Синдром Шницлера

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Синдром Шницлера представляет собой редкий приобретённый аутовоспалительный синдром взрослых с характерной клинической картиной, обычно включающей хроническую незудящую крапивницу и моноклональность иммуноглобулина M (IgM), часто в сочетании с системными проявлениями, такими как интермиттирующая лихорадка, артралгии, боль в костях, лимфаденопатия, спленомегалия и стойкие воспалительные лабораторные изменения. Это хроническое заболевание относится к группе периодических аутовоспалительных синдромов, при которых ключевую роль играет дисрегуляция врождённого иммунитета, что отличает их от классических аутоиммунных заболеваний, опосредованных T- или B-лимфоцитами.

С эпидемиологической точки зрения синдром Шницлера крайне редок: в мировой литературе описано менее 500 случаев; истинная заболеваемость, вероятно, недооценена из-за недостаточной осведомлённости и возможного смешения с другими формами хронической крапивницы или моноклональными гаммапатиями неопределённого значения (MGUS). Заболевание обычно начинается в возрасте от 40 до 60 лет без существенных различий между полами, хотя в некоторых сериях отмечается небольшое преобладание мужчин. Из-за скрытого течения и клинического перекрытия с другими гематологическими или ревматологическими состояниями диагноз часто устанавливается через несколько лет после появления симптомов.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология синдрома Шницлера по-прежнему в значительной степени неизвестна, однако заболевание общепризнанно считается приобретённым, а не наследственным аутовоспалительным заболеванием. Специфические инфекционные, токсические или экологические этиологические агенты не выявлены, доказательств семейной генетической передачи также нет, хотя описаны редкие семейные случаи или развитие синдрома в сочетании с определёнными предрасполагающими гематологическими генетическими изменениями, например соматическими мутациями, связанными с моноклональными гаммапатиями.

Из-за редкости заболевания известные факторы риска определены недостаточно. Тем не менее наличие моноклональной гаммапатии IgM (MGUS) является почти постоянным и обязательным элементом диагностических критериев. Предполагается, что некоторые клональные изменения B-клеток, особенно участвующих в продукции IgM, могут запускать лежащую в основе синдрома иммунную дисрегуляцию. Предрасполагающим фактором также считается более старший взрослый возраст, тогда как связь с факторами окружающей среды, инфекциями или образом жизни не описана.

Патогенетические механизмы синдрома Шницлера связаны с гиперактивацией врождённой иммунной системы и особым участием провоспалительных цитокинов, прежде всего интерлейкина-1β (IL-1β). Иммунологические исследования показали центральную роль IL-1β в развитии многих системных проявлений: лихорадки, крапивницы, костно-суставной боли и острофазового ответа. Причина гиперпродукции IL-1β окончательно не выяснена, однако предполагается, что моноклональная гаммапатия может служить хроническим стимулом инфламмасомы, вызывая чрезмерное и стойкое высвобождение воспалительных цитокинов.
На молекулярном уровне у отдельных пациентов описаны редкие полиморфизмы и мутации генов, регулирующих инфламмасому, например NLRP3, однако эти изменения значительно реже, чем при других наследственных аутовоспалительных синдромах, и не являются типичными для синдрома Шницлера.

С точки зрения патофизиологии хроническая активация врождённого иммунитета вызывает постоянный системный воспалительный ответ с повышением белков острой фазы, включая СРБ, СОЭ и SAA, нейтрофильным лейкоцитозом и увеличением сывороточного ферритина. Моноклональный компонент IgM, обычно присутствующий в низкой концентрации (<3 г/дл), отражает клональную B-клеточную пролиферацию, которая в редких случаях может прогрессировать до более агрессивных лимфоидных заболеваний, включая макроглобулинемию Вальденстрема и лимфомы. Органное повреждение обусловлено главным образом неконтролируемым хроническим воспалением, активацией эндотелиальных клеток и вовлечённых тканевых структур, что формирует характерные системные и локальные проявления заболевания.

Клинические проявления

Синдром Шницлера имеет полиморфную мультисистемную клиническую картину, из-за чего раннее распознавание нередко затруднено. Ведущим проявлением, присутствующим практически у всех пациентов, является хроническая незудящая крапивница с преходящими эритематозно-папулёзными элементами, преимущественно на туловище и проксимальных отделах конечностей, редко затрагивающими ладони и подошвы.
Кожные элементы обычно появляются ежедневно или почти ежедневно, сохраняются несколько часов и исчезают без рубцов или пигментации. От классической крапивницы они отличаются отсутствием или слабой выраженностью зуда и устойчивостью к стандартному лечению антигистаминными препаратами. Гистологически выявляется преимущественно нейтрофильный инфильтрат дермы, часто без явного васкулита, что подтверждает аутовоспалительную природу заболевания.

Другим почти постоянным симптомом является интермиттирующая лихорадка, обычно невысокая или умеренная, возникающая рецидивирующе и часто сопровождающаяся выраженным общим недомоганием, ознобом и обильным потоотделением. Лихорадка патофизиологически связана с персистирующей активацией провоспалительных цитокинов, прежде всего IL-1β, воздействующего на гипоталамический центр терморегуляции.

К частым системным проявлениям относятся артралгии и миалгии, преимущественно в крупных суставах, включая коленные, тазобедренные и плечевые, иногда с утренней скованностью. У части пациентов развивается истинный артрит с припухлостью, покраснением и болью. Мигрирующий и неэрозивный характер этих нарушений указывает преимущественно на воспалительное, а не классическое аутоиммунное поражение.

Особенно характерна в диагностическом отношении глубокая боль в костях, часто локализующаяся в длинных костях, тазу и рёбрах. Этот симптом, отмечаемый примерно у половины пациентов, отражает цитокиновую активацию костномозговой ткани с возможным увеличением костного обмена, а на поздних стадиях с утолщением кортикального слоя и гиперостозом, выявляемыми при визуализации.

Лимфаденопатия и спленомегалия встречаются реже, но свидетельствуют о системном вовлечении, связанном с разрастанием лимфоидной ткани и постоянной иммунной активацией. Иногда выявляется также гепатомегалия.

Течение хроническое рецидивирующее и может продолжаться многие годы, часто с постепенным усилением системных проявлений при отсутствии направленной терапии. В редких случаях синдром прогрессирует до более тяжёлых гематологических заболеваний, таких как макроглобулинемия Вальденстрема или неходжкинские лимфомы.

Обследование и диагностика

Диагностика синдрома Шницлера представляет клиническую сложность из-за редкости заболевания и частого перекрытия симптомов с другими гематологическими, ревматологическими или дерматологическими состояниями. Диагностический процесс начинается с клинического подозрения, продолжается лабораторными и инструментальными исследованиями и завершается применением специальных диагностических критериев при обязательном исключении альтернативных заболеваний.

Клиническое подозрение обычно возникает у взрослого пациента при хронической незудящей крапивнице, сопровождающейся интермиттирующей лихорадкой и системными симптомами, включая артралгии, миалгии и боль в костях. Эти проявления сохраняются, несмотря на стандартное лечение, и сочетаются с лабораторными признаками хронического воспаления, что определяет необходимость углублённого обследования.

Базовые лабораторные исследования обычно выявляют значительное повышение показателей воспаления, включая СОЭ, СРБ и SAA, а также нейтрофильный лейкоцитоз, нормоцитарную анемию и иногда тромбоцитоз.
Часто повышены также сывороточный ферритин и бета-2-микроглобулин, отражающие стойкую системную воспалительную активацию.
Ключевым этапом является электрофорез белков сыворотки с иммунофиксацией, позволяющий выявить моноклональный компонент, обычно IgM, реже IgG, почти всегда присутствующий при данном синдроме и, как правило, не превышающий 3 г/дл. Периодический контроль моноклонального компонента необходим также ввиду редкого риска прогрессирования до более агрессивного гематологического заболевания.

Среди дополнительных исследований особое значение имеет биопсия кожи уртикарных элементов: гистопатологически обычно определяется преимущественно нейтрофильный периваскулярный инфильтрат дермы без признаков лейкоцитокластического васкулита, что отличает синдром от других дерматологических заболеваний со сходными проявлениями.
При стойкой боли в костях рентгенография длинных костей, сцинтиграфия костей или магнитно-резонансная томография могут выявлять утолщение кортикального слоя, гиперостоз или признаки активации костного мозга, тогда как ультразвуковое исследование брюшной полости и КТ полезны для оценки лимфаденопатии и спленомегалии. Исследование костного мозга выполняют при подозрении на прогрессирование до лимфоидного заболевания, такого как макроглобулинемия Вальденстрема или лимфома.

Важнейшей частью диагностики является тщательное исключение других состояний, способных имитировать клиническую и лабораторную картину синдрома Шницлера. К ним относятся идиопатическая хроническая крапивница, криоглобулинемия, наследственные аутовоспалительные синдромы, моноклональные гаммапатии неопределённого значения, системные васкулиты, заболевания соединительной ткани, хронические инфекции и лимфоидные новообразования.

Диагноз основывается на Страсбургских критериях, разработанных международными экспертами на основе более ранних критериев Липскера. Они не являются рекомендациями EULAR.

Страсбургские критерии включают:

• обязательные критерии: хроническая уртикарная сыпь и моноклональная гаммапатия IgM или IgG;
• малые критерии: рецидивирующая лихорадка, аномальное ремоделирование костей с болью в костях или без неё, нейтрофильный инфильтрат дермы при биопсии и нейтрофильный лейкоцитоз либо повышение СРБ;
• для окончательного диагноза при IgM необходимы оба обязательных и не менее двух малых критериев; при IgG требуются не менее трёх малых критериев;
• для вероятного диагноза при IgM достаточно как минимум одного малого критерия; при IgG необходимы не менее двух малых критериев.

Следует подчеркнуть, что ранняя диагностика синдрома Шницлера позволяет предотвратить тяжёлые осложнения и своевременно начать специфическую терапию, существенно улучшая качество жизни пациентов и изменяя естественный прогноз заболевания.

Лечение и прогноз

В последние годы ведение синдрома Шницлера значительно изменилось благодаря более глубокому пониманию патогенетических механизмов и появлению таргетной терапии. Цели лечения включают быстрое и устойчивое подавление системных и кожных симптомов, профилактику осложнений хронического воспаления и снижение риска гематологической трансформации.

До последнего десятилетия лечение в основном было симптоматическим и часто неудовлетворительным. Антигистаминные препараты второго поколения обычно неэффективны, как и системные кортикостероиды, способные дать лишь временное облегчение и сопровождающиеся значимыми побочными эффектами при длительном применении. Стандартная терапия хронической крапивницы, включая такие иммунодепрессанты, как метотрексат, циклоспорин или дапсон, была эффективна лишь у меньшинства пациентов и не изменяла течение заболевания.

Настоящий терапевтический прорыв связан с применением ингибиторов интерлейкина-1, радикально улучшивших прогноз. Наиболее широко используемым и изученным препаратом является анакинра, антагонист рецептора IL-1, вводимый подкожно. Почти у всех пациентов анакинра вызывает быструю и полную ремиссию кожных и системных проявлений, нормализует показатели воспаления и существенно улучшает качество жизни. В клинической практике прекращение терапии почти всегда приводит к рецидиву, поэтому большинству пациентов требуется постоянное лечение. Другие анти-IL-1-препараты, такие как канакинумаб, моноклональное антитело к IL-1β, и рилонацепт, рецептор-ловушка IL-1, эффективны в отдельных случаях, хотя менее доступны и обычно применяются при рефрактерности или непереносимости анакинры.

При противопоказаниях или неудовлетворительном ответе на анти-IL-1-терапию изучались другие иммуномодулирующие подходы, включая ингибиторы IL-6, такие как тоцилизумаб, препараты против TNF и ритуксимаб, однако результаты были вариабельными и обычно уступали анти-IL-1. Плазмаферез, химиотерапия и интенсивная иммуносупрессия имеют ограниченное применение и предназначены для исключительных случаев прогрессирования до лимфоидного заболевания.

Регулярный мониторинг необходим как для оценки клинического ответа, так и для выявления возможного прогрессирования моноклональной гаммапатии до гематологического новообразования, хотя это встречается редко. Рекомендуется периодическое наблюдение с лабораторными исследованиями, электрофорезом белков сыворотки и мультидисциплинарной клинической оценкой.

С прогностической точки зрения ранее синдром Шницлера считался тяжёлым хроническим инвалидизирующим заболеванием со значительным риском воспалительных осложнений и неопластической трансформации. Сегодня благодаря биологической терапии качество и продолжительность жизни существенно улучшились. Однако без специфического лечения заболевание сохраняется и со временем усугубляется, создавая риск органного повреждения вследствие хронического воспаления и возможного прогрессирования до злокачественных гематологических заболеваний, включая макроглобулинемию Вальденстрема и неходжкинскую лимфому.

Осложнения

Осложнения синдрома Шницлера обусловлены главным образом хроническим системным неконтролируемым воспалением и наличием моноклональной гаммапатии. Без адекватной терапии постоянное воспаление может приводить к прогрессирующему полиорганному поражению и структурному и функциональному повреждению тканей-мишеней.

Одним из наиболее частых и опасных осложнений является прогрессирование до злокачественных гематологических заболеваний. Постоянное присутствие моноклонального компонента IgM, реже IgG, связано с ограниченным, но реальным риском развития макроглобулинемии Вальденстрема, неходжкинской лимфомы или, значительно реже, других лимфопролиферативных новообразований. Риск возрастает с длительностью заболевания, концентрацией моноклонального компонента и наличием неблагоприятных цитогенетических факторов.

Хроническая активация врождённой иммунной системы и персистирующая продукция воспалительных цитокинов также создают риск системных осложнений. Может развиться AA-амилоидоз, особенно при длительном неконтролируемом воспалении, с отложением амилоида в тканях и последующим нарушением функции почек, сердца или желудочно-кишечного тракта. Хроническое воспаление может вызывать структурное поражение костей с гиперостозом и риском патологических переломов, прежде всего у пациентов с выраженной костной болью и рентгенологически подтверждённым утолщением кортикального слоя.

Описана также хроническая почечная недостаточность, обусловленная как амилоидозом, так и непосредственным поражением почечной паренхимы при системном воспалении. Реже хроническая иммунная активация может способствовать развитию вторичных васкулитов или сердечно-сосудистых осложнений, включая перикардит и миокардит вследствие воспалительной инфильтрации органов.

Наконец, выраженность симптомов, особенно при недостаточном лечении, значительно ухудшает качество жизни, вызывая хроническую астению, постоянную боль, функциональные ограничения и повышение риска оппортунистических инфекций у пациентов, длительно получающих иммунодепрессанты или кортикостероиды.

Литература
1. Lipsker D et al. Schnitzler syndrome: Clinical features and diagnostic criteria. Annals of the Rheumatic Diseases. 2001;60(6):504-509.
2. de Koning HD et al. The Schnitzler syndrome: lessons from 281 cases. Clinical and Experimental Rheumatology. 2021;39 Suppl 129(6):147-155.
3. Maurer M et al. Schnitzler syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2017;72(12):2043-2056.
4. Simon A et al. Schnitzler’s syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2013;68(5):562-568.
5. Jachiet M et al. The spectrum of Schnitzler syndrome: A systematic literature review of 281 published cases and guidelines for diagnosis and management. Autoimmunity Reviews. 2015;14(7):569-575.
6. Moulis G et al. Long-term follow-up and risk of lymphoma in patients with Schnitzler syndrome. Blood. 2014;123(25):3972-3973.
7. Martini G et al. Schnitzler syndrome: a review and update on pathogenesis and treatment. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(17):3842.
8. de Koning HD. Schnitzler’s syndrome: lessons from 281 cases. Clinical and Experimental Rheumatology. 2018;36 Suppl 112(5):90-94.
9. Hoffman HM et al. Therapeutic approaches to Schnitzler syndrome. Expert Review of Clinical Immunology. 2018;14(10):795-805.
10. Rosengren S et al. Pathogenesis and management of Schnitzler syndrome. Current Opinion in Rheumatology. 2020;32(1):74-80.
11. Grotz W et al. Schnitzler's syndrome: review of clinical features, diagnostic criteria and pathogenesis. Clinical and Experimental Dermatology. 2017;42(5):481-487.