Моноклональные криоглобулинемии
(криоглобулинемия типа I)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Моноклональные криоглобулинемии, обычно обозначаемые как криоглобулинемия типа I, представляют собой редкую группу иммунологических нарушений, характеризующихся присутствием в сыворотке моноклональных криоглобулинов: патологических иммуноглобулинов, продуцируемых неопластическим клоном, которые преципитируют при температуре ниже 37°C и вновь растворяются при нагревании. Эти преципитирующие белки почти всегда представлены моноклональным иммуноглобулином M (IgM), реже IgG и исключительно редко IgA, которые избыточно продуцируются клоном патологических B-клеток или плазматических клеток.

Криоглобулинемия типа I отчетливо отличается от смешанных форм (типов II и III) моноклональным происхождением и почти постоянной связью с основной моноклональной гаммапатией, такой как макроглобулинемия Вальденстрема, множественная миелома или другое лимфопролиферативное новообразование (индолентная B-клеточная лимфома, хронический лимфолейкоз). Реже она связана с моноклональной гаммапатией неопределенного значения (MGUS), особенно у пожилых людей.

С клинической и патогенетической точки зрения преципитация криоглобулинов вызывает депозитную васкулопатию и обструкцию микроциркуляторного русла с ишемическим повреждением тканей, которое может поражать различные области, прежде всего кожу, почки, периферическую нервную систему, а в тяжелых случаях и внутренние органы.

Эпидемиология моноклональных криоглобулинемий отражает распределение основных моноклональных гаммапатий. Это редкое состояние с расчетной заболеваемостью 1–2 случая на миллион человек в год и общей распространенностью менее 5 случаев на миллион. Средний возраст на момент диагностики составляет 55–70 лет, отмечается небольшое преобладание мужчин. В западных странах подавляющее большинство криоглобулинемий относятся к смешанным типам II и III; моноклональная форма типа I составляет около 10–15% всех подтвержденных случаев.

Диагностика часто запаздывает вследствие скрытой клинической картины и недостаточной настороженности врача, особенно при олигосимптомных формах. У многих пациентов криоглобулинемию выявляют только после появления острых сосудистых осложнений или органных проявлений. Раннее обнаружение моноклонального компонента и активный поиск характерных клинических и лабораторных признаков необходимы для снижения риска необратимого повреждения.

Моноклональная криоглобулинемия типа I характеризуется высоким риском заболеваемости и смертности, особенно при ишемических осложнениях или опухолевом прогрессировании основной гаммапатии.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиологической основой моноклональной криоглобулинемии типа I является аномальная продукция криопреципитирующих моноклональных иммуноглобулинов неопластическим клоном зрелых B-клеток или плазматических клеток. Почти во всех случаях криоглобулин представляет собой моноклональный IgM, реже IgG или IgA, с ревматоидной активностью или без нее.

Наиболее частыми основными заболеваниями являются макроглобулинемия Вальденстрема, множественная миелома и другие индолентные B-клеточные лимфомы, однако причиной могут быть и моноклональные гаммапатии неопределенного значения (MGUS), особенно у пожилых пациентов.

Наличие моноклональных криоглобулинов в сыворотке считается лабораторным проявлением плазмоклеточной или лимфопролиферативной дискразии, поэтому после их выявления всегда необходимо систематически искать основное новообразование.

Факторы риска совпадают с факторами моноклональных гаммапатий: пожилой возраст, мужской пол, личный или семейный анамнез плазмоклеточных дискразий, хронические иммуносупрессивные состояния, аутоиммунные заболевания и воздействие некоторых химических веществ, например пестицидов и растворителей, способных способствовать генетической нестабильности и неопластической трансформации B-клеток. Однако клинически значимая криоглобулинемия развивается лишь у меньшинства пациентов с моноклональной гаммапатией: способность иммуноглобулинов агрегировать и преципитировать при низкой температуре определяется специфическими мутациями и структурными изменениями.

С патогенетической точки зрения основным механизмом является синтез и секреция нестабильных моноклональных иммуноглобулинов, которые преципитируют при температуре ниже 37°C.
При снижении температуры периферических тканей, например под воздействием холода, криоглобулины выпадают в осадок в плазме и образуют агрегаты, закупоривающие мелкие кровеносные сосуды.
Физико-химические свойства криоглобулинов зависят от структуры вариабельных областей моноклональных иммуноглобулинов, которая придает им выраженную склонность к самоагрегации, особенно при высокой концентрации или изменениях плазменного микроокружения, включая pH, ионный состав, наличие липидов и вспомогательных белков.

Преципитация обратима: при нагревании сыворотки или восстановлении нормальной температуры тела криоглобулины вновь растворяются. Однако повторная преципитация в периферическом микроциркуляторном русле вызывает кумулятивное повреждение, особенно в более холодных участках тела, таких как кисти, стопы, уши и нос.

Отложение криоглобулинов вызывает два основных механизма тканевого повреждения:

• Механическая обструкция микроциркуляторного русла вследствие преципитации и агрегации иммуноглобулинов со снижением кровотока, гипоксией и ишемией. Этот процесс вызывает типичные периферические сосудистые проявления криоглобулинемии типа I: сетчатое ливедо, акроцианоз, феномен Рейно, ишемические язвы и в наиболее тяжелых случаях дистальную гангрену.
• Депозитная васкулопатия: присутствие криоглобулинов в стенках сосудов вызывает активацию эндотелия, микрососудистое повреждение, отек и иногда локальный тромбоз. В отличие от смешанных криоглобулинемий типов II и III, при моноклональной криоглобулинемии типа I иммунно-опосредованный васкулит встречается редко: поражения обычно обусловлены чисто механическими и ишемическими механизмами, а не отложением иммунных комплексов или массивной активацией комплемента.

Наиболее часто поражаются кожа и подкожная клетчатка, почки, где возможны криоглобулинемический гломерулонефрит или тромботическая микроангиопатия, и периферическая нервная система с сенсорной и моторной нейропатией. Вовлекаться могут также печень, легкие, желудочно-кишечный тракт и в крайних случаях центральная нервная система.

Тяжесть и скорость клинического прогрессирования зависят от концентрации криоглобулинов в сыворотке, природы и агрессивности основного новообразования, а также индивидуальных факторов, включая сосудистые сопутствующие заболевания, восприимчивость периферических тканей к ишемии и эффективность терморегуляции.

В целом моноклональная криоглобулинемия типа I является клиническим проявлением взаимодействия биологии лимфопролиферативного или плазмоклеточного новообразования и особых физико-химических свойств продуцируемых моноклональных иммуноглобулинов, что при отсутствии раннего этиологического лечения приводит к прогрессирующему и часто необратимому органному повреждению.

Клинические проявления

Моноклональная криоглобулинемия типа I отличается разнообразием клинических проявлений, отражающих сосудистый патогенез и ишемическое повреждение, вызванное преципитацией моноклональных криоглобулинов.

Дебют может быть:

• постепенным, со слабо выраженными и неспецифическими симптомами,
• внезапным, после воздействия холода или повышения концентрации криоглобулинов в сыворотке.

Тяжесть и распространенность клинической картины зависят от количества и характеристик патологических иммуноглобулинов, выраженности васкулопатии и пораженного органа-мишени.

Кожные проявления относятся к наиболее характерным и частым и нередко являются первым признаком заболевания. Наиболее типичен стойкий или интермиттирующий акроцианоз конечностей, пальцев кистей и стоп, ушных раковин и носа, усиливающийся на холоде. Возможны сетчатое ливедо, сетчатая пурпура, феномен Рейно, иногда осложненный язвами пальцев или некрозом, ишемические язвы и в наиболее тяжелых случаях дистальная гангрена. У некоторых пациентов появляются эритематозные бляшки, петехии, подкожные узлы или воспалительные инфильтраты. Кожа может быть холодной, бледной и болезненной, особенно при острой ишемии.

Поражение почек является тяжелым и относительно частым осложнением, обусловленным обструкцией клубочковых капилляров преципитировавшими криоглобулинами. Наблюдаются мембранопролиферативный гломерулонефрит и, реже, тромботическая микроангиопатия. Клинически криоглобулинемическая нефропатия проявляется протеинурией различной степени, вплоть до нефротического синдрома, микроскопической или макроскопической гематурией, быстропрогрессирующей почечной недостаточностью и артериальной гипертензией. На поздних стадиях возможна терминальная хроническая почечная недостаточность. Эритроцитарные цилиндры, дисморфные эритроциты и селективная или смешанная протеинурия в осадке мочи являются характерными, но не патогномоничными признаками.

Периферическая нервная система поражается у значительной доли пациентов, обычно в виде дистальной, симметричной и прогрессирующей сенсомоторной полинейропатии. Пациенты отмечают парестезии, гипестезию, жгучую или простреливающую боль, мышечную слабость, а в тяжелых случаях двигательный дефицит и снижение силы в конечностях. Возможна также вегетативная нейропатия с нарушениями потоотделения, моторики кишечника, ортостатической гипотензией и дисфункцией сфинктеров. Нейропатия обычно хроническая и прогрессирующая, но может резко ухудшаться при кризе массивной преципитации криоглобулинов.

Системные проявления включают нарастающую астению, непреднамеренное снижение массы тела, рецидивирующий субфебрилитет, артралгии, миалгии и иногда гриппоподобные симптомы. На поздних стадиях органное поражение может привести к полиорганной недостаточности, особенно при прогрессировании основного заболевания, такого как лимфома, миелома или макроглобулинемия.

Поражение глаз, включая ишемическую ретинопатию, кровоизлияния в сетчатку и отек диска зрительного нерва, и висцеральная ишемия кишечника, печени или селезенки встречаются редко, но возможны при высокой концентрации криоглобулинов или острых кризах. Центральная нервная система поражается исключительно редко, с многоочаговой ишемической симптоматикой, острой энцефалопатией, судорогами или цереброваскулярными событиями.

В целом моноклональная криоглобулинемия отличается от смешанных форм типов II и III преобладанием чисто сосудистых симптомов, отсутствием иммунно-опосредованного васкулита, такого как пальпируемая пурпура, выраженный артрит и некротизирующий гломерулонефрит, и частыми острыми или хроническими ишемическими проявлениями, непосредственно связанными с механической обструкцией микроциркуляции. Клиническая картина часто прогрессирует и может быстро ухудшаться на холоде или при повышении концентрации криоглобулинов.

Вариабельность проявлений и возможность моносимптомного или малосимптомного дебюта затрудняют раннюю диагностику и требуют высокой клинической настороженности и тесного взаимодействия нефролога, гематолога, невролога и других специалистов.

Обследование и диагностика

Диагностика моноклональной криоглобулинемии типа I требует структурированного междисциплинарного подхода из-за разнообразия клинических проявлений и их сходства с другими васкулопатиями и моноклональными гаммапатиями.

Подозрение должно возникать при рецидивирующих периферических сосудистых проявлениях, язвах пальцев, атипичном феномене Рейно, впервые возникшей периферической нейропатии, признаках мембранопролиферативного гломерулонефрита или документированной моноклональной гаммапатии, особенно у пожилых пациентов.

Диагностический процесс начинается с подробной клинической оценки и целевых лабораторных исследований.
Основным тестом является исследование криоглобулинов сыворотки, требующее строгого соблюдения правил забора, обработки и хранения образца при температуре тела для предотвращения преждевременной преципитации и ложноотрицательных результатов. После свертывания при 37°C сыворотку отделяют и охлаждают до 4°C на 1–7 дней: появление желатинозного осадка, растворяющегося при нагревании, подтверждает наличие криоглобулинов. Последующая иммунохимическая характеристика осадка позволяет отличить моноклональную криоглобулинемию типа I от смешанных типов II и III.

Иммунофиксация сыворотки и мочи позволяет определить моноклональную природу криоглобулинов, обычно IgM каппа, реже IgG или IgA.
Электрофорез сыворотки может выявить моноклональную полосу или пик, тесно связанный с концентрацией криоглобулинов.
Количественное определение иммуноглобулинов сыворотки может выявить моноклональную гипергаммаглобулинемию. Одновременно рекомендуется измерение свободных легких цепей каппа и лямбда и расчет их соотношения для обнаружения скрытой клональности.

После подтверждения моноклональных криоглобулинов необходимо провести систематический поиск основного гематологического заболевания посредством аспирации и трепанобиопсии костного мозга, иммунофенотипирования, цитогенетических и молекулярных исследований. Целью является выявление лимфомы, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или MGUS. При клинических признаках органного поражения выполняют биопсию почки, кожи или нерва для непосредственной гистологической оценки повреждения.

Визуализационные исследования, включая УЗИ брюшной полости, КТ всего тела, ПЭТ, МРТ головного мозга и позвоночника, применяют для стадирования лимфопролиферативного заболевания, выявления экстрамедуллярных очагов и органных осложнений. Функциональные исследования, включая оценку функции почек, электромиографию и исследование нервной проводимости, помогают определить клиническую картину и степень тканевого повреждения.

Окончательный диагноз моноклональной криоглобулинемии типа I требует одновременного наличия следующих международно признанных критериев:

• Подтверждение моноклональных криоглобулинов в сыворотке с помощью теста преципитации и иммунофиксации;
• Выявление основной моноклональной гаммапатии (макроглобулинемия Вальденстрема, множественная миелома, MGUS, индолентная B-клеточная лимфома);
• Отсутствие поликлональных компонентов или иммунных комплексов в криоглобулиновом осадке;
• Совместимые клинические и/или гистологические проявления (периферическая васкулопатия, гломерулонефрит, нейропатия, ишемическое органное повреждение);
• Исключение смешанных криоглобулинемий типов II и III и других причин васкулопатии, не связанных с криоглобулинами.

Диагностическая оценка всегда требует комплексного междисциплинарного подхода и основывается на тесном сопоставлении клинических, лабораторных и патоморфологических данных. Своевременное и точное распознавание криоглобулинемии типа I позволяет назначить целевое лечение, необходимое для профилактики необратимых ишемических осложнений и контроля основного новообразования.

Лечение и прогноз

Лечение моноклональной криоглобулинемии типа I основано на двух основных принципах: устранении или контроле основной моноклональной гаммапатии и лечении сосудистых проявлений и органных осложнений. Своевременный междисциплинарный подход необходим для предотвращения необратимого повреждения и улучшения выживаемости.

Основной целью является подавление продукции моноклональных криоглобулинов посредством противоопухолевой терапии, направленной против ответственного клона. Выбор режима зависит от основного заболевания.

При макроглобулинемии Вальденстрема или индолентной B-клеточной лимфоме применяют схемы на основе ритуксимаба, моноклонального антитела против CD20, часто в сочетании с циклофосфамидом, бендамустином, флударабином или хлорамбуцилом.
Появление ингибиторов тирозинкиназы Брутона, таких как ибрутиниб и занубрутиниб, стало важным достижением для пациентов с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием.

При моноклональной гаммапатии неопределенного значения (MGUS) лечение показано только при клинически значимых проявлениях или риске эволюции в лимфопролиферативное заболевание. В остальных случаях проводят клиническое и лабораторное наблюдение.

При множественной миеломе применяют стандартные схемы с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном, при необходимости с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у подходящих пациентов.

При острых сосудистых проявлениях или тяжелых органных осложнениях, таких как ишемические язвы, гангрена или криз массивной преципитации, может потребоваться неотложное лечение для быстрого снижения концентрации криоглобулинов и улучшения кровотока в периферических тканях.
В этих случаях проводят повторный лечебный плазмаферез в сочетании с противоопухолевой терапией, чтобы удалить циркулирующие криоглобулины и уменьшить ишемическое повреждение. Плазмаферез дает временное симптоматическое улучшение, но не заменяет этиологического лечения.

Поддерживающая терапия включает устранение факторов, способствующих преципитации, избегание холода и поддержание нормотермии, лечение кожных язв и ишемических поражений антибиотиками, современными перевязочными средствами, а при необходимости хирургической реваскуляризацией или ампутацией при гангрене, лечение нефропатии с коррекцией нефротического синдрома, контролем артериального давления и диализом на поздних стадиях, а также лечение периферической нейропатии и ее осложнений.

Мониторинг ответа основан на периодической оценке сывороточных криоглобулинов, протеинурии, функции почек, моноклонального компонента и состояния лимфопролиферативного заболевания. Критерии ответа включают снижение или исчезновение криоглобулинов, нормализацию или улучшение функции органов и ремиссию основного гематологического заболевания.

Прогноз при моноклональной криоглобулинемии типа I тесно зависит от эффективности этиологического лечения и степени органного повреждения на момент диагностики. Смертность высока у пациентов с тяжелой ишемией, выраженной почечной недостаточностью, гангреной или опухолевым прогрессированием. При раннем контроле моноклональной гаммапатии долгосрочная выживаемость значительно улучшается, а частота рецидивов и сосудистых осложнений уменьшается.

Рецидивы возможны прежде всего при персистирующем или резистентном лимфопролиферативном заболевании. В этих случаях применяют терапию спасения, новые иммунотерапевтические препараты или экспериментальные стратегии в специализированных центрах.

В целом ведение моноклональной криоглобулинемии типа I требует персонализированного междисциплинарного подхода с участием гематолога, нефролога, ревматолога, дерматолога и сосудистого хирурга для оптимального контроля основного заболевания, профилактики осложнений и улучшения качества жизни.

Осложнения

Осложнения моноклональной криоглобулинемии типа I имеют решающее значение для прогноза и качества жизни. Они преимущественно обусловлены обструктивной васкулопатией вследствие преципитации криоглобулинов, ишемическим повреждением тканей и последствиями противоопухолевой и поддерживающей терапии. Частота, тяжесть и обратимость осложнений зависят от концентрации криоглобулинов, агрессивности основного заболевания и своевременности диагностики и лечения.

Наиболее опасным и частым осложнением являются периферические ишемические поражения: акроцианоз, язвы пальцев, некроз тканей и дистальная гангрена. Они преимущественно развиваются в конечностях, ушных раковинах и носу, часто после воздействия холода или во время криза массивной преципитации. Прогрессирование до гангрены может потребовать ампутации и существенно ухудшает функциональный статус и качество жизни.

Поражение почек относится к наиболее тяжелым осложнениям и может прогрессировать до быстропрогрессирующего гломерулонефрита, нефротического синдрома и терминальной хронической почечной недостаточности. В тяжелых случаях требуется постоянный диализ, что связано с неблагоприятным прогнозом, особенно если моноклональный компонент не устранен.

Неврологические осложнения включают прогрессирующую периферическую нейропатию с сенсомоторным дефицитом, нейропатической болью, парестезиями и мышечной слабостью вплоть до утраты функциональной самостоятельности. На поздних стадиях возможны вегетативные нарушения с ортостатической гипотензией, расстройствами моторики кишечника и дисфункцией сфинктеров.

Нередки инфекционные осложнения кожи, включая целлюлит и инфицирование ишемических язв, которым способствуют сосудистая недостаточность и хронические повреждения. Инфекции могут быстро ухудшать местное и системное состояние и требуют своевременной антибактериальной терапии, а иногда хирургического вмешательства.

Гематологические и системные осложнения включают анемию, вторичный иммунодефицит вследствие противоопухолевого лечения, лейкопению и тромбоцитопению. При химиотерапии или иммунотерапии возрастает риск оппортунистических инфекций, сепсиса и органной токсичности.

Прогрессирование основного гематологического заболевания, такого как лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема или множественная миелома, является неблагоприятным прогностическим осложнением. Переход в более агрессивную или резистентную форму повышает смертность и заболеваемость как вследствие самого новообразования, так и из-за рецидива или усугубления криоглобулинемических проявлений.

Ятрогенные осложнения плазмафереза, химиотерапии и иммуносупрессии включают цитопении, почечную, печеночную и сердечную токсичность, аллергические реакции, тромботические или геморрагические осложнения и риск вторичных новообразований. Хрупкость пациентов требует тщательного баланса эффективности и переносимости терапии.

Наконец, психосоциальные осложнения, включая тревогу, депрессию, потерю самостоятельности и социальную изоляцию, встречаются часто, ухудшают приверженность лечению и качество жизни и требуют специализированной психологической и социальной поддержки.

Лечение осложнений является одним из основных компонентов комплексного ведения наряду с этиологической и поддерживающей терапией и направлено на предупреждение необратимого повреждения, снижение заболеваемости и улучшение выживаемости.

Литература
1. Ferri C. et al. Cryoglobulinemia. New England Journal of Medicine. 367(21), 2012, 2067-2078.
2. Roccatello D. et al. Cryoglobulinemic syndrome: an emerging severe systemic vasculitis. Autoimmunity Reviews. 16(7), 2017, 698-706.
3. Stone J.H. et al. Type I cryoglobulinemia: clinical and laboratory features in 64 patients. Medicine (Baltimore). 83(5), 2004, 273-288.
4. Dammacco F. et al. Monoclonal cryoglobulinemia and type I cryoglobulinemic syndrome. Autoimmunity Reviews. 16(7), 2017, 714-722.
5. Leung N. et al. Cryoglobulinemia: update on clinical and laboratory features. American Journal of Kidney Diseases. 66(2), 2015, 282-292.
6. Gragnani L. et al. Type I cryoglobulinemia: rare, but not to be overlooked. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 31(1), 2017, 143-151.
7. Bridoux F. et al. Monoclonal immunoglobulin-related diseases: cryoglobulinemia and related disorders. Seminars in Hematology. 48(1), 2011, 59-65.
8. Lacout J.L. et al. Type I cryoglobulinemia: clinical and laboratory features, underlying diseases and prognosis in a French nationwide cohort. Haematologica. 105(3), 2020, 660-668.
9. Sansonno D. et al. Type I cryoglobulinemia associated with lymphoproliferative disorders. Hematology/Oncology Clinics of North America. 22(6), 2008, 1197-1214.
10. Dispenzieri A. et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: recognition, diagnosis, and management. Blood. 137(18), 2021, 2429-2436.
11. Picken M.M. et al. Immunoglobulin-related renal diseases: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Seminars in Diagnostic Pathology. 37(3), 2020, 167-178.
12. Kastritis E. et al. Therapeutic approaches in monoclonal gammopathies with renal significance. Blood Reviews. 38, 2019, 100597.