Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por hiperglucemia debida a una combinación variable de resistencia a la insulina, deterioro progresivo de la secreción de insulina por las células beta, producción hepática excesiva de glucosa y disfunción integrada de varios órganos implicados en la homeostasis energética. Por tanto, no se trata de una simple condición de «azúcar alto», sino de la expresión clínica final de una alteración sistémica prolongada en la que el páncreas endocrino, el hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el intestino, el riñón y el sistema nervioso central pierden gradualmente su coordinación metabólica. Durante muchos años, el organismo consigue compensar mediante hiperinsulinemia, aumento del trabajo de las células beta y adaptaciones periféricas, pero cuando estos mecanismos dejan de ser suficientes aparece la disglucemia y, posteriormente, la diabetes clínicamente manifiesta.

La diabetes tipo 2 representa la forma de diabetes más frecuente en el mundo y su importancia clínica depende no solo de su elevada prevalencia, sino también de que a menudo evoluciona silenciosamente durante mucho tiempo. En muchos pacientes, el diagnóstico se establece después de años de hiperglucemia no reconocida, cuando ya existen esteatosis hepática, hipertensión arterial, dislipidemia aterogénica, enfermedad renal crónica o daño cardiovascular subclínico. Por ello, la diabetes tipo 2 debe interpretarse como una enfermedad cardiometabólica compleja, en la que el control glucémico sigue siendo esencial, pero no agota los objetivos terapéuticos, que también incluyen protección cardiovascular, renal, ponderal y funcional.

La epidemiología de la diabetes tipo 2 se encuentra en expansión continua y refleja la convergencia de factores biológicos, ambientales, sociales y demográficos. El envejecimiento de la población, el aumento global de la adiposidad visceral, la reducción de la actividad física, la difusión de dietas de alta densidad energética, la privación socioeconómica y la mayor supervivencia de personas con múltiples factores de riesgo han contribuido a convertir la diabetes tipo 2 en una de las principales enfermedades crónicas de nuestro tiempo. Sin embargo, el aumento de la prevalencia no depende únicamente de la obesidad. La mayor urbanización, la exposición precoz a estilos de vida desfavorables, la reducción del sueño, el trabajo por turnos, el sedentarismo prolongado y la vulnerabilidad genética de determinadas poblaciones también contribuyen de manera importante al riesgo.

La distribución del riesgo no es uniforme. Algunos grupos étnicos desarrollan diabetes tipo 2 a edades más tempranas y con un índice de masa corporal inferior al de las poblaciones europeas, lo que sugiere diferencias en la susceptibilidad al depósito ectópico de grasa, en la reserva de las células beta y en la respuesta a la resistencia a la insulina. Los antecedentes familiares también tienen un peso relevante, pero no en el sentido de un único gen responsable. Con mayor frecuencia reflejan la combinación de predisposición poligénica, fenotipo familiar de adiposidad visceral, exposiciones compartidas y hábitos de conducta comunes.

Un dato cada vez más relevante es el aumento de la diabetes tipo 2 de inicio precoz. En adolescentes y adultos jóvenes, la diabetes tipo 2 tiende a presentar una historia natural más agresiva, con un descenso rápido de la función de las células beta, mayor carga metabólica acumulada y aparición más temprana de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Esto convierte la edad de inicio en un elemento pronóstico y no en una simple información demográfica. La diabetes tipo 2 del adulto joven no es una forma atenuada de la diabetes de la persona mayor, sino que a menudo es una enfermedad más intensa y biológicamente más desfavorable.

Entre los principales factores de riesgo clínicamente reconocidos se incluyen el sobrepeso y la obesidad, especialmente central, la inactividad física, la prediabetes, los antecedentes de diabetes gestacional, el síndrome de ovario poliquístico, la hipertensión arterial, la dislipidemia aterogénica, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica y otras condiciones relacionadas con resistencia a la insulina. También es importante el riesgo intrauterino y perinatal: el bajo peso al nacer, la malnutrición fetal o, por el contrario, la exposición a hiperglucemia materna pueden predisponer a una menor reserva metabólica y a una vulnerabilidad diabética más precoz en la edad adulta.

La fisiopatología de la diabetes tipo 2 se basa en un equilibrio inestable entre unas necesidades de insulina crecientes y una capacidad insuficiente de las células beta para mantenerlas a lo largo del tiempo. El mecanismo inicial más frecuente es la resistencia a la insulina, es decir, la reducción de la respuesta biológica de los tejidos periféricos a la insulina endógena. En el músculo disminuyen el transporte y la utilización de glucosa; en el hígado se pierde la supresión normal de la gluconeogénesis y la glucogenólisis; y en el tejido adiposo aumenta la lipólisis, con liberación de ácidos grasos libres y mediadores proinflamatorios. Mientras la célula beta consigue compensar mediante hiperinsulinemia, la glucemia puede permanecer normal. Cuando la capacidad secretora deja de contrarrestar la resistencia periférica comienza la progresión hacia la prediabetes y, después, hacia la diabetes manifiesta.

El defecto de las células beta no es un acontecimiento tardío meramente cuantitativo. Es un proceso cualitativo y progresivo que incluye pérdida de la respuesta rápida a la glucosa, alteración de la secreción pulsátil, estrés del retículo endoplásmico, daño mitocondrial, glucotoxicidad, lipotoxicidad y reducción de la masa funcional de las células beta. En otras palabras, el páncreas endocrino no fracasa de forma repentina, sino que atraviesa una fase prolongada de sobrecarga adaptativa durante la cual mantiene la euglucemia a costa de una creciente inestabilidad biológica. Cuando se supera el umbral de compensación, la enfermedad se hace clínicamente evidente.

Además del músculo, el hígado y el páncreas, otros órganos contribuyen activamente. Las células alfa pancreáticas secretan glucagón de manera relativamente inapropiada, favoreciendo una producción hepática adicional de glucosa. El intestino pierde parte del efecto incretínico normal, con menor eficacia del glucagon-like peptide-1 y del glucose-dependent insulinotropic polypeptide, que en condiciones fisiológicas potencian la secreción posprandial de insulina. El riñón aumenta el umbral de reabsorción de glucosa mediante el sodium-glucose cotransporter 2, contribuyendo al mantenimiento de la hiperglucemia. Por último, el sistema nervioso central participa mediante una desregulación de las señales de hambre, saciedad, recompensa y control autonómico del metabolismo.

El tejido adiposo, especialmente el visceral, desempeña un papel clave porque no es un simple depósito de energía, sino un órgano endocrino e inmunometabólico. La expansión patológica del tejido adiposo altera la secreción de adipocinas, favorece la infiltración de macrófagos, aumenta el tono inflamatorio crónico de bajo grado y promueve el depósito ectópico de lípidos en el hígado, el músculo, el páncreas y el corazón. Esto explica por qué la diabetes tipo 2 no es solo una enfermedad de la glucosa, sino un trastorno sistémico de la distribución energética y de la comunicación endocrino-metabólica.

Desde el punto de vista clínico, la diabetes tipo 2 puede interpretarse como el resultado de la convergencia de dos ejes principales. El primero es el aumento de las necesidades de insulina, relacionado sobre todo con resistencia a la insulina, adiposidad visceral y un hígado metabólicamente disfuncional. El segundo es la capacidad individual limitada para mantener esas necesidades a lo largo del tiempo, es decir, la reserva de las células beta. La enfermedad aparece cuando ambos ejes dejan de estar equilibrados. Este modelo explica por qué algunas personas desarrollan diabetes con obesidad marcada y otras con una adiposidad más moderada pero una reserva secretora baja.

La diabetes tipo 2 puede presentarse de forma insidiosa, gradual y permanecer silenciosa durante mucho tiempo. Muchos pacientes siguen asintomáticos durante años o atribuyen los signos iniciales al cansancio, la edad, el estrés o los excesos alimentarios. Cuando aparecen síntomas, la anamnesis puede revelar poliuria, polidipsia, fatiga fácil, visión borrosa, disminución del rendimiento físico y, con menor frecuencia que en la diabetes tipo 1, pérdida de peso. En las formas que permanecen sin reconocer durante mucho tiempo son frecuentes las infecciones cutáneas o genitourinarias recurrentes, la candidiasis, la cicatrización lenta de las heridas y el deterioro del bienestar general.

La exploración física debe orientarse no solo al reconocimiento de la hiperglucemia, sino a identificar el contexto cardiometabólico en el que aparece. A menudo se observan adiposidad abdominal, hipertensión arterial, signos de esteatosis hepática, acanthosis nigricans como marcador de resistencia a la insulina, aumento del perímetro de la cintura y estigmas de síndrome metabólico. En otros pacientes, especialmente en algunas poblaciones asiáticas o en personas mayores frágiles, la diabetes tipo 2 puede aparecer con un exceso de peso aparente menor y una mayor relevancia del defecto secretor.

Una parte de los casos se manifiesta no por los síntomas clásicos de la diabetes, sino por una complicación ya presente. El diagnóstico puede surgir durante la evaluación de un infarto de miocardio, ictus, albuminuria, neuropatía periférica, úlcera del pie, retinopatía, esteatosis hepática o antes de una intervención quirúrgica. Esto confirma que la diabetes tipo 2 no debe considerarse una enfermedad aislada, sino una afección a menudo ya integrada en un cuadro de daño orgánico metabólico y vascular.

En las formas más graves y desatendidas puede aparecer una descompensación hiperglucémica aguda, especialmente un estado hiperosmolar hiperglucémico, caracterizado por deshidratación importante, alteración del sensorio e hiperglucemia marcada. La cetosis suele ser menos prominente que en la diabetes tipo 1, pero no está completamente ausente, en particular durante estrés agudo, infecciones o un déficit relativo grave de insulina. Este elemento también recuerda que la diabetes tipo 2 es heterogénea y que los límites clínicos con otras formas no siempre son rígidos.

Debe sospecharse diabetes tipo 2 en presencia de hiperglucemia documentada o de un perfil clínico-metabólico compatible, incluso sin síntomas. La sospecha es especialmente intensa en personas con sobrepeso u obesidad, antecedentes familiares positivos, sedentarismo, diabetes gestacional previa, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, síndrome de ovario poliquístico o evidencia de esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica. En estos pacientes, una glucemia en ayunas limítrofe, elevaciones posprandiales o un aumento de la hemoglobina glucosilada deben interpretarse como posibles señales de una enfermedad en fase inicial.

La sospecha también debe extenderse a las personas que no corresponden al estereotipo del paciente obeso de mediana edad. Existen formas de diabetes tipo 2 en personas relativamente delgadas, especialmente cuando hay una fuerte predisposición familiar, adiposidad visceral no visible externamente, masa muscular reducida, edad avanzada o determinadas características étnicas. Del mismo modo, en adolescentes y adultos jóvenes con obesidad central, acanthosis nigricans o síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 debe considerarse precozmente y no solo después de años de exposición metabólica.

La sospecha clínica adquiere aún más importancia cuando el paciente presenta manifestaciones de daño orgánico aparentemente desproporcionadas. La albuminuria, la neuropatía periférica, una retinopatía no explicada, la enfermedad coronaria precoz o las infecciones recurrentes pueden ser la primera ventana a través de la cual se descubre la diabetes. Por tanto, en la práctica real, sospechar diabetes tipo 2 significa interpretar conjuntamente los datos glucémicos, el fenotipo, los antecedentes clínicos y el perfil de riesgo cardiovascular.

Paralelamente, la sospecha debe guiarse por una estrategia de cribado activo. Dado que la enfermedad puede permanecer silenciosa durante mucho tiempo, esperar a que aparezcan los síntomas suele significar llegar tarde. Por ello, la evaluación oportunista o programada de las personas de riesgo constituye una de las medidas más eficaces para detectar la enfermedad antes de que aparezcan complicaciones irreversibles.

El diagnóstico de diabetes tipo 2 requiere, en primer lugar, la demostración bioquímica de diabetes según criterios oficiales internacionales. A continuación, debe evaluarse si el fenotipo es coherente con una forma tipo 2 o si existen elementos que sugieran diabetes autoinmune, monogénica, por ausencia de páncreas o secundaria a endocrinopatías, fármacos o enfermedades del páncreas exocrino. En otras palabras, el primer paso es documentar la diabetes y el segundo definir correctamente su mecanismo.

Según los Standards of Care de la American Diabetes Association, para establecer el diagnóstico de diabetes es necesario uno de los siguientes hallazgos, que debe confirmarse en ausencia de hiperglucemia inequívoca:

Diagnóstico bioquímico de diabetes

• glucemia plasmática en ayunas mayor o igual a 126 mg/dL
• glucemia plasmática a las 2 horas durante una oral glucose tolerance test (OGTT, prueba oral de tolerancia a la glucosa) con 75 g de glucosa mayor o igual a 200 mg/dL
• hemoglobina glucosilada (HbA1c, hemoglobin A1c) mayor o igual al 6,5 % con un método estandarizado e interpretable
• glucemia plasmática al azar mayor o igual a 200 mg/dL en presencia de síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica

Una vez documentada la diabetes, su atribución al tipo 2 es principalmente clínico-patogénica. Es más probable cuando el cuadro incluye sobrepeso u obesidad, signos de resistencia a la insulina, progresión lenta, ausencia de cetoacidosis al inicio, antecedentes familiares positivos y persistencia inicial de secreción endógena de insulina. Sin embargo, el aspecto externo no es suficiente. Cuando el paciente es joven, delgado, presenta progresión rápida, necesita insulina de forma precoz o coexiste autoinmunidad, es necesario excluir una diabetes tipo 1 autoinmune mediante autoanticuerpos antiislote y, cuando resulte útil, determinación del péptido C.

Al mismo tiempo que se establece el diagnóstico deben realizarse pruebas para estratificar el riesgo y el daño orgánico. Estas incluyen función renal con estimación del filtrado glomerular, cociente albúmina-creatinina urinario, perfil lipídico, presión arterial, enzimas hepáticas, peso, perímetro de la cintura y evaluación del riesgo cardiovascular global. La valoración inicial no debe limitarse a la glucemia, porque la elección terapéutica moderna también depende de la presencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, obesidad clínicamente relevante y preferencias del paciente.

A falta de criterios oficiales específicos para distinguir la diabetes tipo 2 de todas las demás formas, el diagnóstico positivo de tipo 2 se basa, por tanto, en la convergencia de criterios bioquímicos de diabetes, un contexto clínico coherente y la ausencia de datos sólidos que indiquen una causa alternativa. En los casos dudosos, el diagnóstico correcto no es una etiqueta rápida, sino el resultado de una reevaluación progresiva mediante anamnesis, pruebas inmunológicas, péptido C, posible estudio genético y observación de la respuesta terapéutica.

Aunque la categoría «diabetes tipo 2» sigue siendo útil en la práctica clínica, actualmente está claro que incluye fenotipos biológica y clínicamente diferentes. Algunos pacientes presentan un predominio de resistencia a la insulina, con marcada adiposidad visceral, hiperinsulinemia compensadora y esteatosis hepática. Otros muestran un componente secretor de las células beta relativamente más frágil, con diabetes que aparece con valores de peso menos elevados o a una edad más temprana. Otros presentan una enfermedad fuertemente entrelazada con insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica u obesidad grave, elementos que se vuelven centrales para elegir el tratamiento.

La clasificación clínica más útil no es, por tanto, únicamente nosológica, sino que está orientada a la toma de decisiones. El paciente con aterosclerosis clínicamente manifiesta requiere una prioridad terapéutica diferente de la del paciente con obesidad grave y sin enfermedad cardiovascular conocida. Del mismo modo, una persona con albuminuria y filtrado glomerular reducido no puede tratarse igual que otra con diabetes inicial sin daño orgánico. La medicina moderna de la diabetes tipo 2 está pasando progresivamente de una clasificación centrada solo en la glucemia a otra centrada en los resultados que deben prevenirse.

Dentro de la historia natural pueden distinguirse una fase de riesgo aumentado, una fase de prediabetes, una fase de diabetes manifiesta y una fase de enfermedad complicada con afectación cardiovascular, renal, neurológica u oftalmológica. Esta secuencia no es rígida ni idéntica para todos, pero ayuda a comprender que la diabetes tipo 2 evoluciona a lo largo de un continuo biológico en lugar de aparecer bruscamente de un día para otro.

Otro elemento importante de la clasificación es la edad de inicio. Las formas de inicio precoz, especialmente antes de los 40 años, tienden a ser más agresivas, a requerir antes tratamientos combinados y a exponer a una mayor carga acumulada de complicaciones. En el extremo opuesto, las formas de la persona mayor frágil exigen objetivos más prudentes, atención al riesgo de hipoglucemia, simplificación del tratamiento y una evaluación funcional además de metabólica.

El tratamiento de la diabetes tipo 2 es actualmente muy diferente del modelo tradicional centrado únicamente en reducir la glucemia. Las guías contemporáneas recomiendan una estrategia person-centered, es decir, construida sobre el perfil clínico global del paciente, los objetivos de protección orgánica y las preferencias individuales. La reducción de la hiperglucemia sigue siendo esencial, pero el tratamiento también debe disminuir el riesgo cardiovascular, ralentizar la progresión de la enfermedad renal, favorecer la pérdida de peso cuando sea necesaria y minimizar el riesgo de hipoglucemia.

La intervención sobre el estilo de vida constituye la base de todo tratamiento. La pérdida de peso en personas con sobrepeso u obesidad puede mejorar la glucemia, reducir las necesidades farmacológicas y, en algunos casos seleccionados, conducir a la remisión de la diabetes. La actividad física regular, la reducción del sedentarismo, la mejora de la calidad de la alimentación, un sueño adecuado y el apoyo conductual son componentes terapéuticos reales y no simples recomendaciones accesorias. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes el estilo de vida por sí solo no resulta suficiente a largo plazo y debe integrarse precozmente con tratamiento farmacológico.

La metformina mantiene un papel importante por su eficacia, coste, experiencia clínica y bajo riesgo de hipoglucemia, especialmente en pacientes sin comorbilidades dominantes específicas. Sin embargo, el paradigma actual exige no elegir el fármaco únicamente según la hemoglobina glucosilada. En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, alto riesgo cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, la presencia de estas afecciones puede orientar desde el inicio hacia fármacos con un beneficio cardiorrenal demostrado, independientemente del uso previo de metformina.

Los agonistas del receptor del glucagon-like peptide-1 y los agonistas incretínicos dobles o múltiples adquieren especial relevancia cuando el objetivo prioritario incluye reducción del peso corporal y protección cardiovascular. Los inhibidores del sodium-glucose cotransporter 2 son particularmente importantes en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, porque su beneficio va más allá del simple control glucémico. Las sulfonilureas y la insulina conservan un papel en contextos específicos, pero requieren mayor atención al riesgo de hipoglucemia y al aumento de peso. Las tiazolidinedionas, los inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 y otros fármacos tienen cabida en combinaciones seleccionadas según su eficacia, tolerabilidad, coste y comorbilidades.

La insulina en la diabetes tipo 2 no debe vivirse como un fracaso moral o terapéutico, sino como una herramienta fisiológicamente coherente cuando la secreción endógena deja de ser suficiente, cuando la hiperglucemia es grave, durante enfermedades agudas, embarazo, hospitalización o en presencia de síntomas catabólicos. En las fases avanzadas puede ser necesaria una progresión desde insulina basal hacia esquemas más complejos, pero la integración con fármacos no insulínicos permite a menudo controlar mejor el peso, la variabilidad glucémica y la dosis total de insulina.

La cirugía metabólica representa una opción validada en personas seleccionadas con obesidad y diabetes tipo 2, especialmente cuando los objetivos metabólicos no se alcanzan mediante estrategias médicas estructuradas. Su significado no es cosmético, sino patogénico, porque puede modificar profundamente el peso, la sensibilidad a la insulina, el perfil incretínico y el control glucémico. También en este caso, sin embargo, la elección debe formar parte de un proceso multidisciplinario y de un seguimiento prolongado.

El seguimiento de la diabetes tipo 2 debe evaluar regularmente tres niveles diferentes pero entrelazados: control glucémico, seguridad del tratamiento y prevención del daño orgánico. La monitorización no se limita a la HbA1c. También deben evaluarse las glucemias en ayunas y posprandiales cuando sean útiles, el riesgo de hipoglucemia, la adherencia, la evolución del peso, la presión arterial, el perfil lipídico, la función renal, la albuminuria, los síntomas neuropáticos y la salud del pie. En pacientes tratados con insulina o con gran variabilidad glucémica, los sistemas de monitorización continua de la glucosa pueden aportar información mucho más útil que una medición ocasional aislada.

El seguimiento también es el momento de redefinir los objetivos. Las metas glucémicas deben individualizarse según la edad, la duración de la enfermedad, las comorbilidades, la fragilidad, el riesgo de hipoglucemia y la esperanza de vida. Un paciente joven con una larga expectativa de vida y pocas comorbilidades suele requerir un control más estricto que una persona mayor frágil con múltiples enfermedades, en quien el riesgo iatrogénico de un tratamiento demasiado intensivo puede superar el beneficio.

Debe prestarse especial atención a la vigilancia de las complicaciones crónicas. El examen del fondo de ojo o la retinografía, la evaluación renal mediante el cociente albúmina-creatinina y el filtrado glomerular estimado, la exploración del pie, la búsqueda de neuropatía periférica y la optimización de los factores de riesgo cardiovascular son componentes estructurales del seguimiento y no actividades opcionales. La calidad de la monitorización determina en gran medida el pronóstico, porque permite detectar daño subclínico y corregir precozmente la trayectoria de la enfermedad.

Por último, un seguimiento eficaz requiere educación terapéutica continua. El paciente debe comprender la enfermedad, los fármacos, la alimentación, la actividad física, el automonitoreo, el manejo de las enfermedades intercurrentes y las señales de alarma. En la diabetes tipo 2, la falta de adherencia no depende solo de la voluntad individual, sino a menudo de la complejidad terapéutica, los costes, los efectos adversos, la alfabetización sanitaria y el agotamiento. Por ello, un seguimiento bien estructurado debe ser clínico, educativo y organizativo al mismo tiempo.

El pronóstico de la diabetes tipo 2 depende de la duración de la exposición metabólica, la intensidad de la hiperglucemia, la presencia de comorbilidades cardiorrenales, la edad de inicio y la calidad de la atención. La enfermedad no controlada aumenta el riesgo de complicaciones microvasculares como retinopatía, nefropatía y neuropatía, pero también de complicaciones macrovasculares como cardiopatía isquémica, ictus y arteriopatía periférica. En cuanto a su repercusión pronóstica global, el riesgo cardiovascular sigue siendo uno de los elementos más determinantes, razón por la que el tratamiento moderno de la diabetes tipo 2 se orienta cada vez más hacia la protección orgánica además del control glucémico.

Las complicaciones crónicas no derivan únicamente de la concentración media de glucosa, sino de la interacción entre hiperglucemia, hipertensión arterial, dislipidemia, inflamación metabólica, estrés oxidativo, tabaquismo, daño endotelial y predisposición individual. Esto explica por qué dos pacientes con valores glucémicos aparentemente similares pueden presentar trayectorias clínicas muy distintas. Por tanto, el pronóstico debe interpretarse de forma multifactorial y no unidimensional.

Las formas de inicio precoz merecen especial atención porque implican muchos más años de enfermedad y una mayor probabilidad de acumular daño vascular. Por el contrario, en la persona de edad muy avanzada el pronóstico suele estar más condicionado por la fragilidad, la función cognitiva, el estado nutricional y el riesgo de hipoglucemia que por el nivel aislado de hemoglobina glucosilada. Esto confirma asimismo que la diabetes tipo 2 no es una enfermedad única, sino un conjunto de trayectorias clínicas diferentes que requieren una interpretación pronóstica personalizada.

Con un diagnóstico oportuno, un control integrado de los factores de riesgo, el uso apropiado de tratamientos con beneficio cardiorrenal y un buen seguimiento, el pronóstico puede mejorar de forma sustancial. El verdadero reto no consiste únicamente en reducir la glucemia, sino en interrumpir la progresión del daño metabólico sistémico antes de que se vuelva clínicamente irreversible.