DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La DRESS, nota anche come Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS), è una reazione cutanea avversa grave a farmaci caratterizzata da esordio subacuto (tipicamente dopo 2–6 settimane dall’inizio del farmaco), esantema morbilliforme diffuso con edema faciale, eosinofilia e/o linfocitosi atipica, linfoadenopatie e frequente interessamento multiorgano (in primis epatite, quindi nefriti/interstiziopatie renali, polmoniti, miocarditi). Il decorso è prolungato, con possibili flare alla riduzione della terapia e recidive a distanza. Rispetto ad altre SCAR, la DRESS si distingue per latenza più lunga, marcata eosinofilia, maggiore frequenza di riattivazioni herpesvirali (soprattutto HHV-6) e tendenza a sequele autoimmuni tardive (es. tiroiditi, diabete autoimmune).

Dal punto di vista epidemiologico, si tratta di una condizione rara ma sottodiagnosticata, con mortalità non trascurabile (soprattutto per insufficienza epatica acuta) e impatto significativo su durata di degenza e utilizzo di risorse sanitarie. L’età adulta è maggiormente rappresentata, ma la sindrome può insorgere in ogni fascia di età; l’andamento clinico è influenzato da farmaco implicato, carico di comorbilità e tempestività della sospensione del farmaco.

Nel contesto nosologico rientra tra le Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCAR) insieme a SJS/TEN e AGEP, dalle quali si differenzia per tempistiche, segni ematologici e profilo di organo-tossicità. Il riconoscimento precoce e la sospensione del farmaco scatenante sono i determinanti principali dell’esito clinico.

Eziologia, patogenesi e fisiopatologia

L’eziologia della DRESS è quasi sempre farmaco-correlata. I principi attivi più frequentemente implicati includono anticonvulsivanti aromatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), allopurinolo, sulfamidici e sulfoni (es. dapsone), minociclina, vancomicina e alcuni antivirali/antiretrovirali. La latenza tipica di alcune settimane riflette la necessità di priming immunologico e/o formazione di metaboliti reattivi. In età pediatrica un ruolo è descritto anche per infezioni intercurrenti (es. Mycoplasma), ma il driver resta farmacologico. La predisposizione genetica è un determinante cruciale: alleli HLA specifici aumentano il rischio con farmaci particolari (es. HLA-B*58:01 per allopurinolo; HLA-A*31:01 per carbamazepina; HLA-B*13:01 per dapsone), con differenze etniche marcate.

I fattori di rischio comprendono età avanzata, insufficienza renale (che favorisce l’accumulo di allopurinolo/ossipurinolo), dosaggi elevati o incremento rapido di dose, politerapia con farmaci ad alto rischio, stato di immunocompromissione e assetto HLA suscettibile. Condivisione di vie metaboliche può spiegare cross-reattività fra anticonvulsivanti aromatici.

La patogenesi è fondata su una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata cellulo-mediata), in cui i linfociti T specifici per complessi farmaco/peptide-HLA (secondo i modelli hapten/pro-hapten e/o p-i concept) si attivano e orchestrano un danno tissutale multisistemico. Coesistono sottotipi immunologici: componente Th2/IVb con produzione di IL-5 e richiamo di eosinofili (da cui l’eosinofilia periferica e tissutale), componente citotossica/IVc (perforina, granzimi, granulysin) e, in alcuni casi, profili IVd con chemochine neutrofile. Frequenti le riattivazioni herpesvirali (HHV-6/HHV-7, EBV, CMV) che amplificano la risposta T-mediata e ne prolungano la durata mediante circuiti citochinici (IFN-γ, TNF). Un difetto funzionale transitorio delle regulatory T cells (Treg) e il bias Th2 contribuiscono alla persistenza e alle possibili sequele autoimmuni tardive.

La fisiopatologia integra il coinvolgimento cutaneo e d’organo: a livello della cute prevalgono dermatite d’interfaccia con vacuolizzazione dello strato basale, spongiosi e infiltrato linfocitario/eosinofilo perivascolare che si traduce clinicamente in esantema morbilliforme-edematoso con tipico edema del volto. Nel fegato sono comuni epatiti da ipersensibilità (spettro da citolisi a colestasi) sostenute da infiltrati T-eosinofilici e da citotossicità mediata da citochine; a livello renale l’interstiziopatia con eosinofili spiega proteinuria e insufficienza renale; nel polmone possono comparire polmoniti interstiziali, mentre miocardite e tiroidite riflettono l’estensione sistemica della risposta. Il decorso prolungato, con flare alla riduzione dei corticosteroidi, è coerente con la persistenza della memoria T, l’eventuale antigene residuo e la modulazione immunitaria indotta da riattivazioni virali.

Manifestazioni cliniche

Dal punto di vista anamnestico, la DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) si presenta tipicamente con un esordio ritardato rispetto all’assunzione del farmaco implicato, in media tra 2 e 8 settimane, elemento che la distingue dalle reazioni di ipersensibilità immediate. I sintomi iniziali includono febbre elevata, malessere generale, linfadenopatia e rash cutaneo diffuso. Quest’ultimo si manifesta come un esantema maculo-papuloso eritematoso, spesso con tendenza alla confluenza, che interessa inizialmente il tronco e si estende rapidamente alle estremità e al volto. Il coinvolgimento facciale è caratteristico e può assumere aspetto edematoso, con cheilite e congiuntivite associata.

Il prurito è frequente ma non sempre predominante; il paziente può riferire bruciore cutaneo e sensazione di tensione per l’estensione delle lesioni. La cute, nelle fasi avanzate, può evolvere in desquamazione diffusa, talora eritrodermia, configurando quadri di severità elevata. Spesso il racconto clinico riporta assunzione recente di farmaci ad alto rischio (anticonvulsivanti aromatici, allopurinolo, sulfonamidi, antibiotici vari), e la cronologia dei sintomi suggerisce il nesso causale.

Un elemento distintivo è l’interessamento sistemico multiorgano, che si manifesta in una percentuale rilevante di pazienti: epatite con aumento marcato delle transaminasi, nefrite interstiziale con insufficienza renale, polmonite interstiziale con dispnea e tosse, miocardite con dolore toracico o aritmie. Tali sintomi possono comparire anche a distanza di giorni dall’esordio cutaneo, in un andamento prolungato e fluttuante. L’alterazione ematologica più tipica è l’eosinofilia, spesso associata a linfocitosi atipica, che conferisce alla sindrome la sua denominazione.

All’esame obiettivo, si rilevano linfonodi aumentati di volume, epatosplenomegalia e segni di interessamento cutaneo generalizzato con colorito intensamente eritematoso, edema facciale e, nei casi severi, segni di compromissione mucosale. La distribuzione ampia e la durata protratta delle lesioni (settimane) costituiscono un criterio clinico dirimente rispetto ad altre SCAR.

In sintesi, la DRESS si caratterizza per un rash esantematico diffuso e persistente, associato a febbre, linfoadenopatia, eosinofilia e coinvolgimento multiorgano, con andamento subacuto e rischio di complicanze gravi, che rendono necessaria una diagnosi tempestiva e un monitoraggio clinico-strumentale serrato.

Accertamenti e diagnosi

Il sospetto clinico di DRESS nasce dall’associazione di rash cutaneo diffuso, febbre persistente, eosinofilia e interessamento d’organo, in un paziente con esposizione recente a farmaci noti per essere a rischio. La diagnosi è principalmente clinico-laboratoristica, supportata da criteri internazionali condivisi.

Negli accertamenti di I livello, si esegue l’emocromo con formula, che documenta frequentemente eosinofilia e linfocitosi atipica. Gli esami ematochimici comprendono funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina), renale (creatinina, azotemia), markers di flogosi (VES, PCR) e sierologie per escludere infezioni virali concomitanti (EBV, HHV-6, CMV), spesso implicate come fattori di riattivazione. L’ecografia addominale è utile per valutare epatosplenomegalia e monitorare gli organi interni.

Per la conferma del nesso farmacologico, nei casi selezionati e in centri specializzati, possono essere considerati test allergologici. Tra questi, il patch test può documentare una sensibilizzazione ritardata al farmaco sospetto, pur con sensibilità e specificità non ottimali. Nei casi in cui sia necessario distinguere tra meccanismi immunologici immediati e ritardati, l’intradermotest può essere considerato in ambiente protetto, con protocolli graduati e valutazioni a breve e lungo termine. Il ruolo delle IgE specifiche sieriche e della diagnostica molecolare (CRD) è limitato, poiché la DRESS è tipicamente una reazione cellulo-mediata, ma possono essere utili nella diagnosi differenziale con quadri IgE-mediati concomitanti.

In casi selezionati, presso centri di riferimento, si possono utilizzare metodiche di laboratorio avanzate come il BAT (Basophil Activation Test), utile più nella ricerca che nella pratica clinica, per indagare i meccanismi immunopatogenetici. I prick test hanno ruolo marginale e sono riservati solo quando si sospettino coesistenti allergie IgE-mediate ad altri farmaci.

Per la definizione diagnostica si utilizzano criteri condivisi a livello internazionale, in particolare quelli di RegiSCAR, che assegnano un punteggio in base a febbre, adenopatie, eosinofilia, linfocitosi atipica, rash esteso e interessamento d’organo.

Secondo i criteri diagnostici RegiSCAR, per porre diagnosi di DRESS è necessaria la contemporanea presenza di:

• Febbre ≥ 38°C
• Linfoadenopatia ≥ 2 sedi
• Eosinofilia > 700/µL o > 10% dei leucociti totali
• Linfociti atipici nel sangue periferico
• Rash cutaneo esteso > 50% della superficie corporea
• Coinvolgimento d’organo interno (fegato, rene, polmone, cuore, etc.)
• Decorso prolungato > 15 giorni dopo sospensione del farmaco

La diagnosi differenziale comprende altre SCAR come la Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), che presenta bolle e distacco cutaneo, e l’AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis), caratterizzata da pustole sterili a insorgenza rapida. Vanno inoltre considerate eruzioni esantematiche virali, reazioni da siero e malattie autoimmuni sistemiche. L’approccio diagnostico si basa dunque sull’integrazione tra anamnesi farmacologica, quadro clinico cutaneo-sistemico, alterazioni ematologiche e applicazione dei criteri RegiSCAR, con il supporto di test allergologici mirati per la conferma del farmaco imputato.

Trattamento e prognosi

La gestione della DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) si fonda su una strategia tempestiva e multidimensionale, volta a interrompere la reazione immuno-mediata, limitare il danno d’organo e ridurre la mortalità. Le linee guida internazionali e i registri di farmacovigilanza indicano come cardini terapeutici la sospensione immediata del farmaco imputato, il supporto intensivo degli organi colpiti e l’impiego di terapie immunosoppressive in casi moderati-gravi.

Il primo passo imprescindibile è l’interruzione del farmaco responsabile, che deve essere sospeso definitivamente e registrato nella documentazione clinica del paziente per prevenire future esposizioni. Nei casi in cui non sia immediatamente chiaro il farmaco implicato, occorre una revisione accurata della cronologia terapeutica, includendo anche preparati da banco ed erboristici.

La terapia sistemica di riferimento consiste nei corticosteroidi ad alte dosi (prednisone 1 mg/kg/die o equivalenti), con progressiva riduzione sulla base della risposta clinica e laboratoristica. Questa scelta si fonda sulla capacità dei corticosteroidi di attenuare l’attivazione linfocitaria e l’infiltrazione eosinofila, riducendo il danno infiammatorio multiorgano. Nelle forme con interessamento viscerale severo (epatite fulminante, nefrite rapidamente progressiva, miocardite) può essere necessario un approccio intensivo con metilprednisolone endovena a boli.

Nei casi refrattari o con controindicazione ai corticosteroidi sono state utilizzate terapie immunosoppressive alternative quali ciclosporina A, micofenolato mofetile, azatioprina e, più recentemente, IVIG e anticorpi monoclonali anti-IL-5 (mepolizumab) per modulare l’eosinofilia marcata. Sebbene i dati derivino principalmente da case series e piccoli studi, queste strategie hanno mostrato efficacia nel controllare l’infiammazione sistemica.

Il supporto organo-specifico è cruciale: gestione intensiva dell’epatite farmaco-indotta, monitoraggio della funzione renale con eventuale ricorso a dialisi, trattamento delle complicanze respiratorie, cardiologiche e neurologiche. L’approccio multidisciplinare (epatologi, nefrologi, cardiologi, intensivisti) è raccomandato nei casi gravi.

La profilassi infettiva può essere necessaria nei pazienti trattati con steroidi prolungati o altri immunosoppressori, in particolare contro Pneumocystis jirovecii. Inoltre, è importante monitorare la possibile riattivazione virale (HHV-6, EBV, CMV), che ha un ruolo patogenetico documentato nel DRESS e può condizionare l’outcome.

L’educazione del paziente rappresenta un pilastro gestionale: il paziente deve essere informato del nesso causale con il farmaco responsabile, della necessità di evitarlo definitivamente e dell’importanza di portare con sé una documentazione scritta di allerta. L’aderenza al follow-up è essenziale per monitorare la risoluzione clinica e laboratoristica, nonché per intercettare eventuali esiti tardivi.

La prognosi del DRESS è variabile e dipende dalla rapidità del riconoscimento, dalla tempestività terapeutica e dall’entità del danno d’organo. La mortalità complessiva si attesta intorno al 10%, principalmente per insufficienza epatica fulminante o complicanze infettive. Tuttavia, con un trattamento adeguato la maggior parte dei pazienti va incontro a risoluzione clinica, sebbene possano persistere esiti a lungo termine, come disfunzioni tiroidee o altre malattie autoimmuni secondarie.

Complicanze

Le complicanze della DRESS derivano sia dall’intenso processo immuno-infiammatorio sia dalle terapie necessarie al controllo della malattia. Sul piano clinico, le più gravi conseguenze sono legate al danno d’organo: l’epatite severa con rischio di insufficienza epatica acuta rappresenta la principale causa di morte, seguita da nefrite interstiziale, miocardite e polmonite interstiziale. La compromissione neurologica, sebbene meno frequente, può assumere carattere severo con encefalite o neuropatie.

Un aspetto peculiare del DRESS è lo sviluppo di malattie autoimmuni tardive, che possono manifestarsi settimane o mesi dopo la risoluzione clinica. Tra le più documentate vi sono la tiroidite autoimmune (spesso di tipo Hashimoto), il diabete mellito tipo 1, la sindrome di Sjögren e altre endocrinopatie autoimmuni.

Le riattivazioni virali, in particolare di HHV-6, EBV e CMV, non solo contribuiscono alla severità della fase acuta, ma possono comportare complicanze croniche e condizionare la risposta al trattamento immunosoppressivo.

Accanto a queste complicanze proprie della malattia, vanno considerate quelle iatrogene correlate ai trattamenti:

• Corticosteroidi sistemici: rischio di infezioni opportunistiche, iperglicemia, osteoporosi, ipertensione, disturbi psichiatrici
• Ciclosporina A: nefrotossicità, ipertensione, ipertricosi, infezioni opportunistiche
• Micofenolato e azatioprina: mielosoppressione, citopenie, rischio di infezioni
• IVIG: reazioni infusionali, cefalea, rischio trombotico raro

La prevenzione delle complicanze richiede un attento monitoraggio clinico-laboratoristico, l’impiego mirato delle terapie immunosoppressive, la profilassi infettiva e il follow-up a lungo termine per intercettare eventuali esiti autoimmuni. L’approccio integrato e multidisciplinare ha contribuito a migliorare la prognosi dei pazienti con DRESS, riducendo la mortalità e contenendo le sequele croniche.

Bibliografia
1. Cacoub P, et al. The DRESS syndrome: A literature review. American Journal of Medicine. 124(7), 2011, 588–597.
2. Bocquet H, et al. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery. 15(4), 1996, 250–257.
3. Kardaun SH, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. British Journal of Dermatology. 169(5), 2013, 1071–1080.
4. Kardaun SH, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? British Journal of Dermatology. 156(3), 2007, 609–611.
5. Husain Z, et al. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. Journal of the American Academy of Dermatology. 68(5), 2013, 693–702.
6. Husain Z, et al. DRESS syndrome: Part II. Management and therapeutics. Journal of the American Academy of Dermatology. 68(5), 2013, 709–715.
7. Nguyen E, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DReSS)/drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)—reconciling the DReSS and DIHS criteria. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 8(4), 2020, 1216–1223.
8. Chen YC, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases. Archives of Dermatology. 146(12), 2010, 1373–1379.
9. Eshki M, et al. Twelve-year analysis of severe cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study. JAMA Dermatology. 145(1), 2009, 67–72.
10. Chen YC, et al. Long-term sequelae of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective cohort study from Taiwan. Journal of the American Academy of Dermatology. 68(3), 2013, 459–465.
11. Shiohara T, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/DRESS: an update in 2019. Allergology International. 68(3), 2019, 301–308.
12. Picard D, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): from pathogenesis to therapy. Science Translational Medicine. 2(46), 2010, 46ra62.
13. Hung SI, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for life-threatening cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 102(11), 2005, 4134–4139.
14. McCormack M, et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. New England Journal of Medicine. 364(12), 2011, 1134–1143.
15. Zhang F-R, et al. HLA-B*13:01 and the dapsone hypersensitivity syndrome. New England Journal of Medicine. 369(17), 2013, 1620–1628.
16. Konvinse KC, et al. HLA-A*32:01 is strongly associated with vancomycin-induced DRESS. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 144(1), 2019, 183–192.
17. Day RO, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol and oxypurinol. Clinical Pharmacokinetics. 46(8), 2007, 623–644.
18. Stamp LK, et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis & Rheumatism. 64(8), 2012, 2529–2536.
19. Manieri E, et al. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a narrative review of current knowledge. Frontiers in Medicine. 10, 2023, 1108345.
20. Chen C-B, et al. Advances in understanding of the pathogenesis and management of DRESS/DIHS. Frontiers in Medicine. 10, 2023, 1187937.