Синдром POEMS
(Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy, Skin changes)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Синдром POEMS представляет собой редкое гематологическое заболевание, характеризующееся особым сочетанием полинейропатии, органомегалии, эндокринопатий, моноклональной гаммапатии, обычно лямбда-типа, и кожных изменений.

Аббревиатура POEMS объединяет основные клинические проявления: Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy и Skin changes. Однако синдром отличается мультисистемным поражением и многообразием сопутствующих паранеопластических проявлений.

Это заболевание, впервые описанное в 1950-х годах и точно охарактеризованное в последующие десятилетия, составляет менее 1% плазмоклеточных дискразий и относится к наиболее сложным для распознавания и диагностики состояниям из-за множественности симптомов и скрытого начала.

Расчётная ежегодная заболеваемость составляет менее одного случая на миллион человек, отмечается небольшое преобладание мужчин, а средний возраст дебюта приходится на пятое и шестое десятилетия жизни. Несмотря на редкость, синдром POEMS вызывает растущий клинический и научный интерес благодаря особой патофизиологии, в которой центральную роль играет аномальная продукция VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), и новым терапевтическим возможностям.

Клиническое течение крайне вариабельно: без раннего распознавания и целевого лечения прогноз может быть серьёзным, тогда как при своевременной терапии часто наблюдаются значительное уменьшение симптомов и улучшение качества жизни.

Этиология, патогенез и патофизиология

Синдром POEMS является одним из наиболее загадочных состояний среди редких плазмоклеточных дискразий и характеризуется патофизиологией, объединяющей моноклональный плазмоклеточный клон и каскад системных паранеопластических событий. Исходным процессом служит пролиферация плазматических клеток, обычно представленная небольшой опухолевой массой, часто локализованной в костном мозге или периферических остеосклеротических очагах. Более чем в 95% случаев эти клетки продуцируют моноклональную лямбда-гаммапатию, отличающую POEMS от других заболеваний этой группы.

В отличие от классической множественной миеломы, типичные генетические изменения, такие как транслокации локуса IgH или делеция 13q, при синдроме POEMS обычно отсутствуют или представлены слабо. Вероятно, неопластическая трансформация развивается посредством менее изученных механизмов, включая эпигенетические аномалии, изменения генов, регулирующих цитокины, или пока не полностью определённые факторы микроокружения.

Этиология синдрома поэтому остаётся в значительной степени неизвестной. Специфические факторы риска не установлены, документированной связи с вирусными инфекциями, токсическими воздействиями окружающей среды, аутоиммунными заболеваниями или иммунодефицитными состояниями нет. Заболевание преимущественно поражает взрослых пятого и шестого десятилетия жизни с небольшим преобладанием мужчин. В редких случаях синдром POEMS может развиться на фоне моноклональной гаммапатии неопределённого значения (MGUS), однако такая эволюция исключительна и наблюдается непостоянно.

С точки зрения патогенеза ключевым фактором является аномальная продукция цитокинов. Моноклональные плазматические клетки при синдроме POEMS не только синтезируют иммуноглобулины, но и в большом количестве секретируют проангиогенные и провоспалительные факторы, прежде всего VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), уровень которого резко повышен в сыворотке и спинномозговой жидкости большинства пациентов. VEGF играет центральную роль в повышении сосудистой проницаемости, формировании новых патологических сосудов и выходе жидкости из внутрисосудистого пространства в интерстиций.
Помимо VEGF, интерлейкин-6, TNF-α, FGF и PDGF поддерживают хроническое воспалительное микроокружение и способствуют выживанию плазмоклеточного клона. Эта молекулярная активация приводит к системному воспалению и эндотелиальной дисфункции с выраженными нарушениями во многих органах и тканях.

Патофизиология синдрома POEMS отличается нередко поразительным несоответствием между небольшим объёмом плазмоклеточной пролиферации и тяжестью системных проявлений. Полинейропатия, ведущий симптом заболевания, обусловлена повышением проницаемости гематоневрального барьера, эндоневральным отёком и распространённой сегментарной демиелинизацией, усугубляемыми гипоксией вследствие нарушенного ангиогенеза. Одновременно органомегалия, прежде всего гепатоспленомегалия и лимфаденопатия, связана как с задержкой жидкости из-за повышенной сосудистой проницаемости, так и с пролиферативной активацией лимфоидной ткани.

Эндокринопатии, сопровождающие синдром, включая гипотиреоз, гипогонадизм и сахарный диабет, отражают прямое повреждение эндокринных желёз и нарушение гормональной сигнализации вследствие влияния цитокинов на железистую микроциркуляцию и гипоталамо-гипофизарно-периферические оси. Характерные кожные изменения, такие как утолщение, гиперпигментация, множественные ангиомы и эритромелалгия, обусловлены патологическим ангиогенезом, стимуляцией фибробластов и нарушением микроциркуляции.

Наконец, генерализованные отёки, выпоты в полостях и лёгочная гипертензия являются прямым следствием повышения сосудистой проницаемости под действием VEGF, которое способствует накоплению жидкости во внесосудистых пространствах и влияет на прогрессирование заболевания. Мультисистемная и паранеопластическая природа синдрома POEMS требует понимания не только пролиферации в костном мозге, но и молекулярных и клеточных механизмов, способных при относительно небольшом опухолевом клоне вызывать тяжёлое полиорганное поражение.

Клинические проявления

Синдром POEMS отличается богатством и разнообразием клинических проявлений, затрагивающих многочисленные органы и системы и часто развивающихся скрыто и постепенно. Типичная картина мультисистемна и представляет собой сочетание симптомов, отражающих паранеопластическую природу и цитокин-опосредованную патофизиологию.

Ключевым симптомом, присутствующим почти у всех пациентов, является полинейропатия, которая часто служит первым признаком заболевания и основной причиной инвалидизации. Она проявляется симметричной сенсомоторной нейропатией, вначале дистальной, преимущественно поражающей нижние конечности и затем распространяющейся на верхние. Симптомы включают парестезии, жгучую боль, гипестезию, мышечную слабость, утрату сухожильных рефлексов, а на поздних стадиях выраженную мышечную атрофию и затруднение ходьбы.
Прогрессирование обычно медленное, но в течение нескольких месяцев или лет функциональные нарушения могут стать тяжёлыми, вплоть до полной утраты двигательной самостоятельности.

Другим важным компонентом является органомегалия, преимущественно гепатоспленомегалия и генерализованная лимфаденопатия. Увеличение органов, часто выявляемое при физикальном обследовании или визуализации, обычно бессимптомно, но при выраженном поражении может вызывать компрессионные нарушения или боль в животе.

Эндокринопатии являются характерным признаком и могут затрагивать многие гормональные оси. Наиболее часто выявляют гипотиреоз, гипогонадизм, проявляющийся аменореей у женщин и импотенцией или бесплодием у мужчин, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, надпочечниковую недостаточность и реже нарушения роста или соматотропной оси. Эндокринная дисфункция нередко субклиническая и требует специальных исследований.

Моноклональный компонент, обычно представленный иммуноглобулином с лямбда-цепью, присутствует почти всегда, хотя его концентрация может быть очень низкой. Моноклональную гаммапатию выявляют иммунофиксацией сыворотки или мочи, часто при отсутствии выраженной гипергаммаглобулинемии на стандартном электрофорезе.

Кожные проявления особенно характерны и включают гиперпигментацию, утолщение кожи, гипертрихоз, множественные ангиомы, преимущественно вишнёвые или гломерулоидные, эритромелалгию, а реже барабанные пальцы, локализованную склеродермию и атипичные сосудистые изменения.
Эти кожные признаки могут на годы предшествовать неврологическим симптомам либо, напротив, появляться на поздних стадиях.

Другим распространённым проявлением, часто недооцениваемым в начале, являются генерализованные отёки в виде периферических отёков нижних конечностей, плеврального и перикардиального выпота, асцита и утолщения мягких тканей. Они отражают влияние VEGF на сосудистую проницаемость и являются маркером активности заболевания.

К менее частым, но клинически важным проявлениям относятся очаговый остеосклероз, видимый на рентгенографии или КТ как часто множественные гиперденсные очаги, лёгочная гипертензия с клиническим спектром от одышки при нагрузке до выраженной правожелудочковой недостаточности, тромбоцитоз и кахексия на поздних стадиях.

Из-за чрезвычайной неоднородности и вариабельности симптомов синдром POEMS требует комплексной внимательной оценки, подробного анамнеза, полного физикального обследования и учёта возможности атипичного течения, которое нередко приводит к значительной задержке диагностики.

Обследование и диагностика

Диагностика синдрома POEMS требует особенно тщательного клинико-инструментального обследования и сопоставления различных симптомов, которые в дебюте часто неспецифичны и малозаметны. В большинстве случаев подозрение возникает при прогрессирующей сенсомоторной полинейропатии, не объясняемой распространёнными причинами, особенно если она сочетается с органомегалией, отёками, эндокринопатиями или кожными проявлениями.

Первым этапом являются рутинные лабораторные исследования, которые могут выявить лёгкую анемию, умеренный тромбоцитоз или небольшое повышение маркеров воспаления, однако часто остаются неспецифичными. Ключевое значение имеет поиск моноклонального компонента лямбда-типа с помощью иммунофиксации сыворотки и мочи: при POEMS его количество может быть очень малым и не выявляться стандартным электрофорезом, поэтому необходимы чувствительные методы.

Определение сывороточного VEGF имеет решающее значение, поскольку его уровень повышен почти у всех пациентов и является важным маркером активности заболевания.
Одновременно оценивают эндокринную функцию, включая TSH, FT4, кортизол, глюкозу и половые гормоны, что позволяет выявить часто встречающиеся субклинические нарушения. Общий анализ крови, показатели функции печени и почек и исследование коагуляции также обязательны для дифференциальной диагностики и общей оценки состояния.

Из инструментальных методов электромиография (ЭМГ) почти всегда выявляет демиелинизирующую полинейропатию с признаками вторичного аксонального повреждения. Визуализация брюшной полости с помощью УЗИ или КТ выявляет органомегалию и нередко лимфаденопатию. Рентгенография скелета, КТ и МРТ позволяют обнаружить типичные остеосклеротические очаги, являющиеся одной из особенностей заболевания и возможные даже без костных симптомов.
Кардиологическое обследование с эхокардиографией и КТ грудной клетки показано при респираторных симптомах или подозрении на лёгочную гипертензию, а кожные изменения, отёки и выпоты следует документировать при физикальном обследовании и при необходимости уточнять ультразвуковыми методами.

Трепанобиопсия костного мозга в большинстве случаев выявляет небольшой моноклональный плазмоклеточный клон лямбда-типа, часто составляющий менее 10% ядросодержащих клеток, и может обнаружить очаговый склероз костной ткани.
Интеграция этих данных позволяет направить диагностическое рассуждение к синдрому POEMS и исключить хронические воспалительные полинейропатии, AL-амилоидоз, атипичную множественную миелому и другие паранеопластические синдромы.

Для диагностики синдрома POEMS применяют международно согласованные критерии, позволяющие отличить заболевание от других плазмоклеточных дискразий и причин мультисистемной полинейропатии. Критерии подразделяются следующим образом:

• Обязательные критерии (необходимы оба):
  • Наличие приобретённой полинейропатии, обычно симметричной сенсомоторной, с подострым или хроническим течением.
  • Подтверждение моноклональной пролиферации плазматических клеток, почти всегда лямбда-типа, с помощью иммунофиксации сыворотки и/или мочи либо трепанобиопсии костного мозга.
• Большие критерии (необходим по меньшей мере один):
  • Остеосклероз, то есть один или несколько остеосклеротических очагов по данным визуализации скелета;
  • Повышенный уровень VEGF в сыворотке (Vascular Endothelial Growth Factor);
  • Наличие плазмоцитомы, костной или экстрамедуллярной.
• Малые критерии (необходим по меньшей мере один):
  • Органомегалия, включая гепатомегалию, спленомегалию или лимфаденопатию;
  • Генерализованные отёки, плевральный или перикардиальный выпот либо асцит;
  • Эндокринные нарушения, включая гипотиреоз, гипогонадизм, сахарный диабет, надпочечниковую недостаточность или другую подтверждённую эндокринную дисфункцию;
  • Кожные изменения, включая гиперпигментацию, утолщение кожи, множественные ангиомы, эритромелалгию и барабанные пальцы;
  • Тромбоцитоз или полицитемия.

Диагноз синдрома POEMS устанавливают при наличии обоих обязательных критериев, по меньшей мере одного большого критерия и по меньшей мере одного малого критерия

Такая структура обеспечивает строгую и воспроизводимую оценку пациента, облегчает дифференциальную диагностику и определяет дальнейший диагностический и лечебный алгоритм.

Наконец, мультидисциплинарный подход и обсуждение со специализированными центрами позволяют правильно оценить атипичные формы, снизить риск диагностических ошибок и своевременно назначить целевое лечение.

Лечение и прогноз

Ведение синдрома POEMS требует индивидуального мультидисциплинарного подхода из-за мультисистемного поражения и сложности патогенетических механизмов. Основная цель лечения заключается в контроле моноклонального плазмоклеточного клона и снижении уровня VEGF, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни.

При выборе лечения прежде всего оценивают локализацию и распространённость заболевания. У пациентов с единственным склеротическим костным очагом, то есть одной плазмоцитомой, без признаков агрессивного системного заболевания методом выбора является локальная лучевая терапия патологического очага. Она часто обеспечивает длительный контроль с регрессией паранеопластических симптомов, особенно при небольшой системной активности.

При многоочаговом заболевании или выраженных системных проявлениях, включая тяжёлую полинейропатию, массивную органомегалию, значительные эндокринопатии и генерализованные отёки, необходима системная терапия.

Если общее состояние позволяет, стандартным вариантом является аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которой предшествует индукционная терапия леналидомидом, дексаметазоном и при необходимости бортезомибом. Аутотрансплантация обеспечивает длительные полные или частичные ремиссии и значительное улучшение полинейропатии и системных проявлений.

Пациентам, не подходящим для трансплантации из-за пожилого возраста или существенных сопутствующих заболеваний, назначают иммуномодулирующие схемы, включающие леналидомид или талидомид с кортикостероидами, ингибиторы протеасом, прежде всего бортезомиб, и реже алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид. Выбор зависит от распространённости заболевания, переносимости и сопутствующей патологии.
Бевацизумаб не рекомендуется в клинической практике при POEMS: несмотря на патогенетическое обоснование, связанное с VEGF, получены противоречивые результаты, описаны неудачи лечения и возможное повышение смертности.

На всех этапах необходима поддерживающая терапия системных проявлений и осложнений: физиотерапия и нервно-мышечная реабилитация при полинейропатии, симптоматическое лечение эндокринопатий с целевой заместительной гормональной терапией, контроль отёков, профилактика инфекций и наблюдение за сердечно-сосудистыми и респираторными осложнениями.

Прогноз синдрома POEMS за последние десятилетия значительно улучшился благодаря большей клинической осведомлённости, высокоэффективным методам лечения и совершенствованию терапии осложнений. При своевременном и адекватном лечении пятилетняя выживаемость может превышать 80%, а вероятность регрессии неврологических и системных проявлений достаточно высока. Однако прогноз по-прежнему зависит от скорости постановки диагноза, распространённости системного поражения и ответа плазмоклеточного клона на терапию.
Без лечения или при поздней диагностике прогрессирование может приводить к тяжёлому полиорганному поражению, стойкой неврологической инвалидизации и потенциально смертельным сосудистым, инфекционным или респираторным осложнениям.

Перспективные исследования направлены на новые терапевтические мишени, включая селективное воздействие на микроокружение костного мозга и антицитокиновые препараты. Будущее лечения синдрома POEMS связано с дальнейшей персонализацией терапии на основе более глубокого понимания молекулярных механизмов и максимально ранней диагностики.

Осложнения

Из-за мультисистемного характера и сложности патогенеза синдром POEMS может вызывать многочисленные осложнения, некоторые из которых являются основными причинами заболеваемости и смертности. Их профилактика, раннее выявление и своевременное лечение необходимы для улучшения прогноза и качества жизни.

Наиболее значимым функциональным осложнением является прогрессирование полинейропатии. При отсутствии лечения или недостаточном ответе нейропатия может приводить к утрате двигательной самостоятельности, тяжёлой инвалидизации, падениям и вторичным осложнениям, включая пролежни, кожные инфекции и мышечно-сухожильные контрактуры.

Среди системных осложнений особенно важны генерализованные отёки и выпоты в полостях, включая плевральный и перикардиальный выпот и асцит, которые при большом объёме могут вызывать дыхательную недостаточность, гемодинамические нарушения и повышать риск вторичных бактериальных и грибковых инфекций.
Лёгочная гипертензия является одним из наиболее тяжёлых и опасных осложнений: она может возникнуть на любом этапе и проявляться прогрессирующей одышкой, правожелудочковой недостаточностью, а на поздних стадиях рефрактерной сердечной недостаточностью, способной привести к смерти.

Недостаточно контролируемые эндокринопатии вызывают специфические осложнения: нелеченный гипотиреоз усиливает мышечную слабость и ухудшает общее состояние; гипогонадизм способствует потере мышечной массы и хрупкости костей; сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе повышают риск инфекций и сосудистых осложнений.

Особым и часто недооцениваемым риском являются тромбоэмболические осложнения, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии и ишемический инсульт, которым способствуют гипервязкость, тромбоцитоз и повышенная продукция прокоагулянтных цитокинов. Риск может усиливаться иммуномодулирующей терапией и требует тщательного наблюдения.

К другим осложнениям относятся прогрессирование в множественную миелому, очень редкое, но описанное в литературе, оппортунистические инфекции, особенно при лечении кортикостероидами, иммунодепрессантами или после трансплантации, и кахексия на поздних стадиях, связанная с хроническим воспалительным синдромом.

Нельзя недооценивать психологические и социальные нарушения, сопровождающие течение заболевания: тревога, депрессия, социальная изоляция и утрата самостоятельности создают дополнительные проблемы и требуют специальной поддержки пациента и семьи.
Раннее выявление и комплексное лечение всех осложнений являются важнейшей частью ведения пациентов с синдромом POEMS и определяют долгосрочный прогноз.

Литература
1. Dispenzieri A. et al. POEMS syndrome: 2021 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology. 96(7), 2021, pp. 872-888.
2. Nakanishi T. et al. POEMS syndrome: Clinical features, diagnosis, and management. Current Opinion in Oncology. 30(6), 2018, pp. 463-470.
3. Kyle RA. et al. Review of 99 patients with POEMS syndrome. Mayo Clinic Proceedings. 77(9), 2002, pp. 897-904.
4. Sato T. et al. Pathophysiology and treatment of POEMS syndrome. Current Treatment Options in Oncology. 22(5), 2021, pp. 41-56.
5. Jaccard A. et al. The diagnosis and treatment of POEMS syndrome: a review. Hematology/Oncology Clinics of North America. 32(1), 2018, pp. 103-114.
6. Suzuki K. et al. Neurological manifestations and management in POEMS syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 90(9), 2019, pp. 1054-1061.
7. Scarlato M. et al. POEMS syndrome: the role of VEGF and therapeutic approaches. Haematologica. 104(1), 2019, pp. 10-18.
8. Li J. et al. Clinical characteristics and outcomes in POEMS syndrome: a retrospective study of 157 patients. Blood. 125(22), 2015, pp. 3634-3640.
9. Brown RJ. et al. Cutaneous features and diagnostic clues in POEMS syndrome. British Journal of Dermatology. 182(5), 2020, pp. 1146-1153.
10. Ruuskanen JO. et al. Endocrinopathy in POEMS syndrome: mechanisms and management. Endocrine Reviews. 41(2), 2020, pp. 195-213.
11. Cao X. et al. VEGF in POEMS syndrome: biology, diagnosis and therapy. Frontiers in Oncology. 12, 2022, pp. 983225.
12. Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood. 134(23), 2019, pp. 2028-2037.