Il linfoma della zona marginale splenico (SMZL, splenic marginal zone lymphoma) è una neoplasia a cellule B mature caratterizzata da proliferazione clonale a carico della zona marginale dei follicoli splenici, con estensione alla polpa bianca, alla polpa rossa e al midollo osseo. Nel sangue periferico è frequente la presenza di linfociti atipici, talora con proiezioni villose (villous lymphocytes). L’immunofenotipo è tipico: CD20+, CD79a+, immunoglobuline di superficie intense, positività frequente per IgM e IgD, con negatività per CD5, CD10, CD23, CD25, CD103 e marcatori tipici della leucemia a cellule capellute.
Il SMZL rappresenta circa il 2% di tutti i linfomi non-Hodgkin, con età mediana alla diagnosi intorno ai 65-70 anni e lieve prevalenza maschile. È più frequente nelle popolazioni occidentali e mostra un decorso indolente ma eterogeneo, con pazienti che restano stabili per molti anni e altri che necessitano di trattamento precoce per sintomi o complicanze.
La diagnosi si fonda tipicamente sull’istologia splenica o sul pattern midollare/ematico in associazione a citometria a flusso, evitando ove possibile la splenectomia diagnostica. Secondo le classificazioni WHO-HAEM5 e ICC 2022, il SMZL è entità distinta fra i linfomi splenici a cellule B piccole, accanto al linfoma splenico diffuso della polpa rossa e ad altre varianti rare.
L’eziologia del SMZL è multifattoriale. Sono stati documentati cluster familiari di linfomi B indolenti, indicando una predisposizione genetica. Varianti costituzionali in geni regolatori della risposta immune e assetti HLA specifici possono aumentare la suscettibilità. Tra i fattori acquisiti rivestono importanza infezioni croniche e stimoli antigenici prolungati: in particolare, l’associazione con virus dell’epatite C (HCV) è ben documentata, con regressione del linfoma in una parte dei casi trattati con antivirali diretti. Anche altre infezioni croniche e antigeni ambientali potrebbero contribuire al mantenimento dello stimolo proliferativo.
Il SMZL è una malattia dell’accumulo splenico e midollare. Le cellule B neoplastiche colonizzano la zona marginale della polpa bianca, con espansione ai cordoni della polpa rossa e infiltrazione midollare tipicamente interstiziale e intrasinusoidale. Le cellule maligne dipendono dal microambiente splenico, che fornisce segnali di sopravvivenza attraverso citochine (BAFF, APRIL), ligandi di CD40 e interazioni con cellule stromali e T follicolari.
Il BCR svolge un ruolo chiave, con differenze tra cloni IGHV mutati (decorso più indolente) e non mutati (più aggressivi e dipendenti dalla segnalazione del recettore). Le vie intracellulari attivate comprendono BCR/BTK/PI3K/AKT, NF-κB, MAPK/ERK e JAK/STAT. L’attivazione cronica di NF-κB e i segnali da microambiente sostengono la proliferazione, mentre gli assi CXCR4/CXCL12 e integrine regolano la ritenzione splenica e la diffusione.
Principali vie di segnalazione attivate nel SMZL
Le alterazioni genetiche ricorrenti comprendono mutazioni di KLF2 (coinvolto nella regolazione della segnalazione NF-κB e della migrazione linfocitaria), presenti in circa il 30% dei casi, e di NOTCH2, che promuove differenziazione e sopravvivenza cellulare. Lesioni di TP53, TNFAIP3 (A20) e MYD88 si osservano in sottogruppi e si associano a prognosi peggiore. A differenza della leucemia a cellule capellute, l’SDRPL e altri linfomi splenici, il SMZL non presenta mutazione di BRAF V600E.
Dal punto di vista fisiopatologico, il SMZL determina splenomegalia massiva con congestione della polpa rossa, infiltrazione midollare e citopenie da ipersplenismo o soppressione emopoietica. Il coinvolgimento del sangue periferico può portare a linfocitosi con cellule villose, distinguibili morfologicamente dalla leucemia a cellule capellute. La compromissione della funzione splenica e l’ipogammaglobulinemia aumentano la predisposizione alle infezioni. L’instabilità clonale e la pressione selettiva delle terapie favoriscono l’evoluzione verso forme più aggressive in una minoranza dei pazienti.
In sintesi, il SMZL è una neoplasia indolente ma biologicamente eterogenea, guidata da stimoli antigenici cronici e da mutazioni ricorrenti che ne modulano il comportamento clinico. La sua fisiopatologia riflette l’espansione clonale nella zona marginale splenica e le conseguenze sistemiche dell’ipersplenismo e della disfunzione immunitaria.
Il quadro clinico del SMZL è dominato dall’splenomegalia, che può diventare massiva, e dalle citopenie. A differenza di altre neoplasie linfoproliferative, le linfoadenopatie sono rare o modeste, limitandosi a stazioni addominali profonde.
L’anamnesi deve indagare sintomi correlati all’ingombro addominale (dolore in ipocondrio sinistro, sazietà precoce, distensione addominale), astenia e dispnea da anemia, episodi emorragici da piastrinopenia e infezioni ricorrenti da neutropenia o ipogammaglobulinemia. I “sintomi B” sono meno comuni ma possono presentarsi in caso di malattia avanzata o trasformazione. In aree endemiche o nei pazienti HCV-positivi, la sintomatologia può sovrapporsi a quella della malattia di base epatica.
All’esame obiettivo il reperto costante è la splenomegalia, spesso di notevoli dimensioni; il fegato può essere ingrandito (epatosplenomegalia). Le adenopatie periferiche palpabili sono rare. Segni clinici di citopenia (pallore, petecchie, ecchimosi, infezioni frequenti) sono frequenti e riflettono la combinazione di ipersplenismo e infiltrazione midollare.
Con la progressione i pazienti possono sviluppare complicanze da splenomegalia massiva (infarto splenico, ipertensione portale, rottura splenica), peggioramento delle citopenie e sintomi sistemici. In una minoranza di casi il SMZL evolve in linfoma aggressivo (trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B), con rapida crescita di sintomi sistemici, adenopatie nuove e peggioramento clinico.
In sintesi, le manifestazioni cliniche del SMZL sono caratterizzate da splenomegalia e citopenie, in assenza di un importante interessamento linfonodale periferico. L’attenta anamnesi e un esame obiettivo mirato su milza, fegato e reperti ematologici consentono di riconoscere precocemente la patologia e distinguerla da altre neoplasie linfoproliferative a cellule B.
Il sospetto di linfoma della zona marginale splenico (SMZL) nasce in presenza di splenomegalia marcata, di solito isolata o con modesto coinvolgimento linfonodale addominale, associata a citopenie da ipersplenismo (anemia, piastrinopenia, neutropenia) e, in circa un terzo dei casi, a linfocitosi periferica con cellule B villose circolanti. L’esordio clinico è spesso subdolo, con riscontro incidentale di splenomegalia o di alterazioni ematologiche durante esami di routine.
Gli accertamenti di primo livello comprendono emocromo con formula leucocitaria e striscio periferico, che può mostrare linfociti di piccola-media taglia con villosità citoplasmatiche irregolari. Gli esami biochimici includono LDH, β2-microglobulina e assetto immunologico (valutazione delle immunoglobuline sieriche, ricerca di crioglobuline e autoanticorpi). In una quota di pazienti può coesistere infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV), con possibile implicazione eziopatogenetica e terapeutica.
L’immunofenotipo documenta la natura B-matura della popolazione clonale: CD19+, CD20 intenso, CD79a+, Ig di superficie ad alta intensità (spesso IgM e IgD coespresse), CD5−, CD10−, CD23−. In alcuni casi è presente CD11c o CD25, ma senza il profilo tipico della leucemia a cellule capellute. La restrizione clonale delle catene leggere κ o λ conferma la clonalità.
La biopsia osteomidollare è quasi sempre diagnostica e mostra un pattern nodulare o interstiziale con frequente infiltrazione intrasinusoidale, caratteristica ma non esclusiva del SMZL. La valutazione architetturale della milza (splenectomia terapeutico-diagnostica) può fornire la prova definitiva, evidenziando un’infiltrazione diffusa della zona marginale splenica che sostituisce la polpa bianca con progressione nella polpa rossa.
Gli studi citogenetici e molecolari documentano alterazioni ricorrenti: delezione 7q31-q32 (circa 30–40% dei casi), trisomia 3, trisomia 18. Dal punto di vista mutazionale, sono frequenti mutazioni di KLF2, NOTCH2 e TNFAIP3, che contribuiscono alla definizione nosologica e alla distinzione da SDRPL e HCL. Assente la mutazione BRAF V600E, utile nel differenziale con HCL.
Secondo la classificazione WHO-HAEM5, il linfoma della zona marginale splenico è definito da:
È inoltre necessaria l’esclusione di altre neoplasie spleniche a cellule B (in particolare splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma, leucemia a cellule capellute classica e variante, linfoma mantellare) mediante integrazione di morfologia, immunofenotipo e profilo genetico.
Gli accertamenti complementari includono ecografia addominale e TC con contrasto per documentare la splenomegalia e valutare eventuali linfonodi addominali, biopsia osteomidollare per la definizione dell’estensione, screening sierologico per HCV e autoimmunità, esami biochimici (LDH, β2-microglobulina) come fattori prognostici. La PET/TC ha un ruolo limitato per la bassa avidità FDG tipica di questo linfoma, ma può essere utile in caso di sospetto di trasformazione aggressiva.
La stadiazione clinica segue i criteri di Ann Arbor/Lugano per i linfomi non Hodgkin. La maggioranza dei pazienti rientra in stadio IV per il coinvolgimento midollare diffuso, indipendentemente dalla presenza di linfoadenopatie periferiche. La stadiazione consente di definire in modo standardizzato l’estensione di malattia e di orientare prognosi e scelte terapeutiche.
Il linfoma della zona marginale splenico (SMZL) è una neoplasia indolente, e la strategia terapeutica si fonda sul principio che non tutti i pazienti richiedono trattamento immediato. In assenza di criteri clinici specifici, la condotta migliore resta l’osservazione attiva con controlli periodici. Le indicazioni all’inizio della terapia includono: splenomegalia massiva o sintomatica, citopenie significative da ipersplenismo o infiltrazione midollare, progressione rapida di malattia, sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, calo ponderale), complicanze autoimmuni refrattarie o trasformazione istologica sospetta.
La splenectomia, per lungo tempo trattamento di riferimento, oggi è riservata a casi selezionati: pazienti con splenomegalia sintomatica o ipersplenismo marcato, oppure quando sia necessario un campione istologico dirimente. Permette un rapido recupero ematologico e un significativo miglioramento clinico, ma espone al rischio di complicanze chirurgiche e infettive a lungo termine.
Il rituximab in monoterapia rappresenta attualmente l’opzione di prima linea più utilizzata: garantisce elevati tassi di risposta, riduce la splenomegalia e migliora le citopenie, con ottima tollerabilità anche nei soggetti anziani o fragili. In alcuni casi si ricorre a regimi di chemo-immunoterapia (es. bendamustina-rituximab o clorambucile-rituximab), indicati in presenza di malattia più aggressiva, refrattaria o recidivata, oppure nei pazienti candidabili a trattamenti sistemici più intensivi.
Un capitolo specifico è rappresentato dal trattamento antivirale dell’infezione da HCV: nei pazienti HCV-positivi, l’eradicazione virale con antivirali ad azione diretta induce frequentemente regressione del linfoma o ne stabilizza l’andamento, configurandosi come prima scelta terapeutica in questo sottogruppo.
Le opzioni di seconda linea comprendono la ripetizione del rituximab, l’impiego di combinazioni chemo-immunoterapiche, e in casi selezionati l’uso di farmaci mirati (inibitori BTK come ibrutinib o zanubrutinib) in setting di recidiva/refrattarietà, sebbene non vi siano ancora linee guida definitive. Nei pazienti con malattia refrattaria multipla e fenotipo aggressivo si può considerare il trapianto allogenico, riservato a soggetti giovani e con adeguata condizione clinica.
Il monitoraggio prevede controlli clinici, emocromo, valutazione biochimica (LDH, β2-microglobulina), ecografia o TC per seguire l’andamento della splenomegalia e delle adenopatie addominali. La malattia minima residua non è ancora impiegata nella pratica clinica, ma studi prospettici ne stanno valutando l’impatto prognostico.
La prognosi dello SMZL è globalmente favorevole, con sopravvivenza a 5 anni superiore all’80%. La storia naturale è indolente nella maggioranza dei pazienti, ma possono verificarsi recidive tardive e progressioni. Fattori prognostici negativi includono citopenie marcate, elevati livelli di LDH e β2-microglobulina, cariotipo complesso, mutazioni TP53 e trasformazione in linfoma aggressivo. Nonostante questi sottogruppi, l’outcome complessivo resta nettamente migliore rispetto ad altre neoplasie spleniche aggressive.
Le complicanze legate alla malattia sono principalmente dovute all’ipersplenismo: anemia con sintomi da ridotta capacità ossigenativa, piastrinopenia con tendenza emorragica e leucopenia con aumentata suscettibilità alle infezioni. La splenomegalia massiva può determinare dolore addominale, senso di peso, sazietà precoce e, in casi eccezionali, rottura splenica spontanea. Una complicanza evolutiva temibile, seppur rara, è la trasformazione istologica in linfoma aggressivo, che modifica radicalmente la prognosi e richiede trattamento dedicato.
Le complicanze dei trattamenti richiedono un’attenta gestione preventiva e di supporto:
Le infezioni costituiscono una complicanza comune, specialmente nei pazienti splenectomizzati e in quelli sottoposti a terapie anti-CD20: la profilassi vaccinale completa, la sorveglianza ematologica e la gestione tempestiva delle infezioni riducono in modo significativo il rischio.
Gli eventi tromboembolici, in particolare la trombosi spleno-portale post-splenectomia, richiedono valutazione del rischio e profilassi quando indicato.
Un approccio personalizzato, che integri scelta terapeutica mirata, profilassi vaccinale e infettiva, monitoraggio delle comorbidità e sorveglianza clinico-strumentale, consente di limitare l’impatto delle complicanze e di mantenere elevata la qualità di vita, consolidando l’outcome favorevole tipico dello SMZL.