AL-амилоидоз
(амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

AL-амилоидоз (или первичный системный амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов) представляет собой редкое системное заболевание из группы амилоидозов, характеризующееся внеклеточным отложением амилоидных фибрилл, состоящих из моноклональных фрагментов легких цепей иммуноглобулинов, которые в избыточном количестве продуцируются патологическим клоном плазматических клеток.

Заболевание является тяжелым осложнением плазмоклеточных дискразий, прежде всего множественной миеломы и моноклональных гаммапатий неопределенного значения (MGUS), и может поражать практически любой орган, с преимущественным вовлечением сердца, почек, печени, периферической нервной системы и желудочно-кишечного тракта. AL-амилоидоз является наиболее распространенной формой приобретенного системного амилоидоза у взрослых.

С точки зрения структуры заболевание определяется наличием нерастворимых отложений амилоида, фибриллярного белкового вещества, обладающего особым сродством к красителю конго красному при световой микроскопии и характерным яблочно-зеленым двулучепреломлением в поляризованном свете. Образование этих фибрилл обусловлено конформационной нестабильностью и склонностью к агрегации определенных легких цепей, преимущественно типа лямбда, реже каппа, продуцируемых расширенным патологическим клоном плазматических клеток.

Эпидемиология AL-амилоидоза отражает распространение моноклональных гаммапатий: в западных странах заболеваемость оценивается примерно в 9–14 случаев на миллион человек в год, а общая распространенность составляет около 30–40 случаев на миллион.
Средний возраст на момент диагностики обычно составляет 60–70 лет, отмечается небольшое преобладание мужчин. Вместе с тем заболевание встречается и в более молодом возрасте, особенно в сочетании с множественной миеломой. AL-амилоидоз составляет около 70% всех приобретенных системных амилоидозов у взрослых и характеризуется особенно тяжелым прогнозом при поражении сердца.

Диагностическая задержка встречается часто и в среднем превышает один год от появления симптомов вследствие неоднородной и нередко скрытой клинической картины. Реальная заболеваемость, вероятно, недооценена как из-за трудностей диагностики, так и вследствие нераспознавания малосимптомных и олигосимптомных форм.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиологической основой AL-амилоидоза является патологическая продукция моноклональных легких цепей типа лямбда или, реже, каппа расширенным клоном неопластических плазматических клеток в костном мозге.
Клональная экспансия обусловлена неопластической трансформацией, которая может быть изолированной, как при моноклональной гаммапатии неопределенного значения (MGUS), либо сочетаться с развернутым новообразованием, таким как множественная миелома, и, реже, с другими плазмоклеточными дискразиями, включая солитарные плазмоцитомы, макроглобулинемию Вальденстрема и индолентные B-клеточные лимфомы.
Таким образом, избыточный и неконтролируемый синтез легких цепей иммуноглобулинов является необходимой причиной развития заболевания при условии, что продуцируемые цепи обладают специфическими биохимическими свойствами, способствующими их агрегации в амилоид.

Факторы риска развития AL-амилоидоза совпадают с факторами, предрасполагающими к клональной экспансии плазматических клеток и продукции моноклонального белка: пожилой возраст, мужской пол, моноклональные гаммапатии в анамнезе, особенно MGUS, семейный анамнез плазмоклеточных дискразий, хронические иммуносупрессивные состояния, а также воздействие некоторых химических веществ и радиации, способствующих генетическим изменениям B-клеток и плазматических клеток.
Однако AL-амилоидоз развивается не у всех пациентов с моноклональной гаммапатией, поскольку необходимы специфические мутации или структурные варианты легких цепей, повышающие их склонность к агрегации в нерастворимые фибриллы.

С патогенетической точки зрения основным механизмом является продукция и высвобождение в кровоток свободных легких цепей патологическим плазмоклеточным клоном.
Некоторые из этих цепей вследствие особенностей аминокислотной последовательности и трехмерной конформации нестабильны и склонны принимать аномальную структуру, богатую β-складчатыми слоями. Такая конформация облегчает самоагрегацию легких цепей в протофибриллы, а затем в зрелые амилоидные фибриллы, нерастворимые и устойчивые к физиологическому протеолизу.
Фибриллогенез начинается во внеклеточном пространстве, преимущественно вблизи сосудов, и продолжается локально с дальнейшим увеличением отложений. Молекулярно-биологические исследования показали, что некоторые гипервариабельные области легких цепей лямбда, особенно сегменты VL (variable light chain), являются основными детерминантами амилоидогенности.

Одновременно с агрегацией амилоидные фибриллы связывают вспомогательные белки, включая сывороточный амилоидный компонент P, аполипопротеины E и A-IV, ламинин, фибронектин и гликозаминогликаны, что повышает стабильность и стойкость тканевых отложений. В результате происходит прогрессирующая интерстициальная инфильтрация пораженных органов с дезорганизацией и нарушением нормальной архитектуры тканей.

С патофизиологической точки зрения последствия непосредственно зависят от объема, локализации и скорости накопления амилоида.
В сердце интерстициальное отложение фибрилл вызывает утолщение и ригидность стенок желудочков, снижение диастолической податливости и постепенное развитие рестриктивной кардиомиопатии с ранней диастолической дисфункцией, переходящей в рефрактерную сердечную недостаточность.
В почках амилоид преимущественно накапливается в клубочках, вызывая нефротическую протеинурию, прогрессирующее ухудшение функции почек и на поздних стадиях терминальную почечную недостаточность.
Поражение печени с инфильтрацией синусоидов и паренхимы приводит к гепатомегалии и нарушению функции печени; периферическая нервная система часто поражается с развитием сенсомоторной полинейропатии и вегетативной нейропатии. В желудочно-кишечном тракте отложения могут вызывать мальабсорбцию, нарушения моторики, кровотечения и разнообразную симптоматику.

Конечным результатом становится структурное и функциональное повреждение пораженных органов, связанное как с физическим объемом фибриллярных отложений, так и с прямой токсичностью растворимых легких цепей и их протофибриллярных предшественников. Установлено, что особенно в сердце свободные легкие цепи способны вызывать клеточную дисфункцию и апоптоз посредством окислительного стресса, нарушения митохондриального метаболизма, дисрегуляции внутриклеточного кальция и активации воспалительных путей.

Таким образом, клиническая гетерогенность AL-амилоидоза определяется сочетанием биохимических свойств продуцируемых легких цепей, их количества, индивидуальной восприимчивости органов к амилоидной инфильтрации и биологического ответа на отложения. Этим объясняется разнообразие клинической картины, рассматриваемой далее.

Клинические проявления

AL-амилоидоз характеризуется чрезвычайно неоднородной клинической картиной, отражающей способность амилоида инфильтрировать и нарушать функцию многих органов и тканей. Начальные симптомы часто скрытые и неспецифические: утомляемость, непреднамеренное снижение массы тела, слабость и неопределенные жалобы могут на месяцы или годы предшествовать распознаванию заболевания. Многоорганное поражение встречается часто, однако иногда болезнь дебютирует одним симптомом в зависимости от преимущественной локализации отложений.

Сердце является одним из наиболее часто поражаемых органов, а его вовлечение служит главным прогностическим фактором. Отложение амилоида в миокарде обычно приводит к развитию рестриктивной кардиомиопатии с прогрессирующей одышкой при нагрузке, ортопноэ, периферическими отеками и быстрой утомляемостью. При объективном обследовании могут выявляться набухание яремных вен, базальные крепитирующие хрипы, асцит, а в далеко зашедших случаях признаки рефрактерной застойной сердечной недостаточности. Характерны ортостатическая гипотензия и парадоксальный пульс, обусловленные сниженной податливостью желудочков и нарушением наполнения сердца. Поражение проводящей системы может вызывать аритмии, атриовентрикулярные блокады и синкопальные состояния.

Почки также являются типичной мишенью: отложение амилоида в клубочках клинически проявляется нефротической протеинурией, часто превышающей 3,5 г в сутки, периферическими отеками, гипопротеинемией и гиперлипидемией, после чего функция почек постепенно снижается вплоть до терминальной хронической почечной недостаточности. При обследовании часто выявляются периферические отеки, асцит, а на поздних стадиях признаки уремии.

При поражении печени амилоидная инфильтрация вызывает гепатомегалию, обычно плотную и безболезненную, лабораторные изменения с повышением щелочной фосфатазы и, реже, трансаминаз, а в редких случаях печеночную недостаточность. При пальпации может определяться округлый край печени, выступающий из-под реберной дуги.

Поражение периферической нервной системы проявляется симметричной сенсомоторной полинейропатией с дистальными парестезиями, гипестезией, двигательным дефицитом и на поздних стадиях мышечной атрофией. Очень часто развивается вегетативная нейропатия, вызывающая ортостатическую гипотензию, сфинктерные нарушения, расстройства потоотделения, эректильную дисфункцию и гастропарез. Ахиллов рефлекс может исчезать рано, а вибрационная и болевая чувствительность значительно снижаются.

Поражение желудочно-кишечного тракта может сопровождаться слабо выраженными и разнообразными симптомами: снижением массы тела, диареей, мальабсорбцией, запорами, ранним насыщением, желудочно-кишечными кровотечениями вследствие ломкости сосудов, а при выраженном поражении синдромом мальабсорбции с дефицитом питательных веществ и кахексией. Макроглоссия, редкий, но патогномоничный признак, проявляется увеличением языка, который часто становится плотным и имеет боковые борозды, что может нарушать речь и глотание.

Кожные проявления включают петехии, периокулярную пурпуру («глаза енота»), экхимозы, а на поздних стадиях инфильтрацию мягких тканей с образованием узлов, утолщением и восковидным видом кожи. Со стороны суставов возможны артралгии, скованность, припухлость и синдром запястного канала, часто двусторонний, вызванный отложением амилоида в периневральных тканях.

Другие проявления включают поражение легких (одышка, плевральный выпот), кровоточивость слизистых, спонтанные кровотечения, синдром мальабсорбции, нарушения свертывания, включая дефицит фактора X вследствие его связывания амилоидом, и тяжелую гипотензию. Нередко клиническая картина определяется неспецифическими симптомами, задерживающими распознавание заболевания: нарастающей слабостью, снижением массы тела, генерализованными отеками и признаками полиорганной недостаточности.

В совокупности клинические проявления AL-амилоидоза являются прямым и косвенным результатом прогрессирующей амилоидной инфильтрации тканей, нарушения функций органов и токсического действия свободных легких цепей, с выраженной индивидуальной вариабельностью тяжести и скорости прогрессирования. Раннее выявление характерных симптомов и признаков представляет собой важнейшую клиническую задачу, поскольку без своевременного распознавания и лечения заболевание быстро прогрессирует к полиорганной недостаточности и смерти.

Обследование и диагностика

Диагностика AL-амилоидоза представляет собой сложную клиническую задачу из-за разнообразия возможных проявлений и отсутствия патогномоничных симптомов на ранних стадиях. Подозрение должно возникать при многоорганных синдромах, включающих быстро прогрессирующую рестриктивную сердечную недостаточность, необъяснимый нефротический синдром, сенсомоторную полинейропатию с вегетативными нарушениями, макроглоссию, двусторонний синдром запястного канала, гепатомегалию и, в целом, сочетание системных симптомов у пациентов с известной или предполагаемой моноклональной гаммапатией.

На первом этапе центральную роль играют лабораторные исследования: выявляют косвенные признаки органного повреждения, включая протеинурию, почечную недостаточность, повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы, NT-proBNP и тропонина, нарушения гемостаза, а также маркеры моноклональности посредством электрофореза сыворотки и мочи с иммунофиксацией, необходимых для обнаружения моноклонального компонента легких цепей каппа или лямбда.

Количественное определение свободных легких цепей сыворотки (Free Light Chain Assay) позволяет оценить наличие клональности и выраженность патологической продукции. Однако обнаружения моноклонального компонента недостаточно для диагностики амилоидоза: требуется сопоставление с данными визуализации и, прежде всего, гистологическое подтверждение отложений.

Эхокардиография является основным методом оценки поражения сердца и выявляет симметричное утолщение стенок желудочков, «зернистый» вид миокарда, расширение предсердий, диастолическую дисфункцию и снижение глобальной продольной деформации с сохранением апикального сегмента, типичное для амилоидной кардиомиопатии.

Электрокардиография часто показывает низкий вольтаж комплексов QRS, псевдоинфарктный паттерн в передних отведениях и нарушения проводимости.

Дополнительными методами являются магнитно-резонансная томография сердца с диффузным поздним усилением гадолинием и сцинтиграфия костей с дифосфонатными радиофармпрепаратами, полезная для дифференциальной диагностики с транстиретиновым амилоидозом.

Биопсию почки или печени выполняют при признаках поражения соответствующего органа для непосредственной оценки объема и распределения отложений.

Окончательный диагноз AL-амилоидоза основывается на гистологическом выявлении амилоидных отложений в пораженных тканях или доступных участках, таких как периумбиликальная жировая клетчатка (подкожная биопсия), слизистая прямой кишки или костный мозг.
Ткани окрашивают конго красным и исследуют методом световой микроскопии, при которой амилоид выглядит как аморфное внеклеточное вещество с характерным зеленым двулучепреломлением в поляризованном свете.
После подтверждения амилоида обязательно проводят иммуногистохимическое типирование или масс-спектрометрию для установления AL-природы фибрилл. Само наличие амилоидного отложения без определения его типа недостаточно для диагностики и целевого лечения.

Одновременно необходимо оценить клональность плазматических клеток посредством аспирации и трепанобиопсии костного мозга, определяя инфильтрацию плазматическими клетками более 10% при миеломе либо меньшую долю, соответствующую MGUS. Цитогенетический и молекулярный анализ может предоставить дополнительные прогностические и терапевтические сведения.

Международные диагностические критерии AL-амилоидоза (International Society of Amyloidosis, 2022) требуют одновременного наличия:

• гистологически подтвержденных амилоидных отложений,
• подтверждения AL-природы отложений методом иммуногистохимии или масс-спектрометрии,
• выявления моноклонального компонента легких цепей в сыворотке, моче или костном мозге,
• исключения других форм системного амилоидоза, прежде всего транстиретинового амилоидоза (ATTR).

К поддерживающим маркерам относятся макроглоссия, двусторонний синдром запястного канала, характерная клиническая картина, типичные эхокардиографические и магнитно-резонансные изменения, а также соответствующие паттерны протеинурии и нейропатии. Однако без гистологического подтверждения и AL-типирования диагноз остается вероятным, но не окончательным.

Своевременная и точная диагностика необходима для раннего начала лечения и улучшения прогноза, учитывая высокий риск полиорганной недостаточности и быстрое прогрессирование заболевания, особенно при поражении сердца.

Лечение и прогноз

Лечение AL-амилоидоза является одной из наиболее сложных задач современной медицины, поскольку необходимо одновременно контролировать плазмоклеточный клон, ответственный за продукцию амилоидогенных легких цепей, лечить органные проявления и поддерживать нарушенные жизненно важные функции. Основная цель терапии заключается в быстром, глубоком и стойком подавлении продукции моноклональных легких цепей, чтобы прекратить образование и отложение новых амилоидных фибрилл, предотвратить ухудшение дисфункции органов и, по возможности, способствовать регрессу уже сформировавшихся отложений.

Терапия первой линии в настоящее время основана на режимах, направленных против плазматических клеток, заимствованных из лечения множественной миеломы, но адаптированных к особой хрупкости пациентов с амилоидозом.
Наиболее распространены комбинации бортезомиба, ингибитора протеасом, циклофосфамида и дексаметазона (режим CyBorD), с добавлением у отобранных пациентов моноклонального антитела против CD38, такого как даратумумаб, который благодаря высокой эффективности и переносимости существенно изменил терапию первой линии. Воздействуя на специфические мишени плазматических клеток, эти препараты резко снижают продукцию легких цепей, а клиническое улучшение пропорционально скорости и глубине гематологического ответа.

Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток является стандартом для тщательно отобранных пациентов, составляющих менее 10–20% случаев, обычно молодых, с сохранной функцией органов и без выраженного поражения сердца. Процедура позволяет получить глубокую и длительную ремиссию, но сопряжена со значительным риском у ослабленных пациентов, поэтому отбор проводят по строгим критериям. У пациентов, не подходящих для трансплантации, применяют стандартные лекарственные режимы, уделяя особое внимание переносимости и профилактике инфекционных и сердечно-сосудистых осложнений.

Поддерживающая терапия имеет основополагающее значение для лечения органных проявлений. При поражении сердца применяют низкие дозы диуретиков, ограничение соли и жидкости, антагонисты альдостерона, а иногда бета-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ с осторожностью из-за частой гипотензии. У пациентов с амилоидной нефропатией решающее значение имеет лечение нефротического синдрома, контроль артериального давления и осложнений почечной недостаточности, включая диализ. Нейропатию лечат симптоматически препаратами против нейропатической боли и мерами коррекции ортостатической гипотензии. При макроглоссии и синдроме запястного канала в отдельных случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

В последние годы разрабатываются инновационные подходы, направленные непосредственно на удаление амилоидных отложений с помощью моноклональных антител к фибриллам, включая CAEL-101 и NEOD001. Получены многообещающие результаты, однако эти методы все еще проходят клиническую оценку. Препараты, стабилизирующие структуру легких цепей или препятствующие агрегации амилоида, также являются перспективным направлением исследований, но пока не одобрены для рутинной практики.

Дальнейшее наблюдение пациентов с AL-амилоидозом требует тщательного контроля гематологического ответа (свободные легкие цепи сыворотки, иммунофиксация, общий анализ крови, миелограмма) и функции органов (NT-proBNP, тропонин, функция почек, протеинурия, визуализация сердца). Оценка гематологического ответа, полного, частичного или минимального, и органного ответа проводится по четко установленным международным критериям, необходимым для корректировки лечения и индивидуальной оценки прогноза.

Прогноз при AL-амилоидозе остается серьезным: без лечения медианная выживаемость при выраженном поражении сердца не превышает 6–12 месяцев. Однако современные терапевтические стратегии значительно улучшили выживаемость, а полный или очень хороший ответ достигается более чем у 50–60% успешно пролеченных пациентов. Прогноз тесно связан с распространенностью и тяжестью органного поражения, особенно сердечного, возрастом, скоростью начала лечения и ранним гематологическим ответом. Биомаркеры NT-proBNP и тропонин используются для стратификации риска и выбора терапии.

Несмотря на достигнутый прогресс, рецидив встречается часто и требует терапии спасения второй линии, которая может включать повторное назначение режимов на основе бортезомиба, иммуномодулирующих препаратов (леналидомид, помалидомид) или экспериментальных средств с учетом переносимости и остаточной функции органов.

Междисциплинарное взаимодействие гематолога, кардиолога, нефролога, невролога и гепатолога необходимо для персонализированного подхода, повышения вероятности ремиссии и улучшения качества жизни пациентов с этим сложным системным заболеванием.

Осложнения

Осложнения AL-амилоидоза многочисленны и имеют ключевое значение для прогноза и качества жизни. Они возникают вследствие структурного и функционального повреждения органов амилоидными отложениями, токсического действия свободных легких цепей, а также прямых и косвенных последствий лечения. Осложнения могут появляться на любой стадии заболевания, от момента диагностики до рецидива, и затрагивать все основные органы и системы.

Наиболее опасным и частым осложнением является поражение сердца, вызывающее прогрессирующую рестриктивную сердечную недостаточность, которая часто быстро ухудшается и плохо поддается стандартному лечению. Аритмии, особенно фибрилляция предсердий, желудочковые тахиаритмии и атриовентрикулярные блокады, нарушения проводимости и синкопальные состояния возникают вследствие инфильтрации проводящей системы и прямого повреждающего действия легких цепей, повышая риск внезапной смерти. Иногда наблюдается острое ухудшение функции желудочков («синдром быстрого прогрессирования») с острым отеком легких и кардиогенным шоком.

Поражение почек может быстро прогрессировать до терминальной хронической почечной недостаточности вследствие массивной протеинурии и амилоидного гломерулосклероза. Вторичные осложнения включают нефротический синдром с гипопротеинемией и гиперкоагуляцией, предрасположенность к инфекциям мочевых путей и необходимость заместительной почечной терапии, включая диализ, со всеми сопутствующими проблемами. Уменьшение объема циркулирующей крови вследствие потери белка и применения диуретиков может дополнительно усугублять гипотензию.

При поражении печени могут развиваться печеночная недостаточность, портальная гипертензия, коагулопатии вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и связывания фактора X амилоидными отложениями, асцит и желудочно-кишечные кровотечения.

Неврологические осложнения включают прогрессирование сенсомоторной полинейропатии с утратой двигательной самостоятельности, травматическими падениями, вегетативной нейропатией с тяжелой ортостатической гипотензией, синкопальными состояниями, сфинктерными нарушениями и расстройствами моторики желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез и паралитическую кишечную непроходимость. Вегетативная нейропатия часто недооценивается, но может существенно повышать заболеваемость и риск внезапной смерти.

На гематологическом и системном уровне потеря белка и отложение амилоида в сосудах могут вызывать нарушения свертывания с высоким риском спонтанных кровотечений, включая петехии, экхимозы, периокулярную пурпуру, кровоточивость слизистых и желудочно-кишечные кровотечения, особенно при приобретенном дефиците фактора X. Одновременно нефротический синдром и хроническое воспаление способны вызывать гиперкоагуляцию, предрасполагая к тромбозу глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и микрососудистым тромбозам.

Инфекционные осложнения встречаются часто и протекают тяжело вследствие иммунодефицита, связанного с заболеванием и цитотоксическим лечением: пневмонии, сепсис, инфекции мочевых и дыхательных путей, оппортунистические инфекции, особенно после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Индуцированная химиотерапией нейтропения дополнительно повышает инфекционный риск и требует тщательного наблюдения и своевременного лечения.

К неврологическим и скелетно-мышечным осложнениям также относятся синдром запястного канала, часто двусторонний и рецидивирующий, макроглоссия с риском обструкции дыхательных путей и затруднением питания, а также прогрессирующая мышечная слабость с атрофией при тяжелой нейропатии.

Рецидив заболевания и резистентность к лечению являются серьезными осложнениями: прогрессирование плазмоклеточного клона, приобретение мутаций резистентности и снижение эффективности препаратов приводят к неудаче лечения и ухудшению прогноза. Рецидив требует терапии спасения, которая часто менее эффективна и более токсична, чем предшествующие линии.

Ятрогенные осложнения химиотерапии, трансплантации стволовых клеток и иммуносупрессии включают миелосупрессию, цитопении, органную токсичность, аллергические реакции на препараты, неврологическую токсичность и риск вторичных новообразований. Хрупкость пациентов с AL-амилоидозом требует тщательного баланса между эффективностью и переносимостью терапии.

Наконец, психологические и социальные осложнения, включая тревогу, депрессию, утрату самостоятельности и социальную изоляцию, часто недооцениваются, но существенно влияют на качество жизни и приверженность лечению, поэтому требуют комплексной междисциплинарной поддержки.

Лечение осложнений наряду с этиологической терапией заболевания является основой комплексного ведения пациентов с AL-амилоидозом и направлено на улучшение выживаемости, сохранение функции органов и качества жизни.

Литература
1. Merlini G. et al. AL amyloidosis: from molecular mechanisms to targeted therapies. Nature Reviews Nephrology. 16(7), 2020, 385-404.
2. Gillmore J.D. et al. Diagnosis, pathogenesis, and treatment of amyloidosis. New England Journal of Medicine. 378(6), 2018, 545-556.
3. Palladini G. et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers. Journal of Clinical Oncology. 30(36), 2012, 4541-4549.
4. Kastritis E. et al. Primary systemic (light chain) amyloidosis: clinical presentation, laboratory features, and response to therapy in 474 patients. Medicine (Baltimore). 89(5), 2010, 286-297.
5. Sanchorawala V. et al. Light-chain (AL) amyloidosis: diagnosis and treatment. Hematology/Oncology Clinics of North America. 34(6), 2020, 1021-1041.
6. Dispenzieri A. et al. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2018 update on diagnosis, prognosis, and treatment. American Journal of Hematology. 93(9), 2018, 1169-1180.
7. Wechalekar A.D. et al. Systemic amyloidosis: a review and update on pathogenesis, diagnosis, and treatment. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 28(3), 2019, 221-230.
8. Gertz M.A. et al. Immunoglobulin light chain amyloidosis diagnosis and treatment algorithm 2018. Blood Cancer Journal. 8(5), 2018, 44.
9. Falk R.H. et al. The systemic amyloidoses. New England Journal of Medicine. 379(3), 2018, 229-242.
10. Sidana S. et al. Novel therapeutic approaches in AL amyloidosis. Leukemia. 34(5), 2020, 1386-1397.
11. Kumar S.K. et al. Managing myeloma and amyloidosis: focus on daratumumab-based therapies. Blood Reviews. 45, 2021, 100728.
12. Bridge C. et al. Emerging therapies for systemic light chain amyloidosis. Therapeutic Advances in Hematology. 12, 2021, 20406207211013027.