Il linfoma di Hodgkin nodulare a prevalenza linfocitaria (NLPHL, nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma) è una rara variante distinta del linfoma di Hodgkin, caratterizzata dalla presenza delle tipiche cellule LP (“lymphocyte predominant” o cellule “popcorn”), derivate dai linfociti B del centro germinativo e immunofenotipicamente differenti dalle cellule di Reed-Sternberg del linfoma di Hodgkin classico. Le cellule LP esprimono infatti marcatori B (CD20, CD79a, BCL6) e sono negative per CD30 e CD15, consentendo una netta distinzione biologica e diagnostica.
Il NLPHL rappresenta circa il 5-10% di tutti i linfomi di Hodgkin e si manifesta più spesso in soggetti di sesso maschile, con un picco d’incidenza nella terza-quarta decade di vita. La malattia ha un andamento relativamente indolente rispetto al linfoma di Hodgkin classico e un’elevata curabilità, ma può andare incontro a recidive tardive e, in una minoranza di casi, trasformarsi in linfoma diffuso a grandi cellule B.
Dal punto di vista clinico ed epidemiologico, si distingue per la frequente localizzazione linfonodale periferica (soprattutto cervicale, ascellare e inguinale) e per il raro coinvolgimento mediastinico. La prognosi è generalmente favorevole, con tassi di sopravvivenza a lungo termine superiori al 90%, soprattutto nei pazienti trattati in stadio precoce. La definizione accurata del sottotipo è cruciale per distinguere il NLPHL dal linfoma di Hodgkin classico e dai linfomi B nodulari indolenti.
Il NLPHL origina da linfociti B del centro germinativo che hanno subito un riarrangiamento produttivo dei geni delle immunoglobuline, conservando quindi il fenotipo B-cellulare. Le cellule LP mostrano caratteristiche molecolari e immunofenotipiche molto simili ai linfomi B indolenti piuttosto che al linfoma di Hodgkin classico.
Le cause eziologiche rimangono in gran parte sconosciute. A differenza del cHL, il ruolo dell’Epstein-Barr virus è minimo o assente: nella grande maggioranza dei casi le cellule LP non mostrano tracce di infezione latente da EBV. Tra i fattori predisponenti sono stati descritti familiarità, immunodeficienze e pregressa esposizione a condizioni infiammatorie croniche, ma nessuno con valore causale diretto.
A livello patogenetico, le cellule LP mantengono un programma trascrizionale B-cellulare attivo, con espressione di fattori come OCT2 e BOB.1, e dipendono dall’interazione con il microambiente linfonodale, in particolare con le cellule T follicolari helper (Tfh), che forniscono segnali di sopravvivenza attraverso CD40L e citochine. Le cellule LP si distribuiscono tipicamente in un pattern nodulare, circondate da una corona di linfociti T helper (CD4+ PD-1+) e cellule dendritiche follicolari, che ne sostengono la proliferazione e la persistenza.
Dal punto di vista delle vie di segnalazione intracellulari, non si osserva l’attivazione costitutiva di NF-κB tipica del cHL; prevalgono invece segnali BCR-dipendenti e pathway associati alla sopravvivenza del centro germinativo, tra cui PI3K/AKT e BCL2. Mutazioni acquisite di geni regolatori (come SGK1, DUSP2, JUNB) e riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono regioni del BCR o del pathway JAK/STAT sono stati descritti in sottogruppi di pazienti, ma il loro ruolo rimane oggetto di studio.
Le caratteristiche distintive delle cellule LP comprendono:
Il linfoma di Hodgkin nodulare a prevalenza linfocitaria (NLPHL) si distingue clinicamente dal linfoma di Hodgkin classico per un andamento più indolente e una presentazione spesso circoscritta. La linfoadenopatia periferica isolata o multifocale, localizzata soprattutto nelle regioni cervicali, ascellari o inguinali, rappresenta il sintomo iniziale più frequente. Le adenopatie sono non dolenti, di consistenza elastica e a crescita lenta, e spesso il paziente le riferisce da mesi prima della diagnosi.
All’anamnesi, i sintomi sistemici tipici del cHL (febbre, sudorazioni notturne, calo ponderale) sono rari, presenti in meno del 10–15% dei casi. Più comuni sono l’astenia e, occasionalmente, il prurito cutaneo diffuso. Le localizzazioni mediastiniche sono poco frequenti, così come le manifestazioni extranodali all’esordio. In alcuni casi, può emergere una storia di recidive linfonodali a lenta progressione, che caratterizzano l’andamento cronico-recidivante della malattia.
All’esame obiettivo, il riscontro tipico è quello di una linfoadenopatia singola o multipla superficiale, non dolente, talvolta mobile, che può coesistere con epatomegalia o splenomegalia modeste nelle fasi più avanzate. Non sono tipicamente osservati segni da compressione mediastinica, a differenza del cHL. La trasformazione istologica in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), seppur rara, può essere sospettata in presenza di adenopatie rapidamente progressive, sintomi sistemici o coinvolgimento extranodale.
In sintesi, il NLPHL si manifesta prevalentemente con adenopatie periferiche a lenta evoluzione, in assenza dei sintomi sistemici tipici del cHL, con andamento indolente e possibilità di recidive tardive o trasformazione istologica.
Il sospetto di NLPHL nasce in presenza di adenopatie periferiche persistenti, spesso isolate e a lenta crescita. La valutazione iniziale comprende anamnesi dettagliata, esame obiettivo completo e indagini di laboratorio di base (emocromo, LDH, VES, PCR, funzionalità epatica e renale), che risultano spesso normali o solo lievemente alterati. Nei casi con sospetta localizzazione addominale o mediastinica, l’ecografia o la TC con contrasto documentano l’estensione delle linfoadenopatie.
La PET/TC con 18F-FDG è indicata per definire la distribuzione metabolica della malattia e per guidare la scelta del linfonodo da sottoporre a biopsia, sebbene il pattern di captazione possa talvolta essere meno intenso rispetto al cHL.
La biopsia linfonodale escissionale è indispensabile per la diagnosi definitiva. All’esame istologico si osservano i tipici noduli linfatici con cellule LP (“popcorn cells”) immerse in un background ricco di linfociti reattivi. L’immunofenotipo è dirimente: le cellule LP esprimono costantemente CD20, CD79a, BCL6, PAX5 forte, OCT2 e BOB.1, risultano negative per CD15 e CD30 (caratteristici invece del cHL), e mostrano riarrangiamenti clonali delle immunoglobuline. Questo quadro consente di distinguere il NLPHL sia dal linfoma di Hodgkin classico, sia dai linfomi B nodulari indolenti.
Indagini ancillari comprendono studi molecolari per confermare la clonalità B-cellulare e, in casi selezionati, analisi del microambiente linfonodale (cellule T follicolari helper CD4+/PD-1+ che circondano le LP cells). La ricerca di EBV è generalmente negativa.
Secondo la classificazione WHO-HAEM5 e le linee guida internazionali (NCCN, ESMO), la diagnosi di NLPHL richiede:
La stadiazione clinica si basa sulla classificazione di Ann Arbor (Cotswolds):
Ogni stadio viene ulteriormente stratificato per la presenza dei sintomi B e per la presenza di masse bulky.
La strategia terapeutica del linfoma di Hodgkin nodulare a prevalenza linfocitaria (NLPHL) differisce significativamente da quella del linfoma di Hodgkin classico per l’andamento indolente e la netta derivazione B-cellulare. L’obiettivo è garantire elevati tassi di controllo della malattia riducendo la tossicità cumulativa, tenuto conto della lunga sopravvivenza attesa.
Nelle forme localizzate (stadio I–II senza fattori di rischio), la strategia standard è rappresentata da radioterapia loco-regionale (ISRT) a basse dosi, che offre tassi di remissione completa superiori al 90%. Nei pazienti giovani e in stadio I singolo, la radioterapia esclusiva può essere curativa. In presenza di fattori sfavorevoli (malattia bulky, sintomi B, multipli siti coinvolti), si preferisce l’associazione di 2–4 cicli di chemio-immunoterapia seguiti da ISRT.
Negli stadi avanzati (III–IV) o nei casi sintomatici, si adottano schemi chemioterapici simili a quelli dei linfomi B indolenti. L’associazione di rituximab (anti-CD20) ad ABVD o, più spesso, a schemi più leggeri (R-CHOP, R-CVP, R-bendamustina) ha dimostrato efficacia, con remissioni prolungate e un profilo di tossicità accettabile. In pazienti selezionati, il rituximab in monoterapia (cicli settimanali seguiti da mantenimento) può essere impiegato per ottenere un controllo prolungato con tossicità minima.
Il monitoraggio della risposta si basa su PET/TC secondo la scala di Deauville e sulla rivalutazione clinico-strumentale periodica. Nei pazienti in remissione completa, il rischio principale è rappresentato dalle recidive tardive, che possono comparire anche a distanza di molti anni. Le recidive localizzate possono essere trattate con nuova radioterapia o rituximab, mentre le recidive avanzate richiedono chemio-immunoterapia sistemica.
Una complicanza peculiare del NLPHL è la trasformazione istologica in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), che si verifica nel 5–10% dei pazienti, talora a distanza di anni dalla diagnosi. In questi casi il trattamento segue le linee guida del DLBCL (in genere R-CHOP o schemi più intensivi nei casi refrattari).
Nei pazienti pediatrici o giovani adulti, l’approccio mira a minimizzare le tossicità tardive: si preferiscono schemi che riducano o evitino la radioterapia, utilizzando cicli limitati di chemio-immunoterapia. Nei pazienti anziani o fragili, strategie meno intensive come rituximab in monoterapia o combinazioni a basso dosaggio consentono di mantenere un buon controllo della malattia con tollerabilità adeguata.
La prognosi del NLPHL è eccellente, con sopravvivenza globale a 10 anni superiore al 90%. Le recidive tardive e la trasformazione in DLBCL rappresentano le principali minacce a lungo termine. Un follow-up prolungato è indispensabile, poiché i pazienti possono sviluppare eventi tardivi anche dopo molti anni di apparente remissione completa.
Le complicanze legate alla malattia sono in genere limitate, data la natura indolente del NLPHL. La progressione linfonodale lenta è spesso asintomatica, ma nei casi avanzati può determinare compressione di strutture adiacenti o organomegalia (splenomegalia, epatomegalia). I sintomi sistemici sono rari e, quando presenti, suggeriscono una malattia più aggressiva o una possibile trasformazione istologica. La trasformazione in DLBCL costituisce la complicanza biologica più rilevante, con necessità di trattamenti più intensivi e prognosi meno favorevole rispetto alla forma indolente.
Le complicanze correlate ai trattamenti dipendono principalmente dalla radioterapia, dalla chemioterapia e dall’impiego di anticorpi monoclonali:
Le complicanze tardive includono infertilità, tossicità cardiopolmonare e secondi tumori, sebbene con incidenza inferiore rispetto al cHL trattato con schemi intensivi. La sorveglianza clinico-strumentale a lungo termine deve includere valutazione endocrina (tiroide), cardiologica e monitoraggio oncologico per prevenire e gestire precocemente queste complicanze.
In conclusione, le complicanze del NLPHL sono in genere più contenute rispetto al cHL, ma richiedono comunque un follow-up a lungo termine per intercettare recidive tardive, trasformazione istologica e tossicità croniche da trattamento.