Болезнь отложения лёгких или тяжёлых цепей
(LCDD, HCDD)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Болезнь отложения лёгких цепей (LCDD) и болезнь отложения тяжёлых цепей (HCDD) представляют собой редкие системные плазмоклеточные дискразии, характеризующиеся нефибриллярным отложением в тканях моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов, состоящих соответственно из лёгких цепей (Light Chain Deposition Disease) или тяжёлых цепей (Heavy Chain Deposition Disease).

Эти заболевания относятся к так называемым болезням отложения моноклональных иммуноглобулинов и чётко отличаются от амилоидоза отсутствием фибриллярной организации отложенных белков, а также иными гистохимическими и структурными свойствами и реакцией на красители, в частности отсутствием яблочно-зелёного двулучепреломления после окраски конго красным в поляризованном свете.

При LCDD отложения состоят преимущественно из лёгких цепей каппа-типа, избыточно продуцируемых патологическим клоном плазматических клеток или, реже, B-лимфоцитов. HCDD характеризуется накоплением аномальных фрагментов тяжёлых цепей гамма-, альфа- или, ещё реже, мю-типа. При обеих формах моноклональные иммуноглобулины неорганизованно откладываются в базальных мембранах различных органов, преимущественно в почках, но также могут поражать печень, сердце и другие ткани.

Заболевание развивается преимущественно во взрослом возрасте без выраженной половой предрасположенности. Заболеваемость LCDD оценивается примерно в 0,2-0,5 случая на миллион человек в год, тогда как HCDD встречается ещё реже и в международной литературе описано лишь несколько сотен случаев. Эти заболевания составляют менее 1% всех моноклональных гаммапатий и часто остаются недиагностированными из-за скрытого клинического начала и сходства с другими гломерулярными или системными нефропатиями.

Поражение почек практически постоянно при LCDD, тогда как клиническая картина HCDD может быть более разнообразной. При обеих формах диагноз часто устанавливается поздно, что серьёзно ухудшает прогноз из-за прогрессирования органной недостаточности и возможной эволюции в клинически выраженную плазмоклеточную неоплазию, например множественную миелому.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология болезни отложения лёгких цепей (LCDD) и болезни отложения тяжёлых цепей (HCDD) связана с аномальной продукцией моноклональных иммуноглобулинов, соответственно лёгких цепей, преимущественно каппа, и тяжёлых цепей, обычно гамма, иногда альфа или мю, неопластическими клонами плазматических клеток костного мозга. Реже отложения формируются вследствие секреции аномальных иммуноглобулинов злокачественными B-лимфоцитами.

При LCDD плазмоклеточный клон может быть небольшим, как при моноклональной гаммапатии неопределённого значения (MGUS), либо соответствовать множественной миеломе, более редкой миеломе лёгких цепей, макроглобулинемии Вальденстрема или другой лимфопролиферативной дискразии. Значительно более редкая HCDD чаще ассоциируется с лимфопролиферативными неоплазиями, включая индолентные B-клеточные лимфомы, но может возникать и изолированно.

Факторы риска этих заболеваний соответствуют факторам риска плазмоклеточных дискразий и моноклональных гаммапатий: пожилой возраст, мужской пол, семейный анамнез миеломы или лимфомы, наличие MGUS, хроническая иммуносупрессия, воздействие мутагенных веществ или ионизирующего излучения и хронические воспалительные заболевания. Однако, как и при AL-амилоидозе, тканевые отложения формируются не у всех пациентов с моноклональной гаммапатией, поскольку для этого необходимы специфические молекулярные изменения продуцируемых иммуноглобулинов.

С патогенетической точки зрения центральным механизмом является избыточная секреция аномальных лёгких цепей каппа при LCDD или неполных тяжёлых цепей при HCDD, обладающих особыми структурными свойствами, которые способствуют их связыванию с базальными мембранами и другими компонентами внеклеточного матрикса. В этих молекулах часто присутствуют мутации вариабельных и константных доменов, изменяющие их растворимость, устойчивость к протеолитической деградации и склонность к агрегации, но не приводящие к типичной для амилоидоза фибриллярной организации.

При LCDD лёгкие цепи каппа откладываются преимущественно в базальных мембранах клубочков, канальцев и сосудов почки, а также в печени, сердце, лёгких и периферических нервах в виде гранулярного или аморфного материала. При HCDD фрагменты тяжёлых цепей, часто лишённые домена CH1, необходимого для нормальной структуры иммуноглобулина, накапливаются в тех же областях и имеют сходную гистохимическую и ультраструктурную картину, но более выраженную склонность к системному отложению.

С патофизиологической точки зрения отложение моноклональных иммуноглобулинов в базальных мембранах вызывает глубокие структурные и функциональные нарушения. В почках плотные неорганизованные отложения приводят к утолщению клубочковых базальных мембран, повреждению подоцитов, мезангиальной пролиферации и прогрессирующему гломерулосклерозу, что вызывает нефротическую протеинурию, снижение фильтрационной функции и быстро прогрессирующую хроническую почечную недостаточность.

Могут поражаться и другие органы. В сердце отложения вызывают утолщение эндокарда, интерстициальный фиброз и нарушение диастолической функции с клинической картиной, напоминающей рестриктивную кардиомиопатию. В печени наблюдаются гепатомегалия, нарушения печёночных проб, а на поздних стадиях признаки портальной гипертензии. Инфильтрация кровеносных сосудов и капилляров способствует развитию артериальной гипертензии и усугубляет органную дисфункцию.

В отличие от амилоидоза, морфология отложений при LCDD и HCDD типично гранулярная и нефибриллярная. Они не окрашиваются конго красным, но выявляются иммуногистохимически с помощью антител к лёгким или тяжёлым цепям. Нефибриллярная природа отложений и их преимущественное расположение в базальных мембранах формируют особую клинико-морфологическую картину, имеющую ключевое значение для дифференциальной диагностики.

Клиническая вариабельность определяется объёмом продукции патологических иммуноглобулинов, их сродством к различным тканям и индивидуальной восприимчивостью органов к накоплению и обусловленному отложениями повреждению. Эти аспекты подробнее рассматриваются в следующем разделе, посвящённом клиническим проявлениям.

Клинические проявления

Клиническая картина болезни отложения лёгких цепей (LCDD) и болезни отложения тяжёлых цепей (HCDD) крайне неоднородна и зависит от локализации, объёма и скорости накопления патологических иммуноглобулинов. При обеих формах поражение почек является основным проявлением и часто приводит к установлению диагноза, однако процесс может распространяться на другие органы и приобретать системный характер.

В почках типичным начальным проявлением служит протеинурия различной степени, часто нефротического уровня, превышающего 3,5 г/сутки, которая сопровождается периферическими отёками, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией и прогрессирующим снижением функции почек. На ранних стадиях протеинурия может быть изолированной, но нередко переходит в выраженный нефротический синдром и быстро прогрессирующую хроническую почечную недостаточность, часто резистентную к обычной терапии. При физикальном обследовании выявляются зависимые отёки, увеличение массы тела, а на поздних стадиях признаки уремии.

В наиболее тяжёлых случаях или при высокой продукции патологических иммуноглобулинов возможно быстрое развитие терминальной почечной недостаточности с ранней необходимостью диализа. У некоторых пациентов диагноз устанавливают только после начала заместительной почечной терапии по результатам ретроспективного гистологического исследования.

Внепочечное поражение менее постоянно и более вариабельно, чем при AL-амилоидозе, но может затрагивать многочисленные органы:

В сердце отложения лёгких или тяжёлых цепей вызывают утолщение стенок желудочков и клапанов, интерстициальный фиброз и снижение податливости миокарда с развитием рестриктивной кардиомиопатии. Симптомы включают одышку при нагрузке, ортопноэ, периферические отёки, сердцебиение, а на поздних стадиях признаки застойной сердечной недостаточности. Поражение проводящей системы может вызывать аритмии и нарушения ритма с риском обмороков и внезапной смерти.

Поражение печени проявляется гепатомегалией, изменением показателей её функции, особенно повышением щелочной фосфатазы, редко желтухой, а в тяжёлых формах признаками портальной гипертензии, включая асцит, спленомегалию и варикозное расширение вен пищевода. Печень может быть плотной, безболезненной и пальпироваться ниже края рёберной дуги.

Периферическая нервная система поражается лишь у меньшинства пациентов. Возможны дистальная сенсомоторная полинейропатия, парестезии, гипестезия, мышечная слабость, а иногда автономная нейропатия с ортостатической гипотензией, нарушением функции сфинктеров и потоотделения.

К другим возможным местам отложения относятся лёгкие с плевральным выпотом и одышкой, кожа с уплотнениями, бляшками и узелками, желудочно-кишечный тракт с мальабсорбцией, диареей и снижением массы тела, а также кровеносные сосуды, поражение которых может приводить к вторичной артериальной гипертензии.

Встречается и моносимптомное начало, например изолированная протеинурия или неспецифические проявления в виде нарастающей утомляемости, похудения, генерализованных отёков, синдрома мальабсорбции, болей в суставах и лабораторных отклонений неясного происхождения.

На ранних стадиях клиническая картина в целом часто стёртая и скрытая, что приводит к длительной задержке диагностики. Однако быстрое развитие органной, прежде всего почечной, недостаточности и риск тяжёлых системных осложнений требуют высокой клинической настороженности при сочетании моноклональной гаммапатии с нефропатией, не объясняемой другими причинами.

Обследование и диагностика

Диагностика болезни отложения лёгких или тяжёлых цепей (LCDD, HCDD) является значимой клинической проблемой из-за скрытого начала и частого сходства с другими нефропатиями и плазмоклеточными дискразиями.

Подозрение должно возникать при нарастающей нефротической протеинурии, прогрессирующей почечной недостаточности и системных признаках, особенно у взрослых и пожилых пациентов с известной или предполагаемой моноклональной гаммапатией. Своевременное распознавание заболевания необходимо для предотвращения необратимой утраты функции органов.

Диагностический алгоритм начинается с рутинных лабораторных исследований, которые могут выявить значительную протеинурию, гипоальбуминемию, нарастающую почечную недостаточность, гиперхолестеринемию и анемию.
Для поиска моноклонального компонента проводят электрофорез и иммунофиксацию сыворотки и мочи, а также определяют свободные лёгкие цепи сыворотки и отношение каппа/лямбда.
При подозрении на HCDD выполняют направленную иммунофиксацию для выявления аномальных тяжёлых цепей. Эти исследования позволяют подтвердить моноклональную гаммапатию даже при отсутствии клинически выраженной миеломы.

Биопсия почки является золотым стандартом диагностики и выявляет плотные гранулярные нефибриллярные отложения, расположенные преимущественно в базальных мембранах клубочков, канальцев и сосудов.
Характерно, что эти отложения не окрашиваются конго красным и не обладают яблочно-зелёным двулучепреломлением в поляризованном свете, но интенсивно выявляются методом иммунофлуоресценции или иммуногистохимии с антителами к моноклональным лёгким цепям при LCDD или тяжёлым цепям при HCDD.

Для окончательной диагностики LCDD или HCDD должны быть выполнены следующие международно признанные критерии:

• Наличие гранулярных нефибриллярных отложений в базальных мембранах клубочков, канальцев или сосудов, выявленных при биопсии почки либо другого поражённого органа;
• Отрицательная окраска конго красным и отсутствие яблочно-зелёного двулучепреломления в поляризованном свете;
• Иммуногистохимическое или иммунофлуоресцентное выявление моноклональных лёгких цепей каппа или лямбда либо тяжёлых цепей в составе отложений;
• Выявление в крови и/или моче моноклонального компонента, соответствующего природе отложений;
• Исключение других причин гломерулярной нефропатии и системного амилоидоза.

Электронная микроскопия подтверждает аморфную нефибриллярную природу отложений и особенно важна в сомнительных случаях или при одновременном подозрении на амилоидоз. При внепочечном поражении дополнительную диагностическую информацию может дать биопсия печени, сердца или других тканей.

Костный мозг исследуют с помощью аспирации и биопсии для выявления даже минимальной плазмоклеточной или лимфоцитарной инфильтрации, а цитогенетические и молекулярно-биологические исследования помогают в прогностической и терапевтической стратификации.

Инструментальные исследования, включая ультразвуковое исследование почек и печени, эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца, применяют для определения распространённости органного поражения и контроля прогрессирования заболевания.

Дифференциальная диагностика включает другие гломерулонефриты, в том числе мембранозный, мезангиокапиллярный и фокально-сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию и прежде всего системный амилоидоз. Только интеграция клинических, лабораторных и гистологических данных позволяет отличить LCDD и HCDD от этих состояний, точно установить диагноз и своевременно начать целевое лечение.

Своевременность диагностики имеет решающее значение для исхода: прогрессирование до терминальной почечной недостаточности или полиорганного поражения может быть быстрым и необратимым, поэтому у пациентов с моноклональной гаммапатией и атипичной почечной патологией необходимо сохранять высокую клиническую настороженность.

Лечение и прогноз

Лечение болезни отложения лёгких цепей (LCDD) и болезни отложения тяжёлых цепей (HCDD) направлено на подавление клеточного клона, продуцирующего патологические иммуноглобулины, прекращение дальнейшего тканевого отложения и максимально возможное сохранение нарушенной функции органов. Терапевтический подход сложен и должен быть индивидуализирован с учётом возраста, общего клинического состояния, распространённости органного повреждения и типа вовлечённого клона.

Терапия первой линии основана на противоплазмоклеточных схемах, сходных с применяемыми при множественной миеломе, но адаптированных к хрупкости пациентов и наличию почечной недостаточности. Наиболее часто используют бортезомиб, ингибитор протеасом, дексаметазон и циклофосфамид в схеме CyBorD, иногда в сочетании с даратумумабом, моноклональным антителом к CD38, эффективным также при рефрактерных или рецидивирующих формах.

Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток является предпочтительным вариантом для молодых пациентов с относительно сохранной функцией органов и без выраженного поражения сердца. Эта процедура может обеспечить глубокую и длительную ремиссию, но подходит лишь меньшинству больных из-за высокой токсичности при тяжёлой органной недостаточности.

Пациентам, не являющимся кандидатами на трансплантацию, назначают стандартные лекарственные схемы с особым вниманием к переносимости и профилактике инфекционных и гематологических осложнений. При устойчивости к первой линии можно рассматривать леналидомид или помалидомид в сочетании с дексаметазоном и другими современными препаратами.

Поддерживающая терапия необходима и включает лечение почечной недостаточности, контроль водно-электролитного баланса, нефротического синдрома и артериальной гипертензии, проведение диализа при необходимости, профилактику инфекций, сохранение функции сердца с осторожным применением диуретиков и лечением сердечной недостаточности и аритмий, нутритивную поддержку и терапию симптомов поражения других органов.

В последние годы исследования сосредоточены на инновационных стратегиях уменьшения уже сформированных отложений, прежде всего с помощью моноклональных антител к патологическим иммуноглобулинам или продуктам их распада. Однако эти методы пока остаются экспериментальными и не являются стандартом клинической практики.

Наблюдение пациентов с LCDD и HCDD требует тщательного контроля гематологического ответа, включая свободные лёгкие цепи сыворотки, иммунофиксацию и оценку костномозгового клона, а также функции органов по скорости клубочковой фильтрации, протеинурии, маркерам органного повреждения и данным визуализации сердца и печени. Полный или очень хороший ответ связан с более высокой вероятностью восстановления функции почек и длительной выживаемости, тогда как частичный ответ или его отсутствие ухудшают прогноз.

Прогноз тесно связан с распространённостью и скоростью поражения органов, особенно почек и сердца, ответом на терапию и своевременностью диагностики. При выраженной почечной недостаточности медиана выживаемости существенно снижается, однако современные методы лечения улучшили продолжительность и качество жизни пациентов, достигших глубокого и стабильного гематологического ответа.

Трансплантацию почки можно рассматривать в отдельных случаях при стойкой гематологической ремиссии и отсутствии прогрессирования опухолевого клона, но при неполном контроле основного заболевания сохраняется высокий риск рецидива отложений в трансплантате.

Таким образом, эффективное лечение LCDD и HCDD основано на мультидисциплинарном ведении с участием гематолога, нефролога, кардиолога и других специалистов, направленном на контроль основного заболевания, предотвращение прогрессирования органных повреждений и улучшение общего прогноза.

Осложнения

Осложнения болезни отложения лёгких цепей (LCDD) и тяжёлых цепей (HCDD) многочисленны и имеют ключевое значение для прогноза и качества жизни пациентов. Они обусловлены прогрессирующим накоплением моноклональных иммуноглобулинов в тканях, последующим структурным и функциональным повреждением, а также побочными эффектами противоопухолевой и поддерживающей терапии.

Наиболее частым и опасным осложнением является терминальная хроническая почечная недостаточность, закономерно развивающаяся вследствие прогрессирующего гломерулосклероза, утраты фильтрационной функции и сохраняющейся массивной протеинурии. Потребность в диализе может возникнуть быстро, особенно при поздней диагностике и недостаточном ответе на лечение. Осложнения почечной недостаточности включают электролитные нарушения, гиперкалиемию, метаболический ацидоз, вторичный гиперпаратиреоз, анемию и расстройства минерально-костного обмена.

При поражении сердца отложения иммуноглобулинов вызывают утолщение и ригидность стенок миокарда с развитием рестриктивной кардиомиопатии, сердечной недостаточности, аритмий и блокад проводимости. Поражение электрической проводящей системы может приводить к обморокам и повышать риск внезапной смерти. Вторичная сердечная недостаточность существенно снижает выживаемость, особенно при отсутствии ответа на гематологическое лечение.

При поражении печени возможны гепатомегалия, прогрессирующая печёночная дисфункция, нарушение синтеза факторов свёртывания, портальная гипертензия с асцитом и риском желудочно-кишечных кровотечений. Коагулопатия часто усугубляется нефротическим состоянием и потерей белков плазмы.

Неврологические осложнения включают сенсомоторную полинейропатию, мышечную слабость, утрату функциональной самостоятельности и автономную нейропатию с ортостатической гипотензией и нарушением моторики кишечника. В тяжёлых случаях нейропатия может нарушать глотание, удержание мочи и кала и регуляцию артериального давления, увеличивая общую заболеваемость.

Поражение кожи и мягких тканей может приводить к уплотнениям, бляшкам, узелкам, припухлостям и редко к язвенным поражениям или рецидивирующим инфекциям. Поражение кровеносных сосудов способствует развитию резистентной артериальной гипертензии и повышает риск тромбоэмболических событий.

Гематологические и системные осложнения включают анемию, рецидивирующие инфекции вследствие ятрогенной или обусловленной самим заболеванием иммуносупрессии, а также лейкопению и тромбоцитопению, связанные с химиотерапией. Нейтропения повышает риск сепсиса, пневмонии, инфекций мочевых путей и оппортунистических инфекций, особенно после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Рецидив заболевания и лекарственная резистентность являются серьёзными событиями: возобновление продукции патологических иммуноглобулинов, эволюция опухолевого клона и потеря эффективности лечения представляют основные причины терапевтической неудачи и ухудшения прогноза. При рецидиве необходима терапия спасения, которая часто менее эффективна и более токсична, чем первая линия.

Ятрогенные осложнения химиотерапии, иммуносупрессии и трансплантации включают токсическое поражение костного мозга, цитопении, органную токсичность, оппортунистические инфекции, аллергические реакции и риск вторичных неоплазий. Особенно у ослабленных пациентов необходимо тщательно соотносить эффективность и переносимость терапии.

Наконец, психосоциальные осложнения, включая тревогу, депрессию, утрату самостоятельности и социальную изоляцию, встречаются часто и нередко недооцениваются. Они существенно ухудшают качество жизни и приверженность лечению и требуют комплексной мультидисциплинарной поддержки.

Лечение осложнений наряду с контролем патологического клона является основой комплексного ведения пациентов с LCDD или HCDD и направлено на продление выживаемости, улучшение функции органов и качества жизни.

Литература
1. Nasr S.H. et al. Light chain deposition disease: A clinicopathologic study of 64 patients. Kidney International. 69(5), 2006, 1026-1033.
2. Sanders P.W. et al. Light chain deposition disease: Clinical characteristics and pathogenesis. Kidney International. 68(5), 2005, 2011-2022.
3. Bridoux F. et al. Heavy chain deposition disease: A variant of monoclonal immunoglobulin deposition disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 14(5), 1999, 1068-1075.
4. Leung N. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: When MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 120(22), 2012, 4292-4295.
5. Bridoux F. et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney International. 94(1), 2018, 45-61.
6. Picken M.M. et al. Immunoglobulin light and heavy chain deposition diseases. Seminars in Diagnostic Pathology. 37(3), 2020, 139-149.
7. Roccatello D. et al. Current approaches to diagnosis and therapy of monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD). Clinical Nephrology. 93(4), 2020, 197-208.
8. Herrera G.A. et al. Renal diseases associated with plasma cell dyscrasias. Seminars in Diagnostic Pathology. 40(2), 2023, 79-98.
9. Kumar S. et al. Therapeutic advances in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Blood Reviews. 41, 2020, 100655.
10. Stokes M.B. et al. Heavy chain deposition disease: The association with light chain deposition disease and amyloidosis. Modern Pathology. 13(4), 2000, 389-398.
11. Santostefano M. et al. Immunoglobulin light and heavy chain deposition diseases: Renal, clinical and therapeutic aspects. Frontiers in Medicine. 9, 2022, 912066.
12. Dispenzieri A. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: Pathogenesis, diagnosis, and management. Hematology/Oncology Clinics of North America. 36(6), 2022, 1273-1287.