirzepatida, agonista dual de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y del péptido similar al glucagón tipo 1. Su perfil metabólico es especialmente potente sobre la glucemia y el peso. Desde el punto de vista cardiovascular, el ensayo SURPASS-CVOT mostró en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica una no inferioridad frente a dulaglutida para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, sin demostrar superioridad sobre el mismo criterio primario. Esto significa que la tirzepatida se sitúa hoy como una opción cardiometabólica muy potente por su eficacia glucémica y ponderal, pero su posicionamiento cardiovascular debe interpretarse a la luz de la comparación con un comparador activo ya cardioprotector, no con placebo.

Las principales limitaciones de estos tratamientos siguen siendo la tolerabilidad gastrointestinal, la necesidad de una titulación gradual, la cautela en personas con gastroparesia significativa y el manejo de la relación entre eficacia y aceptabilidad clínica. A pesar de ello, en el paciente con diabetes tipo 2, obesidad y riesgo aterosclerótico, los tratamientos incretínicos representan uno de los pilares más racionales de la medicina cardiovascular moderna.

La metformina conserva un papel importante en el tratamiento de la diabetes tipo 2 gracias a su bajo riesgo de hipoglucemia, coste reducido, buena eficacia inicial y amplia experiencia clínica. Históricamente se consideró un pilar también por la posible ventaja cardiovascular observada en los primeros estudios, pero su posición ha cambiado en el paradigma actual: sigue siendo muy útil, pero ya no basta por sí sola para definir una estrategia cardiorrenal. En un paciente con aterosclerosis, insuficiencia cardíaca o nefropatía, la metformina suele ser un apoyo de base más que el verdadero determinante de la ventaja pronóstica.

La pioglitazona merece un razonamiento más matizado. Al actuar como agonista del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas, mejora la resistencia a la insulina y modifica el metabolismo adiposo y hepático. En el ensayo PROactive apareció una señal favorable sobre algunos criterios macrovasculares secundarios, lo que sugiere que el fármaco puede ofrecer un beneficio aterosclerótico en determinados fenotipos con alta resistencia a la insulina. Sin embargo, el edema, el aumento de peso y el riesgo de empeorar o precipitar una insuficiencia cardíaca limitan considerablemente su uso. En presencia o antecedentes de insuficiencia cardíaca, la pioglitazona está contraindicada; fuera de esta situación, no debe excluirse de forma absoluta desde el punto de vista cardiovascular, pero solo debe utilizarse tras una valoración cuidadosa del fenotipo clínico.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 han mostrado un perfil cardiovascular predominantemente de neutralidad. TECOS con sitagliptina, EXAMINE con alogliptina y CARMELINA con linagliptina demostraron una seguridad cardiovascular sustancial, sin evidenciar una reducción de los acontecimientos aterotrombóticos. El caso de saxagliptina es diferente, porque SAVOR-TIMI 53 mostró un aumento de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, una señal que ha impuesto cautela, sobre todo en pacientes con insuficiencia cardíaca preexistente o alto riesgo de desarrollarla. Por ello, la clase mantiene un papel en personas que requieren sencillez, vía oral y baja probabilidad de hipoglucemia, pero no representa la primera opción cuando el principal criterio de decisión es la protección cardiovascular.

Las sulfonilureas ocupan una posición intermedia y, desde el punto de vista histórico, más controvertida. Los temores de toxicidad cardiovascular procedían sobre todo de generaciones más antiguas y de datos observacionales difíciles de interpretar. Estudios más recientes, incluido CAROLINA con glimepirida, han relativizado la idea de un exceso inevitable de acontecimientos cardiovasculares mayores, mostrando más bien una neutralidad sustancial frente al comparador. Sin embargo, el verdadero problema de esta clase sigue siendo el mayor riesgo de hipoglucemia y el posible aumento de peso, dos elementos que pueden empeorar indirectamente el perfil cardiovascular del paciente frágil. Por ello, las sulfonilureas son hoy menos atractivas cuando existen alternativas con bajo riesgo de hipoglucemia y beneficio cardiorrenal demostrado.

La insulina no puede interpretarse de forma simplista como «buena» o «mala» desde el punto de vista cardiovascular. Los estudios ORIGIN y DEVOTE mostraron una neutralidad cardiovascular sustancial para glargina y degludec, respectivamente, con diferencias principalmente en el riesgo de hipoglucemia más que en los acontecimientos cardiovasculares mayores. En la práctica clínica, la insulina sigue siendo indispensable cuando se necesita un control rápido, cuando la glucemia es muy elevada o cuando la reserva de las células beta está gravemente comprometida. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo cardiovascular, una estrategia centrada únicamente en la insulina, sin fármacos con beneficio cardiorrenal demostrado, puede ser menos moderna desde el punto de vista pronóstico.

En el paciente con aterosclerosis manifiesta, es decir, antecedentes de infarto de miocardio, ictus isquémico o arteriopatía periférica, la elección tiende a favorecer agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 con beneficio demostrado sobre los acontecimientos cardiovasculares mayores, asociados o no con un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 si coexisten indicaciones cardiorrenales. En este fenotipo, el tratamiento no debe limitarse a la glucemia, sino integrarse con una estatina de alta intensidad, antiagregación cuando esté indicada, control de la presión arterial y abandono del tabaquismo. El fármaco antidiabético se convierte en uno de los componentes de la prevención secundaria.

En el paciente con insuficiencia cardíaca, sobre todo si existen antecedentes de hospitalización o signos clínicos de congestión, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 adquieren una prioridad especial. En esta situación, la clase incretínica puede ser útil para el control glucémico y la pérdida de peso, pero el fármaco que modifica más directamente el riesgo de hospitalización y la dinámica cardiorrenal sigue siendo el inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. La pioglitazona está contraindicada en presencia o antecedentes de insuficiencia cardíaca, mientras que la saxagliptina requiere prudencia.

En el paciente con enfermedad cardiorrenal, es decir, diabetes asociada con filtrado reducido, albuminuria y alto riesgo cardiovascular, la lógica más eficaz suele ser combinada: metformina si es posible, un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 para la protección cardiorrenal y, si se necesita un mayor control glucémico y beneficio aterosclerótico, la adición de un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 de acción prolongada con beneficio cardiovascular demostrado. Este enfoque refleja el concepto actual de tratamiento multidiana.

En el paciente con obesidad clínicamente relevante y alto riesgo cardiovascular, los agonistas incretínicos y la tirzepatida adquieren un valor adicional porque la pérdida de peso se convierte por sí misma en una intervención cardiovascular. Reducir la adiposidad visceral, la presión arterial, la esteatosis hepática metabólica y la inflamación sistémica puede modificar la trayectoria del riesgo de forma más profunda que una simple reducción de la hemoglobina glucosilada obtenida con fármacos neutros respecto al peso.

En el paciente de edad avanzada, frágil, con antecedentes de caídas o vulnerabilidad arrítmica, el criterio dominante puede ser evitar la hipoglucemia. En este caso, clases como las sulfonilureas y las pautas complejas de insulina pierden atractivo, mientras que son preferibles los fármacos con bajo riesgo de hipoglucemia, siempre que sean compatibles con la función renal, el estado nutricional y la tolerabilidad general.

El riesgo cardiovascular de un fármaco antidiabético no depende únicamente de los ensayos sobre criterios de valoración duros, sino también de sus efectos indirectos sobre variables que modulan el pronóstico. La primera es la hipoglucemia. Un fármaco que exponga a crisis de hipoglucemia grave puede precipitar acontecimientos isquémicos, arrítmicos o traumáticos, especialmente en pacientes de edad avanzada, con enfermedad coronaria o neuropatía autonómica. Por ello, la ventaja de clases como la metformina, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, la tirzepatida y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 es también una ventaja de seguridad cardiovascular indirecta.

La segunda variable es el peso corporal. Los fármacos que favorecen el aumento de peso, como la insulina y, en ocasiones, las sulfonilureas o la pioglitazona, pueden agravar el riesgo cardiometabólico si se utilizan sin una justificación compensatoria clara. Por el contrario, los tratamientos incretínicos y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 pueden reducir el peso corporal o, al menos, evitar una mayor carga adiposa, con efectos favorables sobre la presión arterial, la apnea obstructiva del sueño, el estado inflamatorio y la función cardíaca.

La tercera variable es la presión arterial y el manejo del volumen. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 suelen aportar un beneficio modesto pero clínicamente útil sobre la presión arterial y la descongestión. Este efecto debe aprovecharse en pacientes con insuficiencia cardíaca o sobrecarga de volumen, pero manejarse con atención en personas frágiles o con riesgo de hipotensión, especialmente si ya reciben diuréticos.

La cuarta variable es la adherencia terapéutica. Un fármaco muy eficaz pero mal tolerado, costoso o percibido como excesivamente complejo puede fracasar en la vida real. Desde el punto de vista cardiovascular, incluso la mejor molécula pierde eficacia pronóstica si el paciente la suspende, la toma de forma irregular o no comprende cómo manejarla durante las enfermedades intercurrentes. Por tanto, la medicina cardiovascular de la diabetes es inseparable de la educación terapéutica.

Ningún fármaco antidiabético corrige por sí solo todo el riesgo cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2. Incluso cuando se utiliza una molécula con beneficio demostrado sobre los acontecimientos cardiovasculares mayores, el resultado depende de su integración con todos los demás pilares de la prevención. Las estatinas, el control de la presión arterial, la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona cuando está indicada, la antiagregación en los contextos apropiados, el abandono del tabaco, la actividad física, la dieta mediterránea, la reducción del peso y el tratamiento de la enfermedad renal crónica siguen siendo indispensables.

Por tanto, el fármaco antidiabético debe interpretarse como parte de una estrategia cardiovascular integrada. En un paciente con infarto previo y obesidad, por ejemplo, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 o la tirzepatida puede actuar sinérgicamente con una estatina y el tratamiento antihipertensivo. En un paciente con insuficiencia cardíaca y albuminuria, el inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 se integra en una red terapéutica que incluye el control de la presión arterial, la nefroprotección y el seguimiento del volumen. En un paciente de edad avanzada y frágil, la elección puede centrarse en la seguridad frente a la hipoglucemia y la simplificación del tratamiento.

Esto significa que la pregunta correcta no es solo qué fármaco «es bueno para el corazón» en abstracto, sino cuál se integra mejor en el perfil cardiovascular real del paciente. Por tanto, la personalización no es un capricho organizativo, sino la forma más rigurosa de medicina basada en la evidencia. Las guías modernas coinciden precisamente en este punto: en pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento farmacológico debe construirse siempre a partir de las comorbilidades cardiovasculares y renales, no solo de la glucemia.

La elección del fármaco antidiabético tiene hoy un valor pronóstico concreto. Ya no se trata solo de decidir cuánto disminuirá la hemoglobina glucosilada en los próximos meses, sino de influir en el riesgo de infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y progresión del síndrome cardiorrenal en los años siguientes. Esta transformación ha acercado mucho más al diabetólogo y al internista al cardiólogo y al nefrólogo, porque la prescripción antidiabética se ha convertido en un acto de medicina cardiovascular preventiva.

En términos prácticos, las clases antidiabéticas pueden situarse hoy a lo largo de un espectro. Algunas son predominantemente cardioprotectoras en fenotipos específicos, como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 para la insuficiencia cardíaca y la protección cardiorrenal, y determinados agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 para la aterosclerosis y la reducción de los acontecimientos cardiovasculares mayores. Otras son principalmente cardiovascularmente neutras, es decir, no son perjudiciales, pero tampoco claramente protectoras respecto a los criterios de valoración duros, como muchos inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, la insulina basal y la glimepirida según los datos actuales. Otras requieren una selección cuidadosa porque su perfil metabólico puede ser favorable, pero el contexto cardiovascular puede limitar su uso, como ocurre con la pioglitazona.

El pronóstico también depende del momento de la elección. Introducir demasiado tarde fármacos con valor cardiorrenal significa perder una ventana de protección clínicamente relevante. Del mismo modo, mantener durante mucho tiempo moléculas menos estratégicas cuando el paciente desarrolla aterosclerosis, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica significa permanecer anclado a una diabetología superada. Por tanto, el tratamiento moderno de la diabetes tipo 2 exige actualización continua, lectura crítica de los ensayos y capacidad para integrar el fármaco en la historia natural de la enfermedad.

En conclusión, la relación entre los fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular ha transformado el tratamiento de la diabetes en una disciplina cada vez más pronóstica y menos exclusivamente glucémica. El mejor fármaco no es el que más reduce la hemoglobina glucosilada en términos absolutos, sino el que, en cada paciente, mejora simultáneamente el control metabólico, la seguridad, el peso corporal, la protección del corazón y la protección del riñón.