Моноклональная гаммапатия неврологического значения (MGNS)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Моноклональная гаммапатия неврологического значения (MGNS) представляет собой недавно выделенную клиническую нозологическую единицу, объединяющую периферические неврологические расстройства, обусловленные наличием и продукцией моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов патологическим B-клеточным либо плазмоклеточным клоном, при отсутствии диагностических критериев манифестного гематологического злокачественного новообразования, такого как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема или агрессивная лимфома.

По аналогии с моноклональной гаммапатией почечного значения (MGRS), MGNS относится к так называемым моноклональным гаммапатиям «клинического значения», при которых моноклональный белок непосредственно выступает патогенным фактором и вызывает тканевое повреждение, в данном случае периферической нервной системы, даже при отсутствии распространённой гематологической опухоли или выраженного системного поражения.

Клинически MGNS включает различные хронические нейропатии, прежде всего дистальную приобретённую демиелинизирующую сенсорно-моторную нейропатию, типичную для IgM-анти-MAG гаммапатий, сенсорную аксональную нейропатию и мультифокальные полинейропатии, а также более редкие специфические формы, связанные с моноклональными IgG или IgA. Центральным патогенетическим механизмом является токсическое либо аутоиммунное воздействие моноклонального компонента на структуры периферического нерва, включая антигены миелина или аксона.

С эпидемиологической точки зрения истинную распространённость MGNS трудно определить как из-за недавнего выделения этой нозологии, так и вследствие частого клинического перекрытия с другими хроническими нейропатиями, особенно у пожилых лиц. Тем не менее предполагается, что примерно 10–20% хронических идиопатических нейропатий у взрослых связаны с моноклональной гаммапатией, преимущественно IgM-типа, причём риск постепенно возрастает с возрастом. Наибольшая частота отмечается в шестом-восьмом десятилетиях жизни, с небольшим преобладанием мужчин.

Диагноз нередко устанавливают поздно из-за медленного прогрессирования симптомов, низкой специфичности клинической картины и небольшой концентрации моноклонального компонента. Однако раннее распознавание MGNS имеет принципиальное значение: только установление причинной связи между нейропатией и моноклональным компонентом позволяет назначить целенаправленное лечение и существенно изменить функциональный прогноз.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиологической основой MGNS служит патологическая продукция моноклональных иммуноглобулинов, преимущественно IgM, но также IgG или IgA, расширенным клоном B-клеток либо плазматических клеток при отсутствии диагностических критериев множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или других манифестных гематологических опухолей. В большинстве случаев MGNS развивается на фоне моноклональной гаммапатии неопределённого значения (MGUS), но может выявляться и при индолентной лимфопролиферации либо плазмоклеточной дискразии, ещё не достигшей стадии развёрнутого новообразования.
При наиболее типичной форме нейропатия связана с IgM, обладающими аутоантительной активностью против миелин-ассоциированного гликопротеина (анти-MAG), однако описаны варианты, обусловленные моноклональными IgG или IgA и реализующие иные механизмы повреждения.

Факторы риска развития MGNS в целом совпадают с факторами риска моноклональных гаммапатий: пожилой возраст, мужской пол, семейный анамнез плазмоклеточных или лимфопролиферативных заболеваний, воздействие радиации либо химических веществ, хроническая иммуносупрессия и, вероятно, генетическая предрасположенность, способствующая пролиферации и выживанию B-клеточных и плазмоклеточных клонов. При этом нейропатия возникает лишь у меньшей части пациентов с MGUS или другими гаммапатиями, что указывает на ключевое значение специфических аутоиммунных либо токсических свойств продуцируемых иммуноглобулинов.

С патогенетической точки зрения неврологическое повреждение при MGNS обусловлено главным образом двумя механизмами:

• Аутоантительная активность: моноклональные иммуноглобулины, особенно IgM, могут распознавать антигены миелина периферических нервов, такие как миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG), ганглиозиды GM1 и GD1b либо другие компоненты перехвата Ранвье. Связывание иммуноглобулинов с миелиновыми мишенями активирует каскад комплемента и приводит к формированию хронических демиелинизирующих поражений с дезорганизацией и утратой миелиновой оболочки.
• Прямое токсическое действие: при некоторых формах, связанных с IgG или IgA, моноклональные иммуноглобулины либо их фрагменты могут непосредственно откладываться в периферических нервах или оказывать токсическое воздействие на нейроны и шванновские клетки, способствуя аксональной дегенерации и прогрессирующей утрате нервных волокон.

Некоторые варианты MGNS характеризуются образованием иммунных комплексов, которые откладываются в сосудах периферических нервов, вызывая васкулит, связанный с моноклональными иммуноглобулинами, и активируя воспалительные и ишемические механизмы неврологической дисфункции.

На патофизиологическом уровне повреждение зависит от локализации, интенсивности и продолжительности воздействия моноклонального компонента. При хронической демиелинизирующей нейропатии, связанной с IgM-анти-MAG, преобладает диффузная сегментарная демиелинизация, приводящая к замедлению нервной проводимости, мультифокальным блокам и дезорганизации перехватов Ранвье; симптомы преимущественно чувствительные и дистальные. При аксональных формах повреждение непосредственно локализуется в нервных волокнах с прогрессирующей утратой двигательных и чувствительных единиц.
Поражение может быть симметричным и дистальным, что наиболее типично, либо иметь мультифокальный и прогрессирующий характер, иногда с быстрым ухудшением, особенно при депозитных или васкулитических вариантах.

Тяжесть клинической картины и скорость прогрессирования зависят от множества факторов: титра и аффинности моноклонального компонента, структурных особенностей иммуноглобулинов, индивидуальных генетических факторов и сопутствующих предрасполагающих состояний, например сахарного диабета или сосудистых заболеваний. Во многих случаях течение медленное и скрытое, однако существуют быстро прогрессирующие формы, способные за короткое время привести к тяжёлой инвалидизации.

В целом MGNS является показательной моделью аутоиммунного заболевания, опосредованного моноклональными иммуноглобулинами, при котором раннее распознавание патогенетического механизма позволяет выбрать специфическую терапевтическую стратегию и предотвратить необратимое ухудшение неврологической функции.

Клинические проявления

Клинические проявления MGNS крайне неоднородны и зависят как от изотипа моноклонального компонента, так и от конкретного патогенетического механизма. В целом заболевание проявляется прогрессирующей хронической периферической нейропатией, часто с малозаметным началом и медленным течением, которая может поражать различные отделы периферической нервной системы и формировать разные клинические варианты в зависимости от типа иммуноглобулина и антигенных мишеней.

При наиболее типичной форме, связанной с моноклональными IgM-анти-MAG, развивается дистальная демиелинизирующая сенсорно-моторная нейропатия, характеризующаяся парестезиями, гипестезией и онемением конечностей, прежде всего стоп и кистей, симметричной дистальной слабостью, выпадением сухожильных рефлексов, то есть арефлексией, и сенситивной атаксией. В клинической картине доминируют чувствительные нарушения: покалывание, снижение вибрационной чувствительности и проприоцепции, которые могут приводить к неустойчивости походки и падениям. Двигательная слабость обычно лёгкая или умеренная, преимущественно затрагивает дистальные мышцы нижних конечностей, а на поздних стадиях и верхние конечности. Прогрессирование медленное, но без лечения возможно значительное функциональное ограничение.

При формах, связанных с моноклональными IgG или IgA, нейропатия чаще имеет аксональный характер с чисто сенсорным или сенсорно-моторным поражением. Возникают дистальная гипестезия, нейропатическая боль, утрата болевой и температурной чувствительности и в различной степени мышечная слабость. Иногда клиническая картина имитирует нейропатию тонких волокон с жгучей болью и дизестезией либо проявляется хронической полирадикулонейропатией.

При некоторых формах, особенно при васкулитической активности или отложении иммунных комплексов, наблюдается мультифокальная полинейропатия, или множественный мононеврит, с острым либо подострым началом, асимметричными двигательными и чувствительными нарушениями, интенсивной болью и быстрым прогрессированием. Часто присутствуют системные признаки, включая лихорадку, сыпь, артралгии, синдром Рейно и периферическую пурпуру. Такие варианты чаще встречаются при моноклональной криоглобулинемии или гаммапатиях со сложной аутоантительной активностью.

При неврологическом осмотре обычно выявляются арефлексия, гипестезия по типу «носков и перчаток», снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, дистальные двигательные нарушения, более выраженные в нижних конечностях, мышечная гипотрофия на поздних стадиях и иногда деформации суставов вследствие постуральной неустойчивости. При нейропатии тонких волокон может преобладать нейропатическая боль, сопровождающаяся нарушением потоотделения или периферическими вазомоторными расстройствами.

Клиническое прогрессирование обычно медленное и постепенное при демиелинизирующих IgM-анти-MAG формах, но может быть подострым либо быстро нарастающим при депозитных и васкулитических вариантах. Без лечения заболевание приводит к прогрессирующей инвалидизации, утрате самостоятельной ходьбы, частым падениям и ухудшению качества жизни. Поражение черепных нервов и дыхательная недостаточность редки, но возможны при наиболее агрессивных формах.

Таким образом, клиническую картину MGNS определяют дистальные чувствительные нарушения, мышечная слабость, выпадение рефлексов и нейропатическая боль. Неоднородность проявлений, частое малозаметное начало и сходство с другими хроническими нейропатиями нередко приводят к поздней диагностике. Тщательная клиническая оценка, целенаправленное выявление моноклонального компонента и сопоставление с нейрофизиологическими данными необходимы для раннего распознавания MGNS и назначения эффективного лечения.

Обследование и диагностика

Диагностика MGNS сложна и требует объединения клинических, лабораторных, нейрофизиологических, иммунохимических и гистопатологических данных. Подозрение должно возникать при хронической периферической нейропатии или медленно прогрессирующей полинейропатии, особенно у взрослых и пожилых пациентов, если в сыворотке или моче выявляется даже низкоуровневый моноклональный компонент и исключено манифестное гематологическое заболевание.

Первичное обследование включает стандартные и специальные лабораторные исследования: общий анализ крови, определение IgG, IgA и IgM, электрофорез сыворотки и мочи с иммунофиксацией, количественное определение свободных лёгких цепей и отношения каппа/лямбда, маркеры органного повреждения, исследование на ВИЧ, HCV и HBV и исключение других причин нейропатии.
Для выявления моноклонального компонента могут потребоваться высокочувствительные методы, поскольку его концентрация иногда крайне мала. При наличии моноклонального IgM обязательно определяют антитела к MAG, ганглиозидам и другим нервным аутоантигенам.

Нейрофизиологическое исследование, включающее электромиографию и исследование нервной проводимости, является ключевым методом характеристики нейропатии. Демиелинизирующие формы, типичные для IgM-анти-MAG, характеризуются замедлением скорости проведения, мультифокальными блоками и увеличением дистальных латентностей, тогда как при аксональных формах, чаще связанных с IgG или IgA, выявляются снижение амплитуды потенциалов и утрата двигательных либо чувствительных единиц. Нейрофизиологический паттерн нередко имеет решающее значение в дифференциальной диагностике с CIDP, диабетическими и токсическими нейропатиями.

Исследование спинномозговой жидкости может выявить повышение концентрации белка, небольшой плеоцитоз и моноклональные либо олигоклональные иммуноглобулины, но эти изменения не являются патогномоничными. Биопсия икроножного нерва требуется редко; она может показать утрату миелинизированных волокон, сегментацию миелина, отложения иммуноглобулинов, а при васкулитических формах признаки сосудистого воспаления.

Центральным этапом диагностики является доказательство причинной связи между нейропатией и моноклональным компонентом. Клинически значимая нейропатия развивается лишь у меньшинства лиц с моноклональной гаммапатией, поэтому предположение должно подтверждаться иммунопатологическими данными и исключением других причин.

Международные диагностические критерии MGNS, основанные на рекомендациях профильных рабочих групп и современных консенсусах, предусматривают одновременное наличие следующих признаков:

• Клинически значимая хроническая периферическая нейропатия с дистальными чувствительными или двигательными симптомами, гипестезией, слабостью и арефлексией, не объясняемая другими известными причинами;
• Выявление в сыворотке или моче низкоуровневого моноклонального компонента IgM, IgG, IgA либо лёгких цепей, продуцируемого B-клеточным или плазмоклеточным клоном без признаков опухолевого заболевания;
• Отсутствие критериев множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, агрессивной B-клеточной лимфомы или другого манифестного гематологического новообразования;
• Иммунопатологическая связь между моноклональным компонентом и неврологическим повреждением, например наличие антител к MAG или ганглиозидам, отложений иммуноглобулинов в нерве либо положительной иммунофиксации спинномозговой жидкости;
• Исключение других системных или метаболических причин хронической периферической нейропатии, включая сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, вирусные инфекции, дефицит питательных веществ и нейротоксичные лекарственные препараты.

Высокий титр антител к MAG считается высокоспецифичным признаком и в сочетании с симметричной демиелинизирующей нейрофизиологической картиной позволяет практически достоверно диагностировать IgM-вариант. При отсутствии таких маркеров диагноз остаётся вероятным и должен опираться на исключение других этиологических факторов и положительный ответ на специфическую терапию моноклональной гаммапатии.

К дополнительным обследованиям относятся гематологическая оценка с аспирацией и трепанобиопсией костного мозга и проточной цитометрией, визуализирующие исследования, включая МРТ костного мозга и нервов и ПЭТ/КТ по показаниям, генетическое тестирование при подозрении на семейный или редкий вариант и мониторинг признаков прогрессирования, таких как увеличение моноклонального компонента или ухудшение нейрофизиологических параметров.

Ранняя и точная диагностика MGNS позволяет своевременно направить пациента на целевое лечение, предотвратить дальнейшее нарастание неврологической инвалидизации и существенно улучшить функциональный прогноз.

Лечение и прогноз

Лечение MGNS основывается на принципе селективного подавления или уменьшения продукции моноклонального компонента, ответственного за неврологическое повреждение, даже при отсутствии манифестного гематологического злокачественного новообразования. Терапевтическую стратегию выбирают с учётом изотипа гаммапатии, титра и свойств аутоантител, клинической картины и тяжести нейропатии, а также возраста, сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.

При формах, связанных с IgM-анти-MAG, которые считаются наиболее типичным и хорошо изученным вариантом MGNS, первой линией служит иммунохимиотерапия, направленная на B-лимфоциты, продуцирующие патологические IgM. Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20, является основой лечения и применяется в монотерапии либо в сочетании с щадящими схемами, включающими циклофосфамид, бендамустин или флударабин, с целью эрадикации B-клеточного клона и постепенного снижения титра антител к MAG. При частичном ответе или рецидиве могут использоваться более активные препараты, например ибрутиниб, ингибитор тирозинкиназы Брутона, особенно при фенотипе макроглобулинемии Вальденстрема или мутации MYD88 L265P.

Формы, связанные с моноклональными IgG или IgA, требуют индивидуального подхода, который может включать иммуносупрессивную терапию, кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез при быстро прогрессирующем течении, иммуномодулирующие препараты, а в отдельных случаях схемы против плазматических клеток, применяемые при плазмоклеточных дискразиях, включая леналидомид, бортезомиб и дексаметазон, под наблюдением гематолога.

Терапевтический плазмаферез показан при остром начале, быстро прогрессирующей нейропатии или исключительно высоком титре циркулирующих аутоантител. Он позволяет временно удалить патогенные иммуноглобулины и уменьшить симптомы до развития эффекта цитотоксической или иммуносупрессивной терапии.

Внутривенные иммуноглобулины (IVIG) обладают определённой эффективностью при демиелинизирующих вариантах, особенно на ранних стадиях и при невысоком титре антител. Длительное применение кортикостероидов обычно ограничено побочными эффектами и невысокой эффективностью в отношении специфического аутоиммунного механизма MGNS.

Поддерживающая терапия имеет принципиальное значение для качества жизни и включает нейромоторную реабилитацию, физиотерапию для профилактики инвалидизации, лечение нейропатической боли противоэпилептическими средствами, трициклическими антидепрессантами, дулоксетином или габапентиноидами, коррекцию вегетативных нарушений и контроль питания. При тяжёлом течении необходим мультидисциплинарный подход с участием невролога, гематолога, врача физической и реабилитационной медицины и специалиста по лечению боли.

Прогноз MGNS зависит от типа иммуноглобулина, скорости прогрессирования, титра аутоантител, своевременности диагностики и эффективности специфического лечения. IgM-анти-MAG формы обычно прогрессируют медленно, но без лечения могут привести к тяжёлой инвалидизации. Благоприятный иммунологический и клинический ответ сопровождается прекращением прогрессирования, а у значительной части пациентов частичным функциональным восстановлением. Формы, связанные с IgG или IgA, отложениями иммуноглобулинов либо васкулитом, могут быть более агрессивными и требовать более интенсивного и длительного лечения.

Диспансерное наблюдение включает регулярную клиническую оценку, контроль концентрации моноклонального компонента и титра аутоантител, повторные нейрофизиологические исследования и наблюдение за возможной трансформацией гаммапатии в манифестное гематологическое новообразование. При рецидиве или ухудшении состояния терапию усиливают либо назначают новые препараты.

В целом ведение MGNS требует своевременного, персонализированного и мультидисциплинарного подхода, направленного на ограничение прогрессирования неврологической инвалидизации, уменьшение симптомов и улучшение качества жизни пациентов с этой иммунноопосредованной нейропатией.

Осложнения

Осложнения MGNS существенно влияют на качество жизни и функциональный прогноз. Они обусловлены прогрессированием хронической периферической нейропатии, прямым воздействием моноклональных иммуноглобулинов и последствиями иммуносупрессивного или противоопухолевого лечения.

Основным осложнением является прогрессирующая неврологическая инвалидизация. Без лечения или при резистентности к терапии нейропатия может привести к выраженному снижению силы дистальных мышц, тяжёлым чувствительным нарушениям, атаксии и невозможности самостоятельно ходить. Функциональные ограничения могут распространяться на повседневные действия, включая одевание, приём пищи и личную гигиену, а в наиболее тяжёлых случаях приводить к полной зависимости от посторонней помощи.

Хроническая нейропатическая боль, часто плохо отвечающая на обычные анальгетики, является распространённым и трудно поддающимся лечению осложнением, ухудшающим сон, настроение и работоспособность. Она может сопровождаться дизестезией, аллодинией и нарушением температурной и болевой чувствительности.

На поздних стадиях поражение тонких нервных волокон может вызывать вегетативные осложнения: ортостатическую гипотензию, аритмии, нарушения потоотделения, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, включая запор и диарею, недержание мочи и нарушение терморегуляции.

Мышечная слабость и гипотрофия дистальных мышц в сочетании с арефлексией повышают риск травматических падений, переломов и повреждений суставов, включая подвывихи и вторичные костно-суставные деформации вследствие неустойчивости и атаксии.

Значимы и психосоциальные осложнения: тревога, депрессия, социальная изоляция и потеря самостоятельности, повышающие риск вторичных депрессивных расстройств и снижающие качество жизни. Влияние заболевания на семейную и профессиональную сферу часто недооценивается и требует специальной поддержки.

К ятрогенным осложнениям иммуносупрессивного или противоопухолевого лечения относятся оппортунистические бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, цитопении, включая анемию, нейтропению и тромбоцитопению, печёночная, почечная или сердечная токсичность, аллергические реакции и при длительной терапии теоретический риск вторичных новообразований.

У пациентов, получающих ритуксимаб или другие препараты против CD20, необходимо тщательно контролировать риск реактивации гепатита B, тяжёлых вирусных инфекций и стойкой гипогаммаглобулинемии, применяя соответствующую профилактику и лабораторное наблюдение.

Редким, но серьёзным осложнением является трансформация моноклональной гаммапатии в манифестное гематологическое новообразование, например макроглобулинемию Вальденстрема, множественную миелому или B-клеточную лимфому, что требует длительного гематологического наблюдения.

Таким образом, профилактика и лечение осложнений составляют неотъемлемую часть ведения MGNS. Предотвращение падений, раннее лечение нейропатической боли, психологическая и социальная поддержка, контроль инфекций и функции органов, а также гематологическое наблюдение необходимы для сохранения остаточной неврологической функции, улучшения качества жизни и долгосрочного прогноза пациента.

Литература
1. Latov N. et al. Monoclonal gammopathy of neurological significance: clinical features, diagnosis, and management. Nature Reviews Neurology. 19(1), 2023, 16-32.
2. Kelly J.J. et al. Neuropathy associated with monoclonal gammopathy: what every neurologist should know. Muscle & Nerve. 67(2), 2023, 117-132.
3. Brannagan T.H. et al. Pathogenesis and treatment of neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Current Opinion in Neurology. 35(5), 2022, 676-684.
4. Katz J.S. et al. Diagnosis and treatment of IgM anti-MAG neuropathy. Current Treatment Options in Neurology. 25(1), 2023, 1-13.
5. Dalakas M.C. et al. Update on immune neuropathies with monoclonal gammopathy. Journal of Neurology. 269(4), 2022, 1854-1865.
6. Vallat J.M. et al. Clinical and pathological aspects of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Journal of the Peripheral Nervous System. 28(1), 2023, 13-30.
7. Dispenzieri A. et al. Monoclonal gammopathies and their neurological significance. Blood. 139(9), 2022, 1347-1360.
8. Gonzalez-Duarte A. et al. Monoclonal gammopathies of neurological significance: diagnosis and management. Seminars in Neurology. 42(3), 2022, 259-271.
9. Lehmann H.C. et al. Advances in diagnosis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 15, 2022, 17562864221093977.
10. Querol L. et al. Diagnostic criteria and new perspectives in monoclonal gammopathy of neurological significance. Neurología. 37(4), 2022, 281-292.
11. Svarstad E. et al. Monoclonal gammopathy-associated neuropathies: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Acta Neurologica Scandinavica. 147(2), 2023, 105-118.