La neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazione di SF3B1 e trombocitosi (MDS/MPN-SF3B1-T) è un'entità clonale recentemente definita che appartiene allo spettro delle sindromi “overlap”, caratterizzata dalla presenza concomitante di trombocitosi persistente e di displasia midollare con mutazione patogenetica del gene SF3B1.
Si colloca all’interfaccia tra le neoplasie mielodisplastiche e quelle mieloproliferative, condividendo aspetti morfologici e clinici di entrambe le categorie, ma con un profilo molecolare distintivo.
La mutazione di SF3B1, che codifica per una proteina del complesso di splicing dell’RNA, rappresenta il driver molecolare principale ed è strettamente associata alla presenza di sideroblasti ad anello nel midollo osseo. La concomitanza di trombocitosi persistente (piastrine ≥450 ×109/L) e mutazione di SF3B1 definisce un quadro nosologico autonomo, distinto sia dalla neoplasia mielodisplastica con sideroblasti ad anello sia dalla trombocitemia essenziale.
Dal punto di vista epidemiologico, la MDS/MPN-SF3B1-T rappresenta circa il 2–3% delle sindromi mielodisplastiche e fino al 10% delle neoplasie overlap. Colpisce soprattutto pazienti di età superiore ai 60 anni, con prevalenza nel sesso femminile. La storia naturale tende a essere relativamente indolente rispetto ad altre neoplasie overlap, ma con rischio non trascurabile di evoluzione leucemica a lungo termine e di complicanze trombotiche legate alla trombocitosi.
I criteri classificativi più recenti (WHO 2022 e ICC 2022) richiedono per la diagnosi la presenza di mutazione di SF3B1 a carico di una quota significativa del clone, associata a sideroblasti ad anello ≥15% (o ≥5% se SF3B1 mutato) e trombocitosi persistente, in assenza di riarrangiamenti BCR-ABL1 o di mutazioni tipiche di altre MPN (es. JAK2, CALR, MPL) come eventi principali.
La neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazione di SF3B1 e trombocitosi ha come evento eziologico dominante la mutazione somatica acquisita di SF3B1, gene che codifica per una subunità essenziale del complesso di splicing dell’RNA.
Le mutazioni, localizzate principalmente nei domini HEAT (più frequentemente K700E), alterano il riconoscimento dei siti di splicing, determinando l’attivazione di siti criptici e la produzione di trascritti aberranti. Questo processo conduce all’accumulo di trascritti difettivi che influenzano in particolare i geni coinvolti nel metabolismo del ferro mitocondriale e nell’eritropoiesi.
L’eziologia è in gran parte idiopatica; non vi sono esposizioni ambientali specifiche associate alla comparsa della mutazione di SF3B1. Fattori predisponenti includono l’età avanzata e la presenza di clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), in cui mutazioni precoci di DNMT3A o TET2 possono creare un substrato favorevole alla successiva acquisizione di SF3B1. Raramente, forme therapy-related possono svilupparsi dopo trattamenti citotossici, sebbene con frequenza molto inferiore rispetto ad altre entità mielodisplastiche.
Il difetto di splicing indotto da SF3B1 compromette l’espressione di geni regolatori del metabolismo mitocondriale del ferro (come ABCB7 e TMEM14C), causando un accumulo di granuli ferrici perinucleari e la formazione dei sideroblasti ad anello. Parallelamente, l’attivazione di vie pro-ossidative mitocondriali determina un incremento delle specie reattive dell’ossigeno con stress ossidativo, danno al DNA e instabilità genomica.
Vie patogenetiche principali nella MDS/MPN-SF3B1-T:
Questi meccanismi si integrano nel creare un fenotipo ibrido con sideroblasti ad anello e trombocitosi persistente.
La cellula staminale leucemica in questa entità conserva la capacità di autorinnovamento e una relativa resistenza ai segnali apoptotici, con un metabolismo spostato verso la fosforilazione ossidativa mitocondriale. Le alterazioni del microambiente includono modifiche della nicchia stromale e disregolazione dell’asse CXCR4/CXCL12, che contribuiscono alla mobilizzazione dei progenitori clonali e alla sopravvivenza a lungo termine del clone mutato.
Dal punto di vista fisiopatologico, la MDS/MPN-SF3B1-T si manifesta con una eritropoiesi inefficace (anemia sideroblastica) associata a una piastrinopoiesi espansa, determinando contemporaneamente citopenie e trombocitosi. La combinazione di instabilità genomica e stimoli proliferativi predispone, nel lungo termine, a un rischio di evoluzione in leucemia mieloide acuta, sebbene con frequenza inferiore rispetto ad altre neoplasie overlap.
Il quadro clinico della neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazione di SF3B1 e trombocitosi (MDS/MPN-SF3B1-T) riflette la natura ibrida della malattia, che combina aspetti displastici e proliferativi. La presentazione clinica varia da forme paucisintomatiche, spesso scoperte in maniera incidentale durante esami ematologici di routine, a quadri complessi caratterizzati da citopenie, trombocitosi marcata e complicanze trombotiche.
L’anamnesi deve indagare sintomi generali da insufficienza midollare come astenia persistente, dispnea da sforzo, pallore e predisposizione a infezioni ricorrenti in relazione ad anemia e neutropenia funzionale. La trombocitosi può determinare manifestazioni cliniche specifiche: cefalea, disturbi visivi transitori, vertigini, eritromelalgia e parestesie distali. Nei casi più gravi, possono verificarsi eventi trombotici arteriosi e venosi, inclusi ictus ischemico, infarto miocardico e trombosi splancniche. In parallelo, può emergere una tendenza al sanguinamento mucocutaneo da piastrine disfunzionali, con epistassi, ecchimosi o sanguinamenti gengivali.
Un elemento caratteristico è la presenza di sideroblasti ad anello, che si associano a sintomi da anemia sideroblastica, come astenia severa e intolleranza allo sforzo. La splenomegalia è frequente e può causare senso di ripienezza postprandiale, dolore in ipocondrio sinistro e perdita di peso. Nei casi avanzati, la progressione può condurre a incremento dei blasti e trasformazione in leucemia mieloide acuta, con comparsa di febbre persistente, infezioni ricorrenti, sanguinamenti gravi e dolore osseo diffuso.
All’esame obiettivo i reperti principali sono splenomegalia di grado variabile, talvolta associata a epatomegalia, pallore cutaneo-mucoso e segni cutanei da microtrombosi periferica (eritromelalgia). Possono essere evidenziati petecchie, ecchimosi e gengivorragie come espressione di disfunzione piastrinica. Nei casi con evoluzione blastica si osservano manifestazioni sovrapponibili a quelle della leucemia acuta.
In sintesi, la MDS/MPN con mutazione di SF3B1 e trombocitosi si manifesta con un quadro clinico dominato da anemia sideroblastica e trombocitosi clonale, la cui interazione determina un rischio combinato di citopenie, trombosi e sanguinamenti. L’inquadramento clinico accurato, tramite anamnesi dettagliata ed esame obiettivo completo, rappresenta il primo passo per il corretto iter diagnostico.
L’iter diagnostico della neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazione di SF3B1 e trombocitosi si fonda sull’integrazione di dati morfologici, citogenetici e molecolari. Il percorso deve partire dal sospetto clinico di trombocitosi persistente e anemia displasica, fino alla conferma genetica della mutazione di SF3B1.
Il sospetto clinico nasce dal riscontro di trombocitosi persistente (≥450×10⁹/L) in associazione ad anemia con sideroblasti ad anello. L’emocromo rivela tipicamente emoglobina ridotta, globuli rossi microcitici o normocitici, piastrinosi significativa e leucocitosi assente o modesta. Lo striscio periferico documenta anisopoichilocitosi, piastrine giganti e forme dismorfiche. L’LDH può risultare moderatamente aumentato come indice di iperproliferazione clonale.
L’aspirato midollare mostra midollo ipercellulare con incremento della linea eritroide e presenza di ≥15% di sideroblasti ad anello (o ≥5% se coesiste mutazione di SF3B1). La linea megacariocitaria appare espansa, con megacariociti aumentati di numero, spesso con nuclei iperlobati o dismorfici. La biopsia osteomidollare conferma l’ipercellularità, l’espansione eritroide e la proliferazione megacariocitaria.
Gli studi citogenetici possono mostrare anomalie clonali aspecifiche, ma non rappresentano criteri diagnostici fondamentali. Al contrario, l’analisi molecolare è centrale: la mutazione di SF3B1 deve essere presente, con frequenza allelica significativa, ed è il marcatore distintivo di questa entità. Possono coesistere altre mutazioni in JAK2, CALR o MPL, che contribuiscono al fenotipo proliferativo e al rischio trombotico.
Secondo WHO-HAEM5 e linee guida internazionali (ELN, NCCN), la diagnosi di MDS/MPN con mutazione di SF3B1 e trombocitosi richiede:
Gli accertamenti complementari includono ecografia o TC addominale per valutare splenomegalia, dosaggio di eritropoietina sierica, profilo biochimico completo e valutazione della funzionalità renale ed epatica. Nei casi dubbi o con sospetto evolutivo, il sequenziamento esteso (NGS) consente di definire il profilo mutazionale e supportare la stratificazione prognostica e terapeutica.
La neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazione di SF3B1 e trombocitosi (MDS/MPN-SF3B1-T) rappresenta un’entità recentemente definita, caratterizzata dall’associazione di mutazione di SF3B1 (generalmente con elevata carica allelica) e trombocitosi persistente, con quadri che possono mimare la trombocitemia essenziale ma si distinguono per la presenza di displasia multilineare e frequente sideroblastosi ad anello. L’approccio terapeutico è guidato dalla combinazione di fattori clinici (età, comorbidità, sintomi), biologici (profili mutazionali, rischio di progressione) e rischio trombotico.
Nei pazienti a basso rischio, paucisintomatici e con trombocitosi non complicata, è possibile una strategia di watch and wait con monitoraggio regolare di emocromo, ferritina, parametri marziali e mutazioni. Nei casi con rischio trombotico aumentato (età >60 anni, storia di eventi trombotici, fattori di rischio cardiovascolare), si raccomanda la profilassi antiaggregante con basse dosi di aspirina, purché non siano presenti piastrine >1.000 ×10⁹/L con rischio di acquisita malattia di von Willebrand, che impone valutazione coagulativa prima di iniziare ASA.
La citoreduzione è indicata nei pazienti ad alto rischio trombotico o con piastrinosi estrema sintomatica. L’idrossiurea rappresenta la terapia di prima linea; l’anagrelide è alternativa in caso di intolleranza, pur con un rischio cardiovascolare più elevato. L’interferone-alfa pegilato, sebbene meno studiato in questo setting rispetto alle MPN classiche, rappresenta un’opzione in pazienti giovani o in gravidanza, con il vantaggio di un profilo non leucemogeno.
La mutazione SF3B1 si associa a sideroblastosi e frequentemente ad anemia cronica, talora trasfusione-dipendente. Nei pazienti con anemia sintomatica, oltre al supporto trasfusionale, si possono considerare gli stimolanti dell’eritropoiesi (ESA) in presenza di bassi livelli sierici di eritropoietina. In casi selezionati, l’impiego di luspatercept (attivatore del pathway TGF-β in grado di migliorare l’eritropoiesi inefficace associata a SF3B1) è promettente e in corso di validazione clinica in questa categoria di neoplasie overlap. Nei pazienti con citopenie gravi o rischio di progressione, l’uso di ipometilanti (azacitidina, decitabina) può essere considerato, sebbene le evidenze siano limitate e derivate per lo più da esperienze in altre MDS/MPN.
Il trapianto allogenico di cellule staminali rimane l’unica opzione potenzialmente curativa, ma viene riservato a pazienti giovani, ad alto rischio (citogenetica/mutazioni avverse, citopenie severe, progressione dei blasti) o refrattari alle terapie convenzionali. L’indicazione è particolarmente forte in presenza di mutazioni aggiuntive ad alto rischio (ASXL1, RUNX1, SETBP1) o progressione clonale accelerata.
Il monitoraggio clinico-ematologico è regolare e comprende: emocromo, valutazione della quota piastrinica e dell’anemia, parametri di ferro, funzionalità midollare (midollo osseo in caso di peggioramento), e, nei centri dedicati, monitoraggio molecolare di SF3B1 e co-mutazioni per identificare dinamiche evolutive.
La prognosi di questa entità è generalmente intermedia tra quella delle MPN classiche e delle MDS ad alto rischio. La presenza di SF3B1 isolata tende ad associarsi a decorso relativamente indolente e a sopravvivenza prolungata; viceversa, mutazioni co-occorrenti in ASXL1, RUNX1, EZH2 peggiorano nettamente gli esiti. Il rischio di trasformazione leucemica è più basso rispetto ad altre MDS/MPN, ma non trascurabile, specie in presenza di accumulo mutazionale o progressione dei blasti.
Le complicanze di questa neoplasia derivano sia dalla trombocitosi sia dalla componente displastica.
L’aumento persistente delle piastrine comporta un rischio elevato di eventi trombotici arteriosi (ictus ischemico, TIA, infarto miocardico, trombosi periferiche) e venosi (trombosi splancniche, trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Al contrario, quando il numero di piastrine supera valori molto elevati (>1.000 ×10⁹/L), può insorgere diatesi emorragica per acquisita malattia di von Willebrand, con epistassi, ecchimosi e sanguinamenti mucosi. La splenomegalia è frequente e può complicarsi con dolore, sazietà precoce e infarti splenici.
Dal lato displastico, l’anemia cronica può determinare astenia severa, ridotta qualità di vita e necessità di trasfusioni ripetute con conseguente sovraccarico marziale, che richiede terapia chelante nei pazienti con lunga aspettativa di vita. Possono verificarsi infezioni ricorrenti in relazione a neutropenia acquisita o disfunzione immunitaria clonale. Nei pazienti trattati con idrossiurea o HMA si osservano citopenie iatrogene e aumentato rischio infettivo. L’anagrelide può indurre cefalea, palpitazioni, aritmie o insufficienza cardiaca, complicanze da monitorare attentamente nei pazienti anziani con comorbidità cardiovascolari.
La complicanza evolutiva principale è la trasformazione in leucemia mieloide acuta, sebbene meno frequente rispetto ad altre MDS/MPN. Tale evento è preceduto da incremento progressivo dei blasti e peggioramento delle citopenie. Nei pazienti candidati, il trapianto precoce rimane la strategia più efficace per ridurre il rischio di progressione.