Тлеющая множественная миелома (SMM)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Тлеющая множественная миелома (SMM), или индолентная множественная миелома, представляет собой бессимптомную, клинически скрытую, но биологически нестабильную форму плазмоклеточного новообразования. SMM занимает промежуточное положение между моноклональной гаммапатией неопределённого значения (MGUS) и симптоматической множественной миеломой и является самостоятельной нозологией со специфическими клиническими, морфологическими и прогностическими характеристиками.

Состояние определяется клональной пролиферацией плазматических клеток в костном мозге, превышающей порог MGUS, при отсутствии критериев CRAB, то есть гиперкальциемии, почечной недостаточности, анемии и костных поражений, и миелома-определяющих событий, установленных современными международными рекомендациями. Несмотря на бессимптомное течение, SMM характеризуется значительно повышенным риском перехода в активную симптоматическую миелому, особенно в первые годы после диагностики.

Распознавание и ведение SMM имеют важное значение в современной онкогематологии как из-за её эпидемиологической роли, поскольку на неё приходится около 10–15% всех диагнозов множественной миеломы, так и из-за прогностических и терапевтических последствий риска прогрессирования. Основная клиническая задача состоит в выявлении пациентов с высоким риском, которые потенциально могут получить пользу от раннего вмешательства, и отличии их от больных с более индолентной стабильной формой, для которых предпочтительно активное наблюдение.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология тлеющей множественной миеломы (SMM) связана с опухолевой трансформацией B-клетки, дифференцированной в плазматическую клетку и приобретшей клональное пролиферативное преимущество. Первичное событие, приводящее к аномальной продукции моноклональных иммуноглобулинов, является следствием приобретённых, не наследственных генетических изменений в B-клеточных предшественниках костного мозга. К основным аномалиям относятся транслокации локуса тяжёлой цепи иммуноглобулина IgH 14q32, делеции и амплификации, например делеция 13q и амплификация 1q21. Достоверных средовых причин или единственного обязательного предрасполагающего фактора не установлено.

К описанным факторам риска относятся:

• Пожилой возраст, поскольку распространённость повышается с возрастом и максимальна в шестом-восьмом десятилетиях жизни;
• Мужской пол с несколько более высокой заболеваемостью;
• Афроамериканское происхождение, при котором риск примерно вдвое выше, чем у европеоидов;
• Семейный анамнез моноклональной гаммапатии или множественной миеломы;
• Хроническое воздействие пестицидов или токсических веществ, связь с которыми предполагается наблюдательными исследованиями, но окончательно не доказана;
• Синдромы хронического иммунодефицита, длительные аутоиммунные или воспалительные заболевания.

Эти факторы повышают восприимчивость, но не доказывают прямую причинную связь.

Патогенез SMM отражает многоэтапный динамический процесс, начинающийся с MGUS и способный перейти в симптоматическую множественную миелому. Биологическое прогрессирование сопровождается последовательным накоплением генетических, эпигенетических и микросредовых изменений, которые поддерживают выживание, пролиферацию и накопление клональных плазматических клеток в костном мозге:

• Структурные хромосомные изменения, включая транслокации с вовлечением CCND1, MMSET, c-MAF и FGFR3;
• Делеции и анеуплоидии, включая делецию 17p, потерю 13q и гипердиплоидию;
• Драйверные мутации в онкогенах и регуляторах клеточного цикла KRAS, NRAS, BRAF и TP53;
• Перестройка микроокружения костного мозга с продукцией цитокинов, факторов роста и проангиогенных сигналов, поддерживающих плазмоклеточный клон.

Эти события ещё не вызывают органного повреждения, типичного для симптоматической миеломы, но создают биологическую нестабильность и высокий риск прогрессирования.

С патофизиологической точки зрения SMM характеризуется значительным увеличением опухолевых плазматических клеток, составляющих 10–60% клеток костного мозга, либо моноклональным компонентом ≥3 г/дл без тканевого повреждения, ответственного за основные клинические проявления. Клональные клетки продуцируют иммуноглобулины, которые накапливаются в крови в виде M-компонента и реже в моче в виде белка Бенс-Джонса. Однако опухолевая масса, продукция провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и TNF-α, ремоделирование кости и опухолевая иммуносупрессия ещё недостаточны для значимой анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности и остеолитических поражений.

Прогрессирование в симптоматическую миелому зависит от нарастания геномной нестабильности, появления более агрессивных субклонов, усиления цитокиновой сети и способности избегать иммунного контроля. Со временем микроокружение костного мозга глубоко перестраивается, усиливается рекрутирование остеокластов, подавление остеобластов и иммуносупрессия, что предшествует органному повреждению.

Таким образом, патогенез SMM отражает неустойчивое равновесие между клональной пролиферацией и отсутствием органного повреждения, обусловленное:

• Последовательными генетическими и геномными изменениями плазматических клеток;
• Клональной экспансией и накоплением моноклональных иммуноглобулинов без достижения порога тканевой токсичности;
• Перестройкой микроокружения и частичной активацией механизмов выживания и иммунного уклонения, характерных для активной миеломы.

Клинические проявления

Тлеющая множественная миелома определяется отсутствием симптомов и клинических признаков активной миеломы, несмотря на более выраженную плазмоклеточную инфильтрацию, чем при MGUS, и нередко высокую концентрацию моноклонального компонента. Диагноз почти всегда устанавливают случайно при лабораторном или инструментальном обследовании по другой причине.

В анамнезе отсутствуют выраженная астения, костная боль, повторные инфекции, непреднамеренная потеря массы тела, неврологические проявления и кровоточивость. Даже малозаметные жалобы, такие как миалгии, парестезии, дизурия или склонность к переломам, не характерны для тлеющей фазы, в отличие от активной миеломы.

Физикальное обследование также не выявляет изменений: пациент находится в хорошем общем состоянии, без бледности, желтухи, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, периферических отёков и других объективных признаков. Отсутствуют очаговые неврологические симптомы, снижение силы и чувствительности; костно-суставная и мочевыделительная системы не имеют заметных нарушений.

Именно полное отсутствие клинических проявлений отличает SMM от симптоматической миеломы и других плазмоклеточных заболеваний. Дифференциальная диагностика основывается на строгом исключении любого органного повреждения или осложнения плазмоклеточной пролиферации. Необходимо активно искать субклинические признаки поражения костного мозга, почек и скелета, поскольку некоторые изменения сначала выявляются только инструментально.

Редко отмечаются неспецифические лабораторные находки: повышение сывороточного моноклонального компонента, обычно IgG, IgA или реже IgM, протеинурия Бенс-Джонса, умеренное повышение СОЭ или бета-2-микроглобулина. Они не сопровождаются органной дисфункцией: гемоглобин, функция почек и кальций остаются в пределах нормы.

Таким образом, SMM представляет собой полностью бессимптомное продвинутое предопухолевое состояние, выявляемое лабораторно и инструментально и требующее строгого исключения активной миеломы и других моноклональных гаммапатий.

Обследование и диагностика

Диагностический путь при тлеющей множественной миеломе включает последовательность исследований от лабораторного подозрения до систематического исключения органного повреждения. Диагноз основывается на совокупности гематологических, биохимических, морфологических и инструментальных данных и строгом применении международных критериев.

Подозрение обычно возникает при выявлении у бессимптомного пациента гиперпротеинемии, высокого моноклонального компонента, обычно ≥3 г/дл, или протеинурии Бенс-Джонса. Иногда состояние обнаруживают при обследовании по поводу лёгкой цитопении, повышения СОЭ или бета-2-микроглобулина без иного объяснения.

Исследования первого уровня включают общий анализ крови, функцию почек, кальций, электрофорез и иммунофиксацию сыворотки, свободные лёгкие цепи и отношение каппа/лямбда, суточную протеинурию или белок Бенс-Джонса, бета-2-микроглобулин и LDH. Они позволяют количественно оценить моноклональную нагрузку, функцию органов и предполагаемую опухолевую массу.

Биопсия костного мозга является центральным исследованием: 10–60% клональных плазматических клеток с типичным аберрантным фенотипом CD38+, CD138+ и часто CD56+ отличают SMM от MGUS и активной миеломы. Цитогенетический и молекулярный анализ выявляет аномалии высокого риска, включая t(4;14), t(14;16), делецию 17p, гипердиплоидию и амплификацию 1q21.

Визуализация скелета необходима для исключения остеолитических очагов, патологических переломов и экстрамедуллярных плазмоклеточных масс. Обычная рентгенография имеет ограниченную чувствительность. МРТ всего тела или отдельных областей является основным методом выявления очаговых поражений костного мозга, диффузного паттерна и мультифокальной инфильтрации. Наличие более одного очага размером не менее 5 мм на МРТ рассматривается как миелома-определяющее событие и требует переклассификации в активную миелому. Низкодозная КТ всего тела и ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ применяются при сомнительных изменениях и для поиска скрытых костных или экстрамедуллярных очагов.

Международные критерии IMWG 2014 года и последующих редакций для SMM предусматривают:

• Сывороточный моноклональный компонент IgG, IgA или редко IgM ≥3 г/дл и/или 10–60% клональных плазматических клеток костного мозга;
• Отсутствие критериев CRAB и миелома-определяющих биомаркеров, включая плазматические клетки костного мозга ≥60%, аномальное отношение sFLC ≥100 и более одного очага размером не менее 5 мм на МРТ;
• Исключение плазмоклеточного лейкоза, AL-амилоидоза и лимфом с плазмоклеточной дифференцировкой на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных.

Дифференциальная диагностика включает MGUS с M-компонентом менее 3 г/дл и плазматическими клетками менее 10% и активную множественную миелому с CRAB или биомаркерами активного заболевания. Следует учитывать атипичные и смешанные варианты, особенно у пожилых пациентов и при сопутствующих заболеваниях, когда органные нарушения могут иметь иную причину.

После подтверждения диагноза назначают тщательное наблюдение, особенно в первый год, с регулярным лабораторным контролем, оценкой протеинурии и sFLC и прицельной визуализацией при подозрительных изменениях для раннего выявления перехода в симптоматическую фазу.

Лечение и прогноз

Ведение тлеющей множественной миеломы требует точной стратификации риска, индивидуального наблюдения и постоянной оценки целесообразности раннего вмешательства. В отличие от симптоматической миеломы, SMM не требует немедленной терапии после диагностики, а предполагает настороженное наблюдение, основанное на наиболее надёжных предикторах и современных методах.

Наблюдение и клинический контроль являются стандартом для большинства пациентов низкого и промежуточного риска. Цель состоит в своевременном выявлении активной фазы без преждевременного лечения, вызывающего токсичность без доказанной пользы, и без задержки терапии при быстром прогрессировании. В первый год каждые 3–6 месяцев выполняют:

• Общий анализ крови, кальций, креатинин, СОЭ, бета-2-микроглобулин и LDH
• Электрофорез и иммунофиксацию сыворотки, иммуноглобулины и белок Бенс-Джонса
• Свободные лёгкие цепи сыворотки и отношение каппа/лямбда
• Периодическую МРТ всего тела или отдельных областей в зависимости от доступности и риска

Наблюдение усиливают при высоком риске, колебаниях лабораторных показателей, увеличении M-компонента более чем на 25% от исходного уровня, быстром росте доли плазматических клеток или изменении паттерна костного мозга.

Риск прогрессирования неоднороден и максимален в первые 2–3 года, около 10% в год, после чего постепенно снижается. Модель Mayo 2018 учитывает M-компонент >2 г/дл, плазматические клетки костного мозга >20% и отношение FLC >20. Испанская модель включает иммунопарез и более 95% аберрантных плазматических клеток при многопараметрической проточной цитометрии. Интеграция клинических, цитогенетических факторов (del(17p), t(4;14), амплификация 1q21), молекулярных параметров и данных визуализации (≥2 субклинических очаговых поражения) позволяет выделить пациентов с ежегодным риском прогрессирования более 50%.

Исторически SMM лечили только после перехода в активную болезнь. Однако рандомизированные исследования показали, что ранняя терапия в группе крайне высокого риска может отсрочить прогрессирование и иногда улучшить общую выживаемость. Леналидомид в монотерапии или с дексаметазоном значительно задерживает появление симптомов и тяжёлых осложнений по сравнению с наблюдением.

Международные рекомендации IMWG и NCCN всё же предлагают раннее лечение только тщательно отобранным пациентам, предпочтительно в клинических исследованиях и после мультидисциплинарного обсуждения. Основаниями служат:

• Быстрое биохимическое прогрессирование M-компонента или плазматических клеток
• Цитогенетические признаки крайне высокого риска
• МРТ-картина, указывающая на близкую трансформацию, включая новые очаги или увеличение инфильтрации

В остальных случаях предпочтительно тщательное наблюдение с началом стандартной терапии при появлении миелома-определяющих критериев.

Общая выживаемость сильно варьирует: медиана времени до симптоматической миеломы составляет от 1,5 до более 10 лет. Пятилетняя выживаемость высока при низком риске и быстро снижается в группе крайне высокого риска. Наиболее значимы доля плазматических клеток, M-компонент, отношение FLC, цитогенетика, визуализационный паттерн, выраженный иммунопарез и скорость роста клональных маркеров.

Образ жизни и мультидисциплинарное ведение требуют информирования пациента о риске, генетического и психологического консультирования, контроля сердечно-сосудистых, метаболических и инфекционных сопутствующих заболеваний и, когда возможно, наблюдения в специализированном гематологическом центре.

Осложнения

При тлеющей множественной миеломе по определению отсутствуют клинические осложнения активной фазы, однако понимание потенциальной эволюции и риска необходимо для наблюдения и раннего выявления прогрессирования.

Осложнения скрытого прогрессирования: даже без симптомов могут появляться субклинические изменения, предшествующие активной миеломе, включая постепенное снижение гемоглобина, повышение креатинина или белка Бенс-Джонса. Повторная диагностическая оценка обязательна при:

• Появлении или ухудшении анемии с Hb <10 г/дл, не объясняемой другой причиной
• Повышении кальция >11 мг/дл
• Нарушении функции почек с креатинином >2 мг/дл или eGFR <40 мл/мин
• Инструментальном подтверждении остеолитических очагов или патологических переломов

Любое из этих событий означает переход в симптоматическую миелому и требует своевременного специфического лечения.

Осложнения наблюдения: длительное ожидание и частый контроль могут вызывать тревогу ожидания, расстройство адаптации и снижение качества жизни. Адекватная коммуникация и специализированная психологическая поддержка особенно важны для молодых пациентов и при уязвимой семейной ситуации.

Ятрогенные осложнения раннего лечения: при экспериментальной или внепоказательной терапии леналидомидом, талидомидом или моноклональными антителами возможны нейтропения, тромбоцитопения, неврологическая токсичность, оппортунистические инфекции, венозная тромбоэмболия и метаболические нарушения. Решение о лечении принимают после индивидуальной оценки пользы и риска в рамках контролируемых исследований.

Другие осложнения: редкие цитогенетические аномалии высокого риска могут сопровождаться внезапным агрессивным переходом в симптоматическую форму, иногда в плазмоклеточный лейкоз или сочетанные гематологические опухоли. Необходимы ещё более частое наблюдение и мультидисциплинарная оценка в специализированном центре.

Таким образом, ведение осложнений SMM основывается на клинической и лабораторной настороженности, быстрой диагностике прогрессирования и мультидисциплинарной помощи, учитывающей психологические, социальные и медицинские потребности для оптимизации прогноза и качества жизни.

Литература
1. Rajkumar SV, et al. Smoldering multiple myeloma. Blood. 2020;135(13):1053–1065.
2. Kyle RA, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;356(25):2582–2590.
3. Landgren O, et al. Smoldering multiple myeloma: pathogenesis, natural history, and prospects for early intervention. Blood. 2013;122(23):3820–3829.
4. Mateos MV, et al. Smoldering multiple myeloma: diagnosis, risk stratification, and clinical management. Best Pract Res Clin Haematol. 2022;35(1):101350.
5. Fonseca R, et al. International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM). Blood Cancer J. 2018;8(3):S8.
6. Dispenzieri A, et al. Imaging modalities in the diagnosis and management of multiple myeloma and related plasma cell disorders. Blood Cancer J. 2022;12(6):99.
7. Rajkumar SV. Updated diagnostic criteria and staging system for multiple myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;36:e418–e423.
8. Cavo M, et al. Role of imaging techniques in the management of multiple myeloma: 2021 recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021;22(10):e425–e436.
9. Perrot A, et al. Smoldering multiple myeloma: how to identify high-risk patients and how to manage them. Br J Haematol. 2019;187(4):425–438.
10. Mateos MV, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2013;369(5):438–447.
11. Roussel M, et al. Early treatment for high-risk smoldering multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):216–222.
12. Hillengass J, et al. International Myeloma Working Group consensus recommendations on imaging in monoclonal plasma cell disorders. Lancet Oncol. 2019;20(6):e302–e312.
13. Kumar SK, et al. Natural history of smoldering multiple myeloma: a review. Blood Rev. 2019;34:21–29.
14. Larson D, et al. Management of smoldering multiple myeloma: current concepts. Curr Hematol Malig Rep. 2022;17(3):175–185.
15. IMWG. Criteria for the diagnosis of multiple myeloma and related disorders. Blood. 2014;124(19):3047–3053.