Синдром TEMPI
(Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated Erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Синдром TEMPI представляет собой ультраредкую плазмоклеточную дискразию, выявленную и описанную лишь в последние годы и характеризующуюся специфическим сочетанием кожных телеангиэктазий, эритроцитоза с повышенным уровнем эритропоэтина, моноклональной гаммапатии, периренальных скоплений жидкости и внутрилёгочного шунтирования.

Само название образовано от английского акронима, объединяющего эти проявления: Telangiectasias, Erythrocytosis with elevated erythropoietin, Monoclonal gammopathy, Perinephric fluid collections, Intrapulmonary shunting.

Это исключительно редкий синдром: к настоящему времени в международной литературе описано менее пятидесяти случаев без явной географической, половой или возрастной предрасположенности, хотя большинство диагностированных пациентов были взрослыми в возрасте от четвёртого до шестого десятилетия жизни.

TEMPI отличается от других плазмоклеточных дискразий наличием сосудистых изменений и сложным взаимодействием клональной пролиферации плазматических клеток, дисрегуляции эритропоэтина и нарушений сосудистой проницаемости, приводящих к часто скрытой и прогрессирующей мультисистемной симптоматике.

Редкость заболевания, отсутствие общепринятых диагностических критериев и клиническое сходство с другими гематологическими или сосудистыми болезнями делают его одной из наиболее сложных диагностических задач современной медицины, однако растущий интерес научного сообщества и публикация новых серий наблюдений улучшают понимание патогенетических механизмов и терапевтических стратегий.

Клиническое течение крайне вариабельно: некоторые пациенты остаются стабильными в течение многих лет, тогда как у других постепенно развиваются потенциально тяжёлые осложнения, особенно со стороны дыхательной системы и почек.

Этиология, патогенез и патофизиология

Синдром TEMPI является уникальной моделью среди редких плазмоклеточных дискразий ввиду исключительной сложности и своеобразия патогенетических механизмов. Центральным элементом является моноклональный плазмоклеточный клон, почти всегда IgG-типа, обычно с низкой концентрацией компонента, нередко выявляемого только методом иммунофиксации.

В отличие от других плазмоклеточных дискразий опухолевая масса при TEMPI невелика, отсутствуют массивная инфильтрация костного мозга и классические признаки множественной миеломы. Специфические экологические, генетические или инфекционные факторы риска пока не установлены: описанные случаи представляются спорадическими и не имеют семейного анамнеза. Синдром поражает мужчин и женщин, преимущественно взрослых среднего возраста, без явной предрасположенности.

С патогенетической точки зрения продукция эритропоэтина (EPO) является одним из центральных звеньев: у пациентов обычно наблюдается эритроцитоз, то есть увеличение массы эритроцитов, в сочетании с необычно высоким уровнем EPO при отсутствии классических причин системной гипоксии или первичного заболевания почек.
Предполагается, что неадекватная продукция EPO поддерживается паракринной дисрегуляцией, индуцированной самим плазмоклеточным клоном или изменённым микросредой костного мозга. Некоторые исследования предполагают роль продуцируемых плазматическими клетками цитокинов в стимуляции неоангиогенеза и вазодилатации, способствующих как повышению продукции эритропоэтина, так и характерным сосудистым изменениям.

Другим патогномоничным признаком TEMPI являются кожные телеангиэктазии, обычно расположенные на туловище и верхних конечностях и отражающие глубокое нарушение микроциркуляции и приобретённую сосудистую хрупкость. Эти поверхностные сосудистые поражения могут возникнуть на любом этапе заболевания и часто сопровождаются кожными кровотечениями или небольшими спонтанными геморрагиями.

Появление периренальных скоплений жидкости является ещё одним отличительным элементом: они обычно содержат серозную жидкость без признаков инфекции, локализуются в околопочечном пространстве и могут быть односторонними или двусторонними. Их точное происхождение окончательно не выяснено, однако считается, что ключевую роль играет нарушение сосудистой проницаемости, опосредованное ангиогенными факторами и эндотелиальной дисфункцией. Нередко такие скопления выявляют случайно при визуализации по другому поводу.

Одним из наиболее загадочных и клинически значимых аспектов TEMPI являются внутрилёгочные шунты, подтверждаемые функциональной визуализацией или контрастной эхокардиографией. Они нарушают нормальную оксигенацию крови и на поздних стадиях могут приводить к прогрессирующей гипоксемии и одышке при отсутствии очевидных структурных изменений лёгких.
Патофизиология внутрилёгочного шунтирования, по-видимому, связана с сочетанием аберрантного неоангиогенеза, нарушений строения лёгочных капилляров и дисфункции сосудистого эндотелия, вероятно поддерживаемых цитокинами, секретируемыми плазмоклеточным клоном.

В целом TEMPI представляет собой синдром, при котором внешне индолентная плазмоклеточная дискразия способна вызывать глубокие нарушения обмена эритропоэтина, сосудистой регуляции и капиллярной проницаемости, формируя уникальную мультисистемную симптоматику, распознаваемую только при высокой клинической настороженности.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома TEMPI отличается сочетанием характерных симптомов и признаков, позволяющим отличить заболевание от других плазмоклеточных дискразий. Прогрессирование обычно медленное, однако неоднородность проявлений может затруднять диагностику на ранних стадиях.

Одним из наиболее постоянных и ранних признаков являются кожные телеангиэктазии. Это небольшие расширения поверхностных капилляров, обычно расположенные на туловище, шее и верхних конечностях и выглядящие как чётко очерченные красные или фиолетовые пятна, легко обнаруживаемые при осмотре. Они могут быть бессимптомными либо сопровождаться небольшой склонностью к кровоточивости, особенно после минимальной травмы.

Другим центральным проявлением является стойкий эритроцитоз, выявляемый в общем анализе крови и сочетающийся с повышенным уровнем сывороточного эритропоэтина. В отличие от классических вторичных эритроцитозов, при TEMPI отсутствуют признаки системной гипоксии, хронического заболевания лёгких или первичной патологии почек, способные объяснить усиленную продукцию EPO. Эритроцитоз может сопровождаться симптомами гипервязкости, включая головную боль, головокружение, нарушения зрения и, в редких случаях, венозные или артериальные тромбозы.

Моноклональная гаммапатия обычно относится к IgG-типу, иногда с ассоциированными лёгкими цепями лямбда или каппа. Концентрация моноклонального компонента часто невелика, поэтому изменение выявляется только чувствительными методами иммунофиксации сыворотки или мочи. Классические признаки множественной миеломы, включая литические поражения, гиперкальциемию и почечную недостаточность, обычно отсутствуют, а плазмоклеточная масса в костном мозге остаётся небольшой.

Периренальные скопления жидкости являются отличительной особенностью и визуализируются в околопочечных пространствах при УЗИ или КТ брюшной полости. Обычно они бессимптомны, но при большом объёме могут вызывать ощущение тяжести в пояснице, тупую боль или признаки компрессии соседних органов. В большинстве случаев признаков инфекции или воспаления нет.

Наконец, внутрилёгочное шунтирование является основной причиной заболеваемости при TEMPI. Клинически оно проявляется одышкой, снижением переносимости физической нагрузки и на поздних стадиях гипоксемией, подтверждаемой газовым анализом артериальной крови. Физикальное исследование лёгких часто не выявляет отклонений, однако артериальная оксигенация нарушена из-за аномальных сосудистых путей, позволяющих неоксигенированной крови попадать в системный кровоток. Шунты выявляют с помощью контрастной эхокардиографии или сцинтиграфии лёгких.

К другим, менее постоянным симптомам относятся лёгкая артериальная гипертензия, атипичные периферические сосудистые феномены и в отдельных случаях признаки объёмной перегрузки или вторичного нарушения функции почек вследствие компрессии периренальными скоплениями.
В целом синдром TEMPI имеет характерную, но не патогномоничную клиническую картину и требует тщательной оценки анамнеза и активного поиска ключевых проявлений для своевременного диагноза.

Обследование и диагностика

Диагностика синдрома TEMPI требует сопоставления клинических, лабораторных и инструментальных данных. Все проявления необязательно возникают одновременно: телеангиэктазии, эритроцитоз с повышенным эритропоэтином и моноклональная гаммапатия считаются большими признаками, тогда как периренальные скопления и внутрилёгочные шунты могут появиться позднее. TEMPI следует подозревать у взрослого с необъяснимым эритроцитозом, резко повышенным эритропоэтином и моноклональным компонентом.

Лабораторные исследования имеют ключевое значение на начальном этапе. Общий анализ крови подтверждает эритроцитоз, увеличение количества эритроцитов и гематокрита, часто с повышением вязкости плазмы. Уровень сывороточного эритропоэтина значительно превышает норму при отсутствии гипоксии, заболевания лёгких или EPO-продуцирующей опухоли.
Моноклональную гаммапатию выявляют иммунофиксацией сыворотки и мочи, тогда как количественно небольшой M-компонент может не обнаруживаться стандартным электрофорезом. Обычные биохимические показатели, включая функцию печени, почек и электролиты, как правило, сохранены, за исключением вторичных изменений на поздних стадиях.

Инструментальные исследования необходимы для подтверждения ключевых проявлений. УЗИ брюшной полости и КТ или МРТ выявляют периренальные скопления жидкости без признаков инфекции или солидной организации.
Контрастная эхокардиография и сцинтиграфия лёгких с микроагрегатами позволяют обнаружить внутрилёгочные шунты, проявляющиеся ранним попаданием микропузырьков или трассера в системный кровоток. Газовый анализ артериальной крови показывает гипоксемию различной степени, нередко несоразмерную рентгенологической картине лёгких.

Биопсия костного мозга и, при наличии показаний, биопсия периренальных скоплений могут подтвердить наличие моноклонального плазмоклеточного клона и исключить другие гематологические или неопластические заболевания. Однако у большинства пациентов доля плазматических клеток в костном мозге ниже типичной для множественной миеломы и массивной инфильтрации нет.

Важным, хотя и неспецифическим диагностическим этапом является исключение других причин эритроцитоза, включая истинную полицитемию, хронические респираторные заболевания, врождённые пороки сердца и опухоли почек, периренальных скоплений, включая травмы, инфекции и инфильтративные процессы, а также первичных сосудистых или лёгочных нарушений.

Предлагаемые диагностические признаки включают:

• большие критерии: телеангиэктазии, эритроцитоз с повышенным эритропоэтином и моноклональная гаммапатия;
• малые критерии: периренальные скопления жидкости и внутрилёгочные шунты;
• исключение основных альтернативных причин эритроцитоза, гиперэритропоэтинемии, гаммапатии и сосудистого шунтирования.

Универсально валидированной диагностической системы с жёсткими пороговыми значениями пока не существует. Первоначальное отсутствие одного из малых критериев не исключает синдром, особенно на ранних стадиях, и требует мультидисциплинарного клинического и инструментального наблюдения.

Лечение и прогноз

Несмотря на недавнее описание и крайне ограниченное число наблюдений, в последние годы для синдрома TEMPI сформировались некоторые общие терапевтические стратегии, основанные на аналогии с другими плазмоклеточными дискразиями и ответах, описанных в литературе.

Основной целью лечения является контроль пролиферации моноклонального плазмоклеточного клона, учитывая вероятное паранеопластическое происхождение всех системных проявлений. При лёгких симптомах, клинической стабильности и отсутствии тяжёлых осложнений может временно применяться тщательное наблюдение, особенно если внутрилёгочное шунтирование и периренальные скопления не прогрессируют.

При клинически значимых проявлениях, дыхательных симптомах, увеличении периренальных скоплений или риске тромбозов методом выбора является системная терапия, направленная против плазматических клеток.

Чаще всего применяются схемы, используемые при множественной миеломе, в частности:

• Леналидомид и дексаметазон, иногда в сочетании с бортезомибом;
  
• Иммуномодулирующие схемы или ингибиторы протеасомы, адаптированные к общему состоянию пациента.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток применялась у отдельных пациентов и приводила к ремиссии основных проявлений, уменьшению внутрилёгочных шунтов и эритроцитоза.
Ответ на плазмоклеточную терапию часто сопровождается постепенным уменьшением эритроцитоза, регрессом телеангиэктазий и во многих случаях сокращением периренальных скоплений и улучшением дыхательной функции.

Симптоматическое лечение имеет ключевое значение в повседневном ведении: мониторинг и коррекция гипоксемии, профилактика тромбоэмболических осложнений при выраженном эритроцитозе, пункционное дренирование периренальных скоплений при компрессионных симптомах и лечение кровоточащих кожных телеангиэктазий.
При особенно крупных или симптомных периренальных скоплениях возможно временное чрескожное дренирование или, редко, хирургическое вмешательство с учётом высокого риска рецидива.

Прогноз TEMPI сильно варьирует и зависит от своевременности диагностики, скорости начала лечения, ответа плазмоклеточного клона на терапию и контроля системных осложнений. Во многих случаях ремиссия основных проявлений длительно поддерживается системной терапией, однако выраженное внутрилёгочное шунтирование или тяжёлые дыхательные осложнения существенно ухудшают исход.
Редкость синдрома и небольшой срок доступного наблюдения не позволяют определить среднюю выживаемость; тем не менее при эффективном лечении качество жизни может быть высоким, тогда как неконтролируемое прогрессирование создаёт реальный риск дыхательной недостаточности, тромбозов и вторичных осложнений.

Углубление знаний о патофизиологии TEMPI и совершенствование противоплазмоклеточной терапии являются наиболее перспективным направлением, открывающим путь к более персонализированному и таргетному лечению.

Осложнения

Из-за сложности проявлений и паранеопластической природы сосудистой и эритропоэтиновой дисрегуляции синдром TEMPI может сопровождаться многочисленными осложнениями, некоторые из которых являются главными причинами заболеваемости и смертности.

Одним из наиболее частых и опасных осложнений является хроническая гипоксемия, обусловленная внутрилёгочным шунтированием. Аномальные сосудистые пути в лёгких значительно уменьшают оксигенацию крови, вызывая нарастающую одышку, астению, снижение переносимости нагрузки и на поздних стадиях хроническую дыхательную недостаточность. У нелеченных или рефрактерных пациентов может потребоваться длительная кислородотерапия, а при дополнительном стрессовом событии возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

Периренальные скопления жидкости, хотя часто бессимптомны, могут увеличиваться и сдавливать почки и соседние органы брюшной полости, вызывая боль в пояснице, снижение функции почек вследствие масс-эффекта и в редких случаях предрасполагая к вторичной инфекции или кровотечению после травмы.

Стойкий эритроцитоз повышает риск венозных и артериальных тромбозов, включая тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболию лёгочной артерии, ишемический инсульт и, реже, инфаркт миокарда. Повышенная вязкость крови, стаз и эндотелиальная дисфункция создают благоприятные условия для тромбоза, особенно при наличии дополнительных факторов риска или длительной иммобилизации.

В редких случаях кожные телеангиэктазии могут быть источником спонтанных или продолжительных кровотечений после травмы, особенно у пациентов с нарушениями коагуляции или получающих антикоагулянты.

При TEMPI описаны также инфекционные осложнения, связанные с пункциями периренальных скоплений или вызванной лечением иммуносупрессией, и в отдельных случаях необратимое поражение почек вследствие компрессии или вторичных воспалительных процессов.

Наконец, психологическое влияние заболевания, хронические дыхательные симптомы и риск инвалидизации вследствие прогрессирования осложнений создают дополнительную уязвимость, часто недооцениваемую, но существенно влияющую на общее качество жизни.
Своевременное выявление осложнений, профилактические меры, включая подходящую антитромботическую терапию, мониторинг оксигенации и наблюдение за периренальными скоплениями, а также мультидисциплинарное ведение являются ключевыми для оптимизации прогноза при TEMPI.

Литература
1. Sykes DB, Schroyens W, O’Connell C. The TEMPI syndrome: a novel multisystem disease. New England Journal of Medicine. 2011;365(5):475-477.
2. Sykes DB, O’Connell C, Schroyens W. The TEMPI syndrome. Blood. 2020;135(15):1199-1203.
3. Xu J et al. TEMPI syndrome: update on clinical features, management, and pathogenesis. Frontiers in Endocrinology. 2022;13:886961.
4. Sykes DB et al. Complete responses in the TEMPI syndrome after treatment with daratumumab. New England Journal of Medicine. 2018;378:2242-2244.