Макроглобулинемия Вальденстрема

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой редкую лимфоплазмоцитарную неоплазию низкой степени злокачественности, характеризующуюся моноклональной пролиферацией зрелых B-клеток с промежуточной дифференцировкой между лимфоцитом и плазматической клеткой, которые продуцируют избыточное количество моноклонального иммуноглобулина M (IgM). Эта особая форма моноклональной гаммапатии относится к хроническим лимфоидным неоплазиям и согласно классификации Всемирной организации здравоохранения включена в группу индолентных неходжкинских лимфом.

Клиническая картина макроглобулинемии Вальденстрема определяется наличием высокомолекулярного сывороточного IgM-компонента, вызывающего как прямые системные проявления (синдром гипервязкости, аутоиммунные феномены, криоглобулинемию), так и косвенные проявления, связанные с инфильтрацией костного мозга, лимфатических узлов, а иногда селезёнки или других органов. Диагностика и ведение заболевания требуют мультидисциплинарного подхода, объединяющего новейшие молекулярные данные и тщательную клиническую оценку выраженной неоднородности проявлений и риска прогрессирования.

Макроглобулинемия Вальденстрема чётко отличается от множественной миеломы и других моноклональных гаммапатий как клеточным происхождением, так и клиническим поведением. Она является парадигматической моделью хронически протекающей гематологической неоплазии, при которой понимание биологических механизмов и индивидуализация лечения необходимы для улучшения прогноза и качества жизни пациентов.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология макроглобулинемии Вальденстрема до настоящего времени остаётся в значительной степени неизвестной и является предметом интенсивных клинических и экспериментальных исследований. Универсально признанные прямые причинные факторы не выявлены: развитие заболевания, вероятно, зависит от сложного взаимодействия индивидуальной генетической предрасположенности, приобретённых молекулярных изменений и пока недостаточно изученных воздействий окружающей среды.

Несмотря на отсутствие установленного этиологического агента, эпидемиологические исследования выявили некоторые факторы риска. Более высокая заболеваемость наблюдается у мужчин, лиц пожилого возраста и пациентов с семейным анамнезом моноклональных гаммапатий или лимфопролиферативных неоплазий. Описаны также неоднозначные ассоциации с воздействием токсических веществ окружающей среды (органических растворителей, пестицидов), хроническими инфекциями, прежде всего вирусом гепатита C и ВИЧ, а также иммунодефицитными состояниями, хотя в клинической практике эти факторы не имеют прогностической ценности.

С патогенетической точки зрения макроглобулинемия Вальденстрема возникает вследствие неопластической трансформации зрелой B-клетки, обычно находящейся на постгерминальном этапе дифференцировки и частично дифференцирующейся в плазматическую клетку. Эти клетки сохраняют способность синтезировать иммуноглобулины, однако, в отличие от зрелых плазматических клеток при множественной миеломе, продуцируют исключительно моноклональный IgM, высокомолекулярный иммуноглобулин, ответственный за многочисленные специфические клинические проявления.

Молекулярные исследования последних лет позволили выявить рецидивирующие генетические изменения, играющие ключевую роль в возникновении и прогрессировании заболевания. Выявление мутации MYD88 L265P более чем в 90% случаев стало поворотным моментом в понимании патогенеза, поскольку эта мутация способствует конститутивной активации сигнальных путей NF-κB и выживанию опухолевого клона. У меньшей доли пациентов выявляются мутации гена CXCR4, влияющие на хоуминг и лекарственную чувствительность опухолевого клона. Дополнительный вклад в биологическую неоднородность заболевания вносят другие цитогенетические аномалии, включая делеции 6q, трисомии и перестройки генов, участвующих в иммунном ответе.

Патофизиология макроглобулинемии Вальденстрема отражает особенности лимфоплазмоцитарного клона и избыточно продуцируемого IgM-компонента. Прогрессирующая инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками подавляет нормальный гемопоэз, вызывая нормоцитарную анемию, а на более поздних стадиях также тромбоцитопению или лейкопению. Поражение лимфатических узлов и селезёнки может приводить к клинически значимой лимфаденопатии и спленомегалии, хотя они нередко остаются бессимптомными.

Массивный синтез моноклонального IgM лежит в основе множества системных проявлений. Выраженное повышение вязкости плазмы, обусловленное высокой молекулярной массой иммуноглобулина, может нарушать церебральную и ретинальную микроциркуляцию, вызывать кровотечения из слизистых, тромботические явления и в тяжёлых случаях острый, потенциально смертельный синдром гипервязкости. IgM также может действовать как аутоантитело, вызывая аутоиммунные процессы, включая холодовой гемолиз и периферические нейропатии, а также способствовать образованию криоглобулинов и амилоидных отложений.

Наконец, заболевание отличается значительной неоднородностью течения: у одних пациентов пролиферация остаётся индолентной и годами ограничивается костным мозгом, тогда как у других наблюдается более быстрое прогрессирование с полиорганным поражением, экспоненциальным увеличением IgM-компонента и повышенным риском системных осложнений.

Клинические проявления

Клиническая картина макроглобулинемии Вальденстрема отличается выраженной неоднородностью и отражает двойственную природу заболевания, обусловленную как инфильтрацией костного мозга и лимфатических узлов лимфоплазмоцитарным клоном, так и системным воздействием избытка циркулирующего моноклонального IgM. Проявления варьируют от бессимптомных форм, случайно выявляемых при плановом обследовании, до сложных клинических состояний с острым и потенциально тяжёлым дебютом.

На ранней стадии многие пациенты полностью бессимптомны либо отмечают неспецифические симптомы, такие как астения, повышенная утомляемость или небольшое снижение массы тела. Тщательный сбор анамнеза может выявить рецидивирующие инфекции, носовые или десневые кровотечения и лёгкие нарушения гемостаза, связанные с постепенным подавлением нормальных ростков кроветворения и индуцированной IgM дисфункцией тромбоцитов.

Наиболее частым клиническим признаком является постепенно развивающаяся нормоцитарная анемия, сопровождающаяся бледностью кожи и слизистых, одышкой при физической нагрузке, тахикардией и снижением переносимости нагрузки. В более поздних случаях цитопения может затрагивать тромбоциты, вызывая экхимозы, петехии и кровотечения из слизистых, а также лейкоциты, повышая восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям. Инфильтрация лимфатических узлов проявляется поверхностной или глубокой, обычно безболезненной лимфаденопатией, а спленомегалия при её наличии может вызывать тяжесть или болезненность в левом подреберье.

Характерным проявлением заболевания является синдром плазменной гипервязкости, выявляемый примерно у 15-30% пациентов на момент диагностики, причём его частота возрастает по мере повышения уровня IgM в сыворотке. Синдром обычно развивается постепенно и проявляется нейроофтальмологическими симптомами: головной болью, головокружением, шумом в ушах, нарушениями зрения, диплопией, сонливостью и спутанностью сознания. В крайних случаях они могут быстро прогрессировать до ишемии головного мозга, судорог или комы. Ретинопатия при гипервязкости проявляется затуманиванием зрения, кровоизлияниями в сетчатку, её отслойкой и сосудистыми изменениями, видимыми при офтальмоскопии. Нередки спонтанные кровотечения, включая эпистаксис, кровоточивость дёсен, меноррагию и гематурию, обусловленные как нарушением функции тромбоцитов, так и затруднением кровотока в мелких сосудах.

У значительной доли пациентов аутоантительная активность моноклонального IgM вызывает характерные клинические синдромы, включая холодовой антительный гемолиз, проявляющийся гемолитической анемией, желтухой, спленомегалией и приступами феномена Рейно при воздействии холода, а также сенсомоторную периферическую нейропатию с парестезиями, дистальной гипестезией, прогрессирующей мышечной слабостью и на поздних стадиях нарушением ходьбы. Нейропатия часто развивается исподволь и может на несколько лет предшествовать гематологическому диагнозу, создавая значительные трудности при дифференциальной диагностике с другими дизиммунными нейропатиями.

К менее частым, но клинически значимым проявлениям относятся смешанная криоглобулинемия с феноменом Рейно, пурпурой, артралгиями и гломерулонефритом, амилоидоз лёгких цепей с рестриктивной сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом и макроглоссией, а также прямая инфильтрация экстранодальных органов, включая кожу, лёгкие и желудочно-кишечный тракт, вызывающая атипичные и нередко нераспознанные проявления.

При сборе анамнеза необходимо оценивать не только системные симптомы, такие как астения, ночная потливость, похудение, зуд и субфебрилитет, но и «малые» признаки, включая дистальные чувствительные нарушения, эпизоды акроцианоза или необычные кровотечения, которые могут направить диагностический поиск уже на ранней стадии. Физикальное обследование должно быть полным и включать поиск периферической лимфаденопатии, спленомегалии, признаков гипервязкости при исследовании глазного дна, периферической нейропатии и проявлений экстрамедуллярной инфильтрации.

Такое разнообразие проявлений подчёркивает необходимость настороженного и систематического клинического подхода, позволяющего распознавать даже нетипичные формы и своевременно назначать наиболее подходящее диагностическое обследование.

Обследование и диагностика

Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема является одним из наиболее сложных и ответственных этапов гематологической практики, поскольку требует объединения клинических данных, лабораторных исследований, морфологических, иммунофенотипических и генетических методов. Цель заключается не только в выявлении заболевания, но и в его однозначном разграничении со всеми другими хроническими моноклональными гаммапатиями и лимфопролиферативными неоплазиями.

Диагностический процесс нередко начинается с неспецифических клинических признаков, таких как анемия, симптомы гипервязкости, периферическая нейропатия, лимфаденопатия или рецидивирующие инфекции, либо со случайного выявления моноклонального сывороточного IgM-компонента при плановом обследовании. Клиническое подозрение подтверждают электрофорезом и иммунофиксацией белков сыворотки, позволяющими выявить даже небольшое количество моноклонального IgM. Количественное определение IgM и оценка других классов иммуноглобулинов, нередко сниженных вследствие поликлональной супрессии, дают первоначальное представление об объёме заболевания и риске осложнений.

Одновременно необходимо тщательно анализировать общий анализ крови и биохимический профиль. Нормоцитарная анемия, непропорциональная степени инфильтрации костного мозга, тромбоцитопения, повышение СОЭ и бета-2-микроглобулина являются косвенными признаками пролиферативной активности и поражения костного мозга. Не менее важны измерение вязкости плазмы и оценка функции почек, позволяющие своевременно выявить синдром гипервязкости и аутоиммунные осложнения.

Решающим этапом диагностики является трепанобиопсия костного мозга, которую следует выполнять при любом подозрении на моноклональную IgM-гаммапатию. Биопсийный материал подвергают морфологическому, иммунофенотипическому и при необходимости генетическому исследованию. Типичной является инфильтрация лимфоплазмоцитарными клетками, варьирующими от малых лимфоцитов до зрелых плазмоцитоидных клеток. Иммунофенотипирование с экспрессией CD19, CD20, CD22 и CD79a в сочетании с плазмоклеточными маркерами CD38, CD138 и цитоплазматическим моноклональным IgM с рестрикцией по каппа- или лямбда-цепи позволяет выявить опухолевый клон и отличить его от множественной миеломы, обычно CD56-положительной и секретирующей IgG или IgA, а также от других неходжкинских лимфом. Во многих случаях клеточный состав смешанный, с лимфоидным инфильтратом между очагами плазматических клеток, поэтому одной морфологической оценки иногда недостаточно.

Параллельно исследуют характерные генетические мутации. Мутация MYD88 L265P, выявляемая более чем у 90% пациентов, является чрезвычайно важным диагностическим подтверждением и в сомнительных случаях помогает установить лимфоплазмоцитарную природу пролиферации, отличая её от других гематологических неоплазий с секрецией IgM. Мутация CXCR4, встречающаяся у меньшей доли пациентов, имеет особое значение для прогностической стратификации и выбора терапии, но для постановки диагноза не обязательна.

Важнейшей частью диагностического алгоритма является дифференциальная диагностика. Макроглобулинемию Вальденстрема следует отличать от IgM-множественной миеломы, крайне редкого состояния с остеолитическими очагами, гиперкальциемией, высокой долей плазматических клеток в костном мозге и отсутствием типичной лимфоплазмоцитарной морфологии, от индолентных лимфом с секрецией IgM, имеющих иные маркеры, транслокации или клинические особенности, а также от IgM-MGUS, при которой инфильтрация костного мозга отсутствует или минимальна и нет клинических признаков либо осложнений.

Диагностическое обследование дополняют методами визуализации, включая ультразвуковое исследование брюшной полости, КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза. Они позволяют выявить глубокую лимфаденопатию, спленомегалию или экстрамедуллярную инфильтрацию и используются как для стадирования, так и для выбора лечебной тактики. При неврологической симптоматике или признаках криоглобулинемии проводят специализированные исследования, включая анализ спинномозговой жидкости, определение криоглобулинов, электромиографию и в отдельных случаях биопсию нерва.

Диагноз в соответствии с международными рекомендациями IWG-MRT и WHO требует одновременного наличия следующих критериев:

• Моноклональный сывороточный IgM-компонент любой концентрации, подтверждённый иммунофиксацией;
• Инфильтрация костного мозга, а в редких случаях экстрамедуллярной лимфоидной ткани, лимфоплазмоцитарными клетками, подтверждённая морфологически и иммунофенотипически;
• Отсутствие морфологических, иммунофенотипических или генетических признаков, характерных для других лимфопролиферативных неоплазий, включая множественную миелому, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому маргинальной зоны, фолликулярную лимфому и другие.

Наличие мутации MYD88 L265P весьма характерно и укрепляет диагноз, однако её отсутствие не исключает заболевание. Аналогично тяжесть сопутствующих осложнений, таких как синдром гипервязкости, нейропатия и аутоиммунные явления, не входит в диагностические критерии, но влияет на оценку стадии и выбор лечебной стратегии.

Диагностическое обследование и дальнейшее ведение должны осуществляться в специализированных гематологических центрах, способных мультидисциплинарно объединить все необходимые компетенции для точной, своевременной и достоверной диагностики.

Лечение и прогноз

Лечебная стратегия при макроглобулинемии Вальденстрема основана на взвешенном соотношении необходимости контролировать опухолевую пролиферацию, лечить осложнения избыточной продукции IgM и сохранять качество жизни при заболевании, которое часто протекает хронически и индолентно, но способно прогрессировать. Современная тактика существенно изменилась и опирается на строгую оценку показаний к лечению, которое начинают не всем пациентам сразу, а только при наличии симптомов или высокого риска тяжёлых осложнений.

Первое принципиальное решение касается момента начала терапии. Бессимптомным пациентам с низким уровнем IgM, отсутствием цитопений, небольшой лимфаденопатией и без симптомов гипервязкости или нейропатии рекомендована тактика динамического наблюдения с периодическим клиническим и лабораторным контролем. Такая тактика не ухудшает прогноз, предотвращает ненужную токсичность преждевременного лечения и позволяет начать терапию только при появлении реальной клинической необходимости.

Активное лечение назначают пациентам при наличии хотя бы одного из следующих состояний: симптомы гипервязкости, включая головную боль, нарушения зрения и кровотечения, симптомная или прогрессирующая анемия, тяжёлая тромбоцитопения, массивная лимфаденопатия или симптомная спленомегалия, прогрессирующая периферическая нейропатия, подтверждённый амилоидоз, криоглобулинемический синдром либо быстрое увеличение IgM-компонента.

При остром синдроме гипервязкости экстренным методом лечения является плазмаферез, который быстро удаляет IgM из плазмы и купирует наиболее тяжёлые симптомы. Следует подчеркнуть, что плазмаферез не воздействует на опухолевый клон и всегда должен сопровождаться последующим началом системной противоопухолевой терапии.

Системное лечение основано на иммунохимиотерапевтических схемах, сочетающих моноклональные антитела к CD20, прежде всего ритуксимаб в первой линии и при необходимости обинутузумаб при рецидиве или рефрактерности, с традиционными химиотерапевтическими препаратами. Схемы могут включать бендамустин, циклофосфамид, кладрибин, флударабин или другие аналоги пуринов. Наиболее широко применяются подтверждённые международными исследованиями комбинации ритуксимаб с бендамустином и ритуксимаб, циклофосфамид и дексаметазон (DRC); выбор зависит от возраста, сопутствующих заболеваний, риска миелосупрессии и агрессивности заболевания.

В последние годы внедрение ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), прежде всего ибрутиниба, а позднее занубрутиниба, стало настоящим прорывом, особенно у пациентов с мутацией MYD88 L265P и при рефрактерном или рецидивирующем заболевании. Эти пероральные и обычно хорошо переносимые препараты обеспечивают длительный ответ даже у пожилых и многократно леченных пациентов, существенно улучшая выживаемость без прогрессирования. При мутации CXCR4 или MYD88 дикого типа ответ на ингибиторы BTK менее предсказуем и требует индивидуального выбора режима.

Другие лечебные стратегии, пока предназначенные для отдельных пациентов или клинических исследований, включают иммуномодулирующие препараты, такие как леналидомид и талидомид, ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией стволовых клеток у молодых пациентов с рефрактерным заболеванием, а в редких случаях современные клеточные методы лечения.

Оценка ответа основана на периодическом определении сывороточного IgM, общем анализе крови, показателях функции органов и при необходимости повторной биопсии костного мозга. Международные критерии IWG-MRT выделяют полную ремиссию, частичный ответ и стабильное заболевание по исчезновению или уменьшению IgM-компонента и инфильтрации костного мозга, а также по контролю симптомов.

Прогноз макроглобулинемии Вальденстрема в целом благоприятнее, чем при многих других гематологических неоплазиях. Благодаря совершенствованию терапии и мониторинга медиана выживаемости в современных когортах превышает 10 лет. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, однако, зависят от многих факторов, включая пожилой возраст, тяжёлую анемию, тромбоцитопению, неблагоприятные мутации, высокий уровень бета-2-микроглобулина и раннее развитие осложнений, таких как гипервязкость, нейропатия и амилоидоз.

У многих пациентов заболевание годами остаётся индолентным и контролируемым, позволяя сохранять удовлетворительное качество жизни и получать лечение амбулаторно. У меньшей доли развиваются более агрессивные или устойчивые к стандартной терапии формы, требующие специализированного подхода и доступа к инновационным методам в референсных центрах. Трансформация в более агрессивную лимфому, известная как трансформация Рихтера, встречается редко, но должна учитываться при длительном наблюдении.

Оптимальное ведение макроглобулинемии Вальденстрема основывается на индивидуальном подходе, мультидисциплинарном взаимодействии гематологов, неврологов и специалистов по внутренним болезням, а также постоянном учёте новых терапевтических возможностей, которые продолжают улучшать прогноз и перспективу длительного контроля заболевания.

Осложнения

Осложнения макроглобулинемии Вальденстрема обусловлены как самой лимфоплазмоцитарной пролиферацией, так и воздействием избыточно продуцируемого моноклонального IgM. Они могут затрагивать практически любой орган или функцию, а их тяжесть и клиническое значение значительно различаются у разных пациентов. Своевременное выявление и оптимальное лечение осложнений являются центральной частью терапии и наблюдения.

Одним из наиболее опасных осложнений является синдром гипервязкости, возникающий при такой концентрации циркулирующего IgM, которая изменяет текучесть плазмы и нарушает микроциркуляцию. Клинические признаки включают усиливающуюся головную боль, головокружение, нарушения зрения, включая затуманивание и ретинальные кровоизлияния, шум в ушах и спутанность сознания, а в тяжёлых случаях очаговый неврологический дефицит, судороги и кому. Частые геморрагические проявления, такие как эпистаксис, кровоточивость дёсен и меноррагия, связаны одновременно с затруднением кровотока и нарушением функции тромбоцитов, что повышает риск спонтанного кровотечения.

Другой важной группой осложнений являются аутоиммунные и дизиммунные проявления. Моноклональный IgM может действовать как аутоантитело и вызывать холодовую агглютининовую гемолитическую анемию с желтухой, феноменом Рейно и спленомегалией, а иногда иммунную тромбоцитопению. Медленно прогрессирующая сенсомоторная периферическая нейропатия может быть обусловлена как прямым воздействием IgM на периферические нервы, так и иммунно-опосредованной демиелинизацией, существенно ухудшая качество жизни и на поздних стадиях приводя к утрате функциональной самостоятельности.

Осложнения криоглобулинемии включают феномен Рейно, пурпуру, кожные язвы, артралгии и в наиболее тяжёлых случаях мембранопролиферативный гломерулонефрит с риском прогрессирующей почечной недостаточности. У пациентов с высоким уровнем криоглобулинов даже воздействие низкой температуры может спровоцировать острый эпизод.

Особое место занимает вторичный AL-амилоидоз, развивающийся при отложении в тканях лёгких цепей, продуцируемых опухолевым клоном. Он может приводить к рестриктивной сердечной недостаточности, нефротическому синдрому, макроглоссии, автономной нейропатии и крайне тяжёлым клиническим состояниям. Ранняя диагностика амилоидоза с помощью биопсии и типирования белка отложений необходима для своевременного начала специфического лечения.

Не менее значимы инфекционные осложнения, которым способствуют как нарушение иммунной функции вследствие вторичной поликлональной гипогаммаглобулинемии, так и миелосупрессивное действие терапии. Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции могут иметь тяжёлое или молниеносное течение, особенно у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию, моноклональные антитела или ингибиторы BTK.

В отдалённом периоде у пациентов могут развиваться поздние осложнения лечения, включая вторичную миелодисплазию, острый лейкоз, органную токсичность, прежде всего сердечную, почечную и неврологическую, бесплодие и несколько повышенный риск вторых первичных опухолей. Возможна также редкая трансформация в агрессивную лимфому, или «трансформация Рихтера», сопровождающаяся внезапным клиническим ухудшением, быстрым прогрессированием и необходимостью терапии спасения.

Нередко недооцениваемые психологические и социальные осложнения включают хроническую тревогу, депрессию, стресс, связанный с диагнозом и риском прогрессирования, а также функциональные и социальные ограничения вследствие нейропатии, повторных трансфузий или частых посещений больницы. Для поддержания максимально возможного качества жизни в долгосрочной перспективе необходим мультидисциплинарный подход с психологической помощью и реабилитацией.

Профилактика, раннее выявление и активное лечение осложнений с помощью целевых мер, включая плазмаферез, иммуноглобулины, трансфузионную поддержку, противоинфекционную профилактику и реабилитационную терапию, наряду со специализированным гематологическим наблюдением являются неотъемлемой частью успешного лечения макроглобулинемии Вальденстрема.

Литература
1. Owen RG et al. Clinicopathological definition of Waldenström's macroglobulinemia: Consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia. Seminars in Oncology. 2003;30(2):110-115.
2. Tedeschi A et al. Waldenström’s macroglobulinemia: current treatment algorithm and future perspectives. Leukemia. 2022;36(10):2429-2443.
3. Treon SP et al. MYD88 and CXCR4 mutations in Waldenström's macroglobulinemia: a review of the literature. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2018;32(5):759-770.
4. Dimopoulos MA et al. Diagnosis and management of Waldenström’s macroglobulinemia. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(29):3431-3442.
5. Buske C et al. Waldenström’s macroglobulinemia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2018;29(Suppl 4):iv41-iv50.
6. Castillo JJ et al. Prognostic factors and scoring systems in Waldenström’s macroglobulinemia. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2013;13(3):251-256.
7. Kapoor P et al. Waldenström macroglobulinemia: pathogenesis, clinical presentation, and new treatment paradigms. Oncology (Williston Park). 2019;33(3):91-100.
8. Ghobrial IM et al. Pathogenesis and management of Waldenström’s macroglobulinemia. New England Journal of Medicine. 2012;367(9):826-833.
9. Kastritis E et al. Updated treatment recommendations from the Eighth International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia. Blood Reviews. 2023;61:101012.
10. Lin P et al. Waldenström’s macroglobulinemia: clinical features, laboratory findings, and pathogenesis. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2016;140(12):1450-1457.
11. Sacco A et al. Neurological complications of Waldenström’s macroglobulinemia. British Journal of Haematology. 2015;171(5):713-724.
12. Morra E et al. Long-term outcomes and treatment strategies in Waldenström’s macroglobulinemia. Leukemia & Lymphoma. 2011;52(5):761-769.