Моноклональная гаммапатия почечного значения (MGRS)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Моноклональная гаммапатия почечного значения (MGRS) представляет собой недавно определённую клинико-патологическую нозологию, включающую неоднородную группу нефропатий, вызванных наличием и тканевым отложением моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов, продуцируемых патологическим B-клеточным либо плазмоклеточным клоном, при отсутствии критериев манифестного гематологического злокачественного новообразования, такого как множественная миелома или макроглобулинемия Вальденстрема.

MGRS занимает промежуточное положение между моноклональной гаммапатией неопределённого значения (MGUS) и манифестными неопластическими плазмоклеточными дискразиями, но отличается выраженной клинической и прогностической значимостью. Несмотря на отсутствие стандартных критериев для противоопухолевой терапии, у пациентов развивается потенциально необратимое почечное повреждение, которое без раннего лечения может быстро привести к терминальной почечной недостаточности.

С патогенетической точки зрения моноклональные белки, продуцируемые клеточным клоном, часто присутствуют в сыворотке в низкой концентрации и не вызывают системных симптомов, но обладают специфической нефротоксичностью и запускают повреждение за счёт отложения в клубочках, канальцах, интерстиции или сосудах.
Почечные поражения, относящиеся к MGRS, чрезвычайно разнообразны и включают гломерулонефрит с моноклональными иммуноглобулиновыми депозитами, C3-гломерулопатию, связанную с моноклональными белками, болезнь отложения лёгких или тяжёлых цепей (LCDD, HCDD), AL-амилоидоз, болезни с отложением неамилоидных фибрилл, включая фибриллярную и иммунотактоидную гломерулопатию, моноклональную криоглобулинемию и другие редкие формы.

С эпидемиологической точки зрения истинная распространённость MGRS, вероятно, недооценена из-за недавнего выделения нозологии и сложности диагностики. Предполагается, что она составляет около 10–15% нефропатий, связанных с моноклональной гаммапатией. Заболевание преимущественно встречается у лиц старше 60 лет, несколько чаще у мужчин, но возможно и в более молодом возрасте. Важно, что у 15–20% пациентов с моноклональной гаммапатией биопсия почки выявляет изменения, совместимые с MGRS.

Диагноз часто запаздывает вследствие скудных системных симптомов и низкой концентрации моноклонального компонента, однако прогноз тесно зависит от своевременного распознавания и начала лечения, направленного на причинный клеточный клон. Недиагностированная и нелеченая MGRS характеризуется высоким риском терминальной хронической почечной недостаточности и повышенной смертностью, поэтому относится к наиболее коварным и недостаточно распознаваемым вторичным нефропатиям.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология MGRS связана с патологической продукцией моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов расширенным клоном B-клеток либо плазматических клеток, обычно без признаков манифестного гематологического новообразования.

Большинство случаев MGRS развивается на фоне моноклональной гаммапатии неопределённого значения (MGUS), но заболевание также может сопровождать индолентные B-клеточные лимфомы, солитарные плазмоцитомы, индолентную макроглобулинемию Вальденстрема или другие плазмоклеточные дискразии, ещё не перешедшие в злокачественную стадию.

Причинные моноклональные белки могут относиться к любому изотипу, включая IgG, IgA, IgM, реже IgD или IgE, и состоять из лёгких цепей каппа или лямбда либо тяжёлых цепей. Сывороточная концентрация моноклонального компонента часто невелика, но достаточна для значимого почечного повреждения.

Факторы риска MGRS в целом соответствуют факторам риска моноклональных гаммапатий: пожилой возраст, мужской пол, личный или семейный анамнез плазмоклеточных дискразий, воздействие ионизирующей радиации или химических веществ, хроническая иммуносупрессия и, вероятно, генетические полиморфизмы, способствующие клональной нестабильности B-клеток и плазматических клеток.
Однако клинически значимая MGRS-нефропатия развивается лишь у небольшой части лиц с MGUS, что указывает на роль специфических молекулярных свойств продуцируемых иммуноглобулинов.

С патогенетической точки зрения MGRS развивается вследствие прямого и косвенного токсического воздействия моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов на ткани почки.

Основные патогенетические механизмы включают:

• Клубочковое отложение моноклональных иммуноглобулинов или иммунных комплексов, вызывающее воспаление клубочков, в том числе мембранопролиферативный или эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит и C3-гломерулопатию.
• Внеклубочковое отложение в канальцах, интерстиции и сосудах, характерное для болезни отложения лёгких и тяжёлых цепей (LCDD, HCDD) и AL-амилоидоза.
• Образование фибриллярных или микротубулярных структур, как при фибриллярной и иммунотактоидной гломерулопатии, с прямым повреждением базальной мембраны клубочков и нарушением фильтрации.
• Активация комплемента и локальных воспалительных путей некоторыми аномальными иммуноглобулинами, которые действуют как аутоантитела или нарушают равновесие между активацией и регуляцией системы комплемента, например при C3-гломерулопатии, связанной с моноклональными белками.
• Криоглобулиновая преципитация в почечных капиллярах, типичная для моноклональной криоглобулинемии I типа, с окклюзией сосудов и ишемией тканей.

Объём и локализация отложений либо токсического воздействия моноклональных иммуноглобулинов определяют разнообразие клинических и гистологических проявлений MGRS. В одних случаях преобладает нефротический синдром с массивной протеинурией, гипоальбуминемией и отёками, в других быстро прогрессирующая острая или хроническая почечная недостаточность, гематурия, артериальная гипертензия либо, реже, нефритический синдром.

На патофизиологическом уровне почечное повреждение является результатом взаимодействия количества, структурных и биохимических свойств моноклонального белка, индивидуальной восприимчивости пациента, способности почек удалять иммуноглобулины и локального воспалительного ответа.

При MGRS с неамилоидными отложениями (LCDD, HCDD) иммуноглобулины накапливаются в базальных мембранах клубочков и канальцев, вызывая их утолщение и прогрессирующий склероз с развитием хронической почечной недостаточности.

При AL-амилоидозе формирование нерастворимых фибрилл приводит к прогрессирующему разрушению почечной архитектуры.

При C3-гломерулонефрите, связанном с моноклональными белками, иммуноглобулины действуют как аутоантитела против регуляторных белков комплемента, вызывая чрезмерную активацию альтернативного пути и повреждение клубочков.

Общей чертой является необратимость почечного повреждения при отсутствии раннего лечения, быстрое прогрессирование к терминальной недостаточности и необходимость своевременной диагностики для предотвращения стойких изменений.

В целом MGRS представляет собой показательную модель органного повреждения, вызванного индолентным гематологическим клоном, при которой раннее распознавание и понимание патогенетических механизмов необходимы для целевого лечения и улучшения почечного и общего прогноза.

Клинические проявления

Клинические проявления MGRS отражают исключительное разнообразие патогенетических механизмов и морфологических изменений при различных нефропатиях, связанных с моноклональными иммуноглобулинами. Картина существенно различается в зависимости от типа отложений, количества моноклонального белка, локализации и распространённости почечного повреждения и индивидуальных особенностей пациента.

В большинстве случаев MGRS проявляется клубочковой нефропатией с протеинурией различной степени, нередко нефротического уровня, то есть более 3,5 г/сут, и генерализованными отёками, особенно в зависимых областях и периорбитально. Потеря белка может сопровождаться гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией и стойкими отёками, характерными для нефротического синдрома. У части пациентов протеинурия менее выражена и имеет субнефротический или интермиттирующий характер.

Острая или хроническая почечная недостаточность встречается часто и может быстро прогрессировать, особенно при тубулоинтерстициальных отложениях или пролиферативном гломерулонефрите. Ухудшение функции почек бывает постепенным либо проявляется быстрым ростом креатинина, олигурией и задержкой жидкости. Артериальная гипертензия распространена и может плохо контролироваться из-за активации ренин-ангиотензиновой системы и уменьшения функционирующей массы нефронов.

Изменения мочи включают стойкую микрогематурию, иногда макрогематурию, эритроцитарные цилиндры и в отдельных случаях стерильную лейкоцитурию. Осадок мочи может быть активным, с эритроцитами, лейкоцитами и цилиндрами, при пролиферативных гломерулонефритах либо скудным при формах с исключительно интерстициальными отложениями.

Некоторые формы MGRS имеют характерные клинические проявления:

• Мембранопролиферативный гломерулонефрит, связанный с моноклональными иммуноглобулинами: обычно проявляется нефротической протеинурией, гематурией и прогрессирующим ухудшением функции почек.
• Нефропатия отложения лёгких или тяжёлых цепей (LCDD, HCDD): часто проявляется нарастающей почечной недостаточностью и протеинурией, но может сочетаться с тяжёлой артериальной гипертензией, микрогематурией и иногда изолированным нефротическим синдромом.
• Почечный AL-амилоидоз: в клинической картине преобладает массивная нефротическая протеинурия с риском тромбоза глубоких вен, инфекций и осложнений нефротического синдрома.
• C3-гломерулопатия, связанная с моноклональной гаммапатией: может проявляться острым нефритическим синдромом, макрогематурией, артериальной гипертензией и быстрым снижением функции почек в сочетании со стойкой гипокомплементемией.
• Моноклональные криоглобулинемии: характерны сопутствующие системные проявления (феномен Рейно, язвы пальцев, пурпура, акроцианоз) и быстро прогрессирующий мембранопролиферативный гломерулонефрит.

Возможны внепочечные проявления, связанные с природой и свойствами моноклональных иммуноглобулинов: периферическая нейропатия, кожные признаки васкулопатии, гепатомегалия, лимфаденопатия, спленомегалия и гематологические нарушения, включая анемию и лейкопению. Однако у большинства пациентов системные симптомы отсутствуют или малозаметны, и MGRS подозревают после выявления кажущегося идиопатическим почечного повреждения, резистентного к стандартной терапии.

Клиническое течение MGRS часто прогрессирующее. Без воздействия на лежащую в основе гаммапатию повреждение почек приводит к диффузному гломерулосклерозу, необратимой утрате функции и необходимости заместительной терапии, включая диализ или трансплантацию. При более скрытых формах прогрессирование может быть медленным, но неуклонным, с постепенным снижением клубочковой фильтрации и развитием метаболических осложнений.

Разнообразие клинической картины, отсутствие явных системных симптомов и низкий титр моноклонального компонента делают MGRS часто недодиагностируемым и коварным заболеванием. Раннее распознавание возможной связи между моноклональной гаммапатией и почечным повреждением имеет решающее значение для улучшения прогноза и предотвращения необратимых осложнений.

Обследование и диагностика

Диагностика MGRS сложна и требует объединения клинических, лабораторных, иммунохимических, морфологических и нередко молекулярных данных.

Подозрение должно возникать при почечном повреждении неясного происхождения, включая протеинурию, почечную недостаточность, нефротический или нефритический синдром и быстро прогрессирующий гломерулонефрит, если одновременно выявляется даже низкоуровневый моноклональный компонент в сыворотке или моче у пациента без критериев манифестной гематологической опухоли.

Первичное обследование включает определение креатинина и функции почек, суточной протеинурии, анализ мочевого осадка, концентрации альбумина, липидного профиля, электролитов, C3 и C4, серологию HBV, HCV и ВИЧ и общий гематологический анализ. Нефротическая протеинурия, гематурия, стойкая гипокомплементемия или быстро прогрессирующая почечная недостаточность в сочетании с моноклональным компонентом должны направлять диагностический поиск в сторону MGRS.

Моноклональный компонент выявляют с помощью электрофореза сыворотки и мочи с иммунофиксацией, определения сывороточных IgG, IgA и IgM, количественного анализа свободных лёгких цепей каппа и лямбда и их отношения. Во многих случаях компонент имеет низкую концентрацию и не обнаруживается стандартными тестами, поэтому необходимы максимально чувствительные методы и высокий уровень клинической настороженности.

Ключевым исследованием для диагностики MGRS является биопсия почки, позволяющая определить морфологический тип поражения и непосредственно связать почечное повреждение с моноклональным белком. Основные варианты включают мембранопролиферативный гломерулонефрит с моноклональными депозитами, LCDD, HCDD, AL-амилоидоз, фибриллярную или иммунотактоидную гломерулопатию, C3-гломерулопатию, связанную с моноклональными белками, и другие редкие формы. Световая микроскопия, иммунофлуоресценция и электронная микроскопия необходимы для оценки природы, распределения и состава отложений.

При исследовании биоптата иммунофлуоресценция позволяет отличить моноклональные депозиты, ограниченные одной разновидностью лёгких или тяжёлых цепей, от поликлональных отложений при классических иммунных нефропатиях. Во многих случаях требуется также масс-спектрометрическое типирование, подтверждающее моноклональную природу отложений и позволяющее дифференцировать варианты MGRS.

Одновременно необходима полная гематологическая оценка с аспирацией и биопсией костного мозга, иммунофенотипированием, цитогенетическими и молекулярными исследованиями для идентификации причинного клона и исключения множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или агрессивной B-клеточной лимфомы.

Окончательный диагноз MGRS требует одновременного выполнения следующих международных критериев:

• Морфологически подтверждённое почечное повреждение, обусловленное отложением моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов, доказанное биопсией почки, иммунофлуоресценцией и/или масс-спектрометрией;
• Наличие в сыворотке, моче или костном мозге моноклонального компонента, представляющего собой целый иммуноглобулин, лёгкие или тяжёлые цепи, который продуцируется идентифицируемым B-клеточным либо плазмоклеточным клоном;
• Отсутствие диагностических критериев множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или другого манифестного гематологического новообразования, требующего противоопухолевого лечения согласно международным рекомендациям;
• Временная и причинная связь между моноклональным компонентом и почечным повреждением после исключения других первичных нефропатий;
• Иммунохимическое и при необходимости молекулярное типирование почечных отложений, подтверждающее их моноклональную природу и связь с выявленной гаммапатией.

К поддерживающим признакам относятся гипокомплементемия, нефротическая протеинурия, быстро прогрессирующая почечная недостаточность, характерная клиническая картина и типичное распределение отложений в биоптате. Однако без морфологического подтверждения моноклональной природы депозитов диагноз остаётся предполагаемым, а не окончательным.

К исследованиям второго уровня относятся УЗИ почек, КТ брюшной полости, ПЭТ/КТ всего тела для поиска внепочечных очагов или скрытой опухоли, оценка функции сердца при подозрении на амилоидоз, исследование спинномозговой жидкости при неврологических симптомах и генетические тесты при предполагаемом нарушении регуляции комплемента.

Ранняя и точная диагностика MGRS необходима для своевременного подавления продукции моноклонального белка и предотвращения прогрессирования к терминальной почечной недостаточности, которая является основной причиной заболеваемости и смертности в этой группе пациентов.

Лечение и прогноз

Лечение MGRS является одной из наиболее сложных задач клинической нефрологии и гематологии, поскольку требует раннего и селективного подавления клеточного клона, продуцирующего нефротоксичные моноклональные иммуноглобулины, даже при отсутствии критериев манифестного гематологического новообразования. Главная цель состоит в том, чтобы остановить прогрессирующее почечное повреждение и, когда это возможно, добиться регрессии изменений и восстановления функции почек.

Современные международные рекомендации предусматривают индивидуализированный подход, основанный на морфологическом варианте нефропатии, типе причинного клона, B-клеточного или плазмоклеточного, распространённости и тяжести почечного повреждения, возрасте и сопутствующих заболеваниях.

При плазмоклеточном клоне, например при болезни отложения лёгких цепей или AL-амилоидозе, применяют схемы, заимствованные из лечения множественной миеломы: бортезомиб (ингибитор протеасом), дексаметазон и циклофосфамид по схеме CyBorD, при необходимости с даратумумабом (моноклональным антителом к CD38), а иногда с леналидомидом или другими иммуномодуляторами. Интенсивность и продолжительность всегда адаптируют к уязвимости почек.

При лимфоцитарном клоне, например при мембранопролиферативном гломерулонефрите, моноклональной криоглобулинемии или C3-гломерулопатии, используют ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20), часто в сочетании с циклофосфамидом, бендамустином или флударабином, либо ингибиторы тирозинкиназы Брутона, такие как ибрутиниб и занубрутиниб, у пациентов с B-клеточной лимфомой или макроглобулинемией Вальденстрема.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток может рассматриваться у молодых пациентов в удовлетворительном общем состоянии, без далеко зашедшего почечного поражения и тяжёлых сопутствующих заболеваний, особенно при плазмоклеточном клоне.

Особенность MGRS состоит в том, что лечение показано даже при отсутствии классических критериев гематологической опухоли, поскольку необходимо предотвратить терминальную почечную недостаточность. Интенсивность терапии соотносят с риском почечной и системной токсичности: при выраженном нарушении функции почек предпочитают менее миелотоксичные схемы и уменьшают дозы препаратов.

Поддерживающая терапия играет основополагающую роль и включает контроль артериального давления, уменьшение протеинурии ингибиторами АПФ или сартанами, лечение отёков, профилактику тромбоэмболий, особенно при нефротическом синдроме, коррекцию электролитных нарушений и недостаточности питания, мониторинг электролитов и функции почек, лечение инфекций и метаболических осложнений.
При AL-амилоидозе особое внимание уделяют риску ортостатической гипотензии, сердечным осложнениям и поддержанию водно-электролитного баланса.

При острых проявлениях или тяжёлых осложнениях, включая нефротический криз, быстро прогрессирующую почечную недостаточность, уремический синдром и острую криоглобулинемию с сосудистыми окклюзиями, может быть показан терапевтический плазмаферез для быстрого удаления циркулирующих моноклональных иммуноглобулинов до развития эффекта цитотоксического лечения.

Прогноз MGRS тесно зависит от скорости и глубины гематологического ответа, своевременности диагностики и степени почечного повреждения к началу лечения. При ранней терапии возможно достижение гематологической ремиссии и частичное либо полное восстановление функции почек. При поздней диагностике или далеко зашедшем поражении часто сохраняется прогрессирование к терминальной недостаточности с потребностью в диализе или трансплантации.

Наблюдение требует регулярного контроля моноклонального компонента в сыворотке и моче, функции почек, протеинурии, мочевого осадка и органных маркеров ответа, включая NT-proBNP, показатели комплемента и гематологические параметры, при тесном взаимодействии нефролога, гематолога и других специалистов.

Рецидив MGRS возможен после первоначального ответа или трансплантации почки вследствие сохранения либо возобновления продукции моноклональных иммуноглобулинов. В таких случаях требуется повторное лечение патологического клона с применением схем спасения или новых исследуемых препаратов.

В целом ведение MGRS требует высокоиндивидуализированного мультидисциплинарного подхода, направленного как на контроль основного гематологического процесса, так и на сохранение почечной функции и профилактику отдалённых осложнений.

Осложнения

Осложнения MGRS имеют решающее значение для прогноза и качества жизни. Они обусловлены прямым повреждением почечных тканей моноклональными иммуноглобулинами, последствиями утраты функции почек и побочными эффектами противоопухолевого и поддерживающего лечения.

Наиболее тяжёлым и частым осложнением является терминальная хроническая почечная недостаточность. Без своевременной адекватной терапии прогрессирование часто бывает быстрым и необратимым, приводит к хроническому диализу и повышению средне- и долгосрочной смертности. Необратимая утрата почечной функции также увеличивает риск сердечно-сосудистых, метаболических и инфекционных осложнений.

Нефротический синдром и рефрактерные отёки распространены при клубочковых депозитных формах, включая LCDD, HCDD, AL-амилоидоз и мембранопролиферативный гломерулонефрит. Они способствуют бактериальным и грибковым инфекциям вследствие потери иммуноглобулинов и белков комплемента, тромбозу глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии вследствие гиперкоагуляции, гиперхолестеринемии и белковой недостаточности. Эти осложнения дополнительно ухудшают состояние и сокращают выживаемость.

Системное поражение может включать внепочечные проявления, обусловленные свойствами моноклонального белка, особенно при AL-амилоидозе или моноклональной криоглобулинемии: полинейропатию, гепатомегалию, гематологические нарушения, сердечную недостаточность, аритмии, прогрессирующую периферическую нейропатию, феномен Рейно и ишемические кожные поражения.

Инфекционные осложнения являются значимой причиной заболеваемости и смертности. Потеря иммуноглобулинов при нефротическом синдроме, вызванная противоопухолевой терапией иммуносупрессия и наличие венозных диализных катетеров повышают риск тяжёлых инфекций, сепсиса, оппортунистических заболеваний и реактивации латентных инфекций.

Гематологические и ятрогенные осложнения терапии включают миелосупрессию, анемию, лейкопению, тромбоцитопению, почечную, печёночную, сердечную и неврологическую токсичность, аллергические реакции и риск вторичных новообразований. После аутологичной трансплантации стволовых клеток инфекционный и токсический риск особенно высок, что требует интенсивного наблюдения и профилактики.

Характерным осложнением является рецидив MGRS после трансплантации почки: сохранение или повторное появление моноклонального клона приводит к формированию новых депозитов, повышает риск дисфункции и ранней утраты трансплантата.

Психосоциальные осложнения, включая тревогу, депрессию, утрату самостоятельности и социальную изоляцию, распространены и часто недооцениваются. Влияние хронического заболевания почек и длительного лечения на качество жизни требует интегрированной психологической и социальной поддержки.

Таким образом, лечение осложнений MGRS является неотъемлемой частью терапевтической программы и требует тесного взаимодействия нефролога, гематолога, инфекциониста, кардиолога, специалиста по питанию и других врачей для предотвращения необратимого повреждения, снижения заболеваемости и улучшения общей выживаемости.

Литература
1. Leung N. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS): diagnosis, management, and prognosis. Blood. 135(10), 2020, 823-834.
2. Sethi S. et al. Monoclonal gammopathy-associated kidney diseases. Nature Reviews Nephrology. 15(3), 2019, 145-160.
3. Bridoux F. et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood. 135(9), 2020, 683-693.
4. Leung N. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 120(22), 2012, 4292-4295.
5. Hutchison C.A. et al. The pathogenesis and diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney International. 87(4), 2015, 698-711.
6. Nasr S.H. et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a distinct entity within the spectrum of monoclonal gammopathy of renal significance. Nephrology Dialysis Transplantation. 27(11), 2012, 4131-4140.
7. Fermand J.P. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: consensus of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Blood. 125(20), 2015, 2600-2607.
8. Herrera G.A. et al. Renal lesions associated with monoclonal gammopathies: the spectrum of MGRS. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 31(1), 2022, 39-49.
9. Stokes M.B. et al. Prognosis and treatment of monoclonal gammopathy of renal significance. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 16(3), 2021, 429-439.
10. Kastritis E. et al. Therapeutic approaches in monoclonal gammopathies with renal significance. Blood Reviews. 38, 2019, 100597.
11. Bridoux F. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: diagnostic workup and therapeutic options. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 25(6), 2016, 489-496.
12. Palumbo A. et al. Monoclonal gammopathies and kidney involvement: consensus report of the Italian Society of Nephrology. Journal of Nephrology. 33(2), 2020, 211-227.