Паранеопластическая склеромикседема

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Паранеопластическая склеромикседема представляет собой редкое системное заболевание кожи из группы кожных муцинозов, характеризующееся диффузным симметричным утолщением кожи, отложением мукополисахаридов, главным образом гиалуроновой кислоты, в дерме и пролиферацией фибробластов, часто в связи с моноклональной гаммапатией. Склеромикседема, также называемая склеромуцинозом, отличается от претибиальной микседемы отсутствием дисфункции щитовидной железы и выраженной склонностью к системному прогрессированию.

Термин «паранеопластическая» применяется к формам, при которых кожное заболевание ассоциировано с основным новообразованием, обычно гематологическим, таким как моноклональная гаммапатия неопределённого значения, множественная миелома или макроглобулинемия Вальденстрема, хотя описаны и редкие случаи, связанные с солидными опухолями.

С эпидемиологической точки зрения склеромикседема встречается крайне редко: в международной литературе описано лишь несколько сотен случаев. Средний возраст начала соответствует пятому–седьмому десятилетиям жизни, с небольшим преобладанием мужчин. Паранеопластическая форма составляет меньшинство всех случаев, однако имеет особое клиническое значение из-за риска тяжёлых системных осложнений и необходимости своевременной диагностики основного новообразования.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология паранеопластической склеромикседемы сложна и полностью не выяснена. В большинстве случаев наблюдается тесная связь с моноклональными гаммапатиями, особенно с наличием сывороточного моноклонального компонента IgG лямбда, играющего центральную роль в развитии и прогрессировании заболевания. В редких случаях нарушение может быть вторичным по отношению к множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема или другим гематологическим новообразованиям. Формы, ассоциированные с солидными опухолями, включая рак лёгкого, желудка и предстательной железы, встречаются ещё реже, а их патогенетические механизмы определены хуже.

К основным факторам риска относятся пожилой возраст, наличие моноклональной гаммапатии неопределённого значения (MGUS) и, в меньшей степени, семейный анамнез гематологических новообразований. Чётко установленных экологических, инфекционных или аутоиммунных факторов, связанных с возникновением заболевания, нет.

Патогенез склеромикседемы включает аномальное взаимодействие моноклонального компонента с дермальными фибробластами. Исследования in vitro показали, что моноклональный парапротеин способен стимулировать фибробласты к продукции и отложению избыточного количества мукополисахаридов, особенно гиалуроновой кислоты, в ретикулярном слое дермы. Гиперпродукция муцина приводит к утолщению кожи, потере её эластичности и формированию характерных склеротических папул. Пролиферацию фибробластов также поддерживает повышенная продукция факторов роста TGF-β, PDGF и профибротических цитокинов, способствующих фиброзу дермы и в отдельных случаях поражению внутренних органов.

На патофизиологическом уровне заболевание характеризуется сочетанием обильных муцинозных отложений между коллагеновыми волокнами дермы, пролиферации фибробластов и увеличения плотности коллагена. Прогрессирующая муцинозная инфильтрация и фиброз могут распространяться на скелетные мышцы, фасции, внутренние органы и центральную нервную систему, формируя мультисистемное и потенциально летальное заболевание. При паранеопластических формах тяжесть часто коррелирует с опухолевой массой и активностью основного новообразования, что предполагает прямую роль опухолевых продуктов и цитокинов в поддержании кожного и системного патологического процесса.

Клинические проявления

Паранеопластическая склеромикседема обычно проявляется появлением склеротических папул, плотных, телесного или желтоватого цвета, симметрично расположенных и постепенно сливающихся в уплотнённые утолщённые бляшки. Папулы, как правило, имеют диаметр 2–5 мм и располагаются линейно или сетчато, придавая поверхности кожи шероховатый вид или вид «апельсиновой корки». Наиболее часто поражаются лицо, особенно глабелла, нос, лоб и скуловые области, шея, тыльная поверхность кистей, руки и верхняя часть туловища, тогда как волосистая часть головы, ладони и подошвы обычно остаются интактными.

Утолщение кожи часто прогрессирует и приводит к диффузному склерозу с потерей эластичности, ограничением движений в суставах, а в наиболее тяжёлых случаях к суставным контрактурам и снижению функции кистей и конечностей. Кожа становится плотной, блестящей, спаянной с подлежащими тканями и плохо собирается в складку. Поражение лица может формировать неподвижное выражение, так называемое «львиное лицо», а в поздних стадиях вызывать дизартрию или затруднение жевания.

Отличительной особенностью паранеопластической склеромикседемы является частое наличие системных проявлений, отсутствующих при большинстве других кожных муцинозов. Поражение внутренних органов может проявляться нарушением моторики пищевода, включая дисфагию и регургитацию, проксимальной миопатией со слабостью и мышечной болью, феноменом Рейно, рестриктивной кардиомиопатией вследствие инфильтрации миокарда, плевральными или перикардиальными выпотами и, реже, рестриктивной дыхательной недостаточностью из-за фиброза лёгких.

Нервная система может поражаться с развитием периферических нейропатий, часто полиневритического характера, либо, в редких, но драматичных случаях, быстро прогрессирующей энцефалопатии, характеризующейся спутанностью сознания, изменением уровня сознания, эпилептическими приступами и комой. Так называемая «энцефалопатия при склеромикседеме» является одним из наиболее тяжёлых осложнений и часто сопровождается неблагоприятным прогнозом при несвоевременном распознавании и лечении.

Часто наблюдаются неспецифические системные признаки, включая выраженную астению, субфебрилитет, непреднамеренное снижение массы тела и собственно паранеопластический синдром с анемией, тромбоцитопенией, гиперпротеинемией либо, напротив, иммунодефицитом, вторичным по отношению к гаммапатии или иммуносупрессивной терапии.

В целом клиническая картина крайне полиморфна и различается по тяжести от изолированного локализованного кожного проявления до быстро прогрессирующих форм с полиорганным поражением, часто летальных без целенаправленного и своевременного лечения.

Обследование и диагностика

Диагностика паранеопластической склеромикседемы требует мультидисциплинарного подхода, объединяющего подробный анамнез, тщательное физикальное обследование, лабораторные исследования, визуализацию и, прежде всего, гистопатологическое исследование кожи и полную гематологическую оценку. Клиническое подозрение возникает при симметричном утолщении кожи со склеротической эволюцией, сочетающемся с характерными папулами и системными проявлениями у взрослого пациента, особенно при известной или предполагаемой моноклональной гаммапатии.

Гистопатологическое исследование кожи имеет основополагающее значение и обычно выявляет выраженное отложение муцина между коллагеновыми волокнами ретикулярного слоя дермы, пролиферацию фибробластов и увеличение плотности коллагеновых волокон при отсутствии выраженного воспаления или эозинофильного инфильтрата. Окраска альциановым синим подтверждает наличие кислых мукополисахаридов.

Лабораторные исследования часто выявляют сывороточную моноклональную гаммапатию, особенно IgG лямбда, обнаруживаемую электрофорезом белков сыворотки и иммунофиксацией. Поиск моноклонального компонента следует проводить и в моче для исключения протеинурии Бенс-Джонса. При паранеопластических формах необходима углублённая оценка на множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и другие гематологические новообразования с помощью аспирации и трепанобиопсии костного мозга, определения свободных лёгких цепей и при необходимости цитогенетического анализа.

Другие исследования включают оценку функции щитовидной железы, которая обычно нормальна, определение белков острой фазы, показателей функции печени и почек, аутоиммунные тесты и опухолевые маркеры для исключения других причин склероза кожи или генерализованных муцинозов. Методы визуализации, включая рентгенографию грудной клетки, КТ или МРТ и эхокардиографию, применяются для поиска возможных ассоциированных солидных новообразований или документирования поражения органов.

Окончательный диагноз основывается на применении общепринятых критериев Ронджолетти и Реборы, предусматривающих одновременное наличие:

• Генерализованных склеротических кожных папул линейного или сетчатого расположения
• Диффузного утолщения кожи со склеротическим прогрессированием
• Дермальных отложений муцина и пролиферации фибробластов при гистопатологическом исследовании
• Отсутствия дисфункции щитовидной железы, при нормальных TSH, FT3 и FT4
• Сывороточной моноклональной гаммапатии, обычно IgG лямбда

Для диагностики паранеопластической склеромикседемы дополнительно требуется доказательство основного новообразования, как правило гематологического, и исключение других кожных муцинозов или системных склеродермий.

Своевременная диагностика необходима не только для начала специфической терапии, но и для ведения потенциально летальных осложнений, особенно при быстро прогрессирующих формах или поражении нервной системы.

Лечение и прогноз

Лечение паранеопластической склеромикседемы представляет одну из наиболее сложных задач в дерматологии и внутренней медицине ввиду редкости заболевания, вариабельности клинического течения и отсутствия универсально признанных стандартизированных протоколов. Основными целями являются контроль кожных и системных проявлений, профилактика осложнений и, прежде всего, лечение основного новообразования, являющегося главным патогенетическим фактором паранеопластических форм.

Центральное значение имеет терапия ассоциированного гематологического или солидного новообразования: ремиссия моноклональной гаммапатии благодаря химиотерапии, иммунотерапии или другим специфическим стратегиям может привести к значительному улучшению, а иногда и к полному регрессу кожных и системных проявлений. При множественной миеломе стандартными являются комбинации бортезомиба, леналидомида и дексаметазона, тогда как при макроглобулинемии Вальденстрема применяются алкилирующие препараты, ритуксимаб и индивидуализированные схемы с учётом клинических и молекулярных характеристик.

Наиболее эффективным подходом к лечению кожных проявлений и системных осложнений считается применение высокодозных внутривенных иммуноглобулинов (IVIg), которые в ряде исследований показали себя терапией первого выбора для контроля папул, склероза кожи и системных симптомов, особенно при отсутствии противопоказаний и у пациентов с неврологическим риском. Эффект IVIg может быть временным, поэтому для поддержания ответа требуются повторные курсы.

К другим вариантам относятся системные кортикостероиды, дающие частичный и временный эффект, но сопровождающиеся значительными побочными явлениями при длительном применении. Иммунодепрессанты, такие как метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн или талидомид, использовались с различным успехом, обычно в сочетании с IVIg или у пациентов, рефрактерных к стандартной терапии.

В отдельных случаях аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток обеспечивала длительную ремиссию кожных и системных проявлений, особенно у пациентов со склеромикседемой, вторичной по отношению к гематологическому новообразованию, чувствительному к интенсивной химиотерапии.

Роль биологической терапии продолжает изучаться; имеются сообщения об эффективности ритуксимаба, направленного против CD20, бортезомиба и ингибиторов профибротических цитокинов в рефрактерных или особенно агрессивных случаях.

Прогноз паранеопластической склеромикседемы в значительной степени зависит от своевременности диагностики и ответа основного новообразования на лечение. У пациентов, у которых удаётся контролировать опухоль и получить адекватный ответ на IVIg, выживаемость и качество жизни существенно улучшаются. Однако при быстро прогрессирующих формах с неврологическим или полиорганным поражением прогноз остаётся тяжёлым, а при отсутствии эффективной терапии высока даже краткосрочная смертность.

Необходимо регулярное мультидисциплинарное наблюдение с клиническим, лабораторным и инструментальным мониторингом для оценки динамики кожного заболевания, возможного рецидива моноклонального компонента и появления системных осложнений или побочных эффектов лечения.

Осложнения

Осложнения паранеопластической склеромикседемы тесно связаны как с распространённостью и прогрессированием кожного заболевания, так и, прежде всего, с наличием и типом основного новообразования. Сохраняющиеся активация фибробластов и отложение муцина могут привести к потенциально летальному полиорганному поражению, что значительно усложняет клиническое ведение.

Одним из наиболее частых осложнений является поражение центральной нервной системы, способное проявляться острой энцефалопатией или подострой энцефалопатией с когнитивными нарушениями, эпилептическими приступами, спутанностью сознания и, в наиболее тяжёлых случаях, комой. Это состояние, называемое «энцефалопатией при склеромикседеме», связано с крайне тяжёлым прогнозом и часто резистентно к стандартной терапии.

Поражение мышц и фасций часто вызывает миопатию и прогрессирующую слабость с двигательными ограничениями и риском длительной иммобилизации. На поздних стадиях склероз может распространяться на дыхательные и глоточные мышцы, приводя к рестриктивной дыхательной недостаточности, дисфагии и аспирации.

Часты кардиальные осложнения, включая рестриктивную кардиомиопатию, аритмии и перикардиальный выпот, которые могут прогрессировать до нарастающей сердечной недостаточности. Нередко скрытое поражение почек и лёгких дополнительно ухудшает общее состояние и прогноз.

Оппортунистические инфекции представляют значимый риск, особенно у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, или при иммунодефиците, вторичном по отношению к моноклональной гаммапатии. Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции могут осложнять течение и относятся к основным причинам смерти.

Ещё одним важным осложнением является прогрессирование до более агрессивных гематологических новообразований, прежде всего множественной миеломы и, реже, острых лейкозов, лимфом или миелодиспластических синдромов. Риск опухолевой трансформации повышается при персистирующей моноклональной гаммапатии и недостаточном лечении основного заболевания.

Качество жизни часто значительно снижено вследствие хронической астении, функциональных ограничений, боли в коже и суставах, потери массы тела и психологических расстройств, связанных с хроническим и тяжёлым течением заболевания.

Литература
1. Rongioletti F et al. Scleromyxedema: a comprehensive review. European Journal of Dermatology. 2013;23(6):789-800.
2. Tracy JM et al. Scleromyxedema: a review of clinical features, pathogenesis, and therapy. Journal of the American Academy of Dermatology. 2021;84(3):677-686.
3. Kazlouskaya V et al. Scleromyxedema: New insights and therapeutic advances. Dermatologic Clinics. 2021;39(1):65-76.
4. Duong TA et al. Scleromyxedema: Clinical characteristics, course, and prognosis in a series of 30 patients. British Journal of Dermatology. 2012;166(5):1109-1116.
5. Rodríguez-Carunchio L et al. Scleromyxedema: A multidisciplinary challenge. Acta Dermato-Venereologica. 2020;100(8):adv00126.
6. Micallef-Eynaud P et al. Paraneoplastic scleromyxedema associated with multiple myeloma: Case report and literature review. Case Reports in Oncology. 2022;15(3):1456-1463.
7. Truhan AP et al. Scleromyxedema: Association with plasma cell dyscrasias and review of the literature. International Journal of Dermatology. 2018;57(7):829-835.
8. Hafner C et al. Encephalopathy in scleromyxedema: Clinicopathologic features and response to intravenous immunoglobulins. Neurology. 2006;67(2):327-329.
9. Bolognia JL et al. Dermatology. Elsevier. 4th edition, 2018; vol 2: 1707-1710.
10. Aridor YL et al. Therapeutic options in scleromyxedema: A systematic review. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2020;34(2):239-246.
11. Furue M et al. Scleromyxedema: Pathogenesis, clinical features, diagnosis, and treatment. Journal of Dermatology. 2019;46(7):605-610.